CC BY
19
© Коллектив авторов, 2009 г.
С. К. Хоршев, Е. А. Корсакова, Е. Р. Баранцевич, А. В. Поздняков,
A. А. Коляда, Е. Н. Русина
ЭПИЛЕПСИЯ И ОРГАНИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ: КЛИНИКО-МОРФО-НЕЙРО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ, ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Научно-исследовательский психоневрологический институт имени
B. М. Бехтерева; Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова; Российский научный центр радиологии и хирургических технологий; психиатрическая больница № 2 им. Святого Николая Чудотворца, Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ
Совершенствование традиционных и внедрение в клиническую практику новых радиологических и электроэнцефалографических методов нейровизуализации [1, 4, 8, 9] в значительной степени определило рост числа пациентов, страдающих эпилепсией (Э), в клинической картине которых диагностируется органическая энцефалопатия (ОЭ). Последняя представляет собой диффузное, локальное или многоочаговое морфологическое изменение головного мозга моно- или полифакторного генеза, врожденного или приобретенного происхождения, проявляемое как клиническими, так и параклиническими нарушениями (С. К. Хоршев). Диагностируется у 27 % пациентов с выявленными у них различной степени выраженности, характера и локализации морфологическими изменениями головного мозга. Показательно, что у 20 % из них эпилептогенез запускается на фоне ОЭ, а у 7 % последняя дебютирует спустя некоторое время после развития клинической стадии эпилепсии. Наличие ОЭ существенно влияет на механизмы эпилептогенеза, во многом определяя степень выраженности и скорость его прогрессирования
[7].
Имея свойственный ОЭ клинический синдромокомп-лекс, во многом обусловленный этиопатогенетическими особенностями патологического процесса, явившегося причиной ее формирования, она существенным образом может менять клиническую картину развития и проявления эпилептической болезни. В зависимости от компенсаторно-адаптационных возможностей церебрального гомеостаза и агрессивности течения как эпилептического, так и морфофункционального деструктивного процесса в клинической картине больного эпилепсией, отягощенной ОЭ (Э с ОЭ) на разных этапах развития болезни могут доминировать проявления каждого из них - как Э, так и ОЭ. Наличие ОЭ нередко определяет более тяжелое фармакорезистентное течение эпилептогенеза. Отсут-
ствие единого подхода
в оценке тяжести эпилепсии, протекающей во взаимосвязи с ОЭ, недостаточность знаний об особенностях характера взаимоотношений морфологического и нейрофизиологического дефектов головного мозга, их влияния на уровень церебрального электрогенеза и частоту встречаемости фармакорезистентности не лучшим образом отражается на нозологической оценке болезненного состояния и качестве проводимого лечения [6, 7]. Рост числа пациентов, страдающих Э и ОЭ, делает необходимым формирование единого подхода к трактовке имеющегося болезненного состояния и обеспечению адекватно-оптимальной терапии.
Целью данного исследования явилось изучение кли-нико-морфо-нейрофизиологической составляющей болезни, определяемой эпилептическим процессом и церебральным органическим дефектом (Э с ОЭ), а также особенностей ее фармакотерапии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клинический материал представлен 120 пациентами 15-57 лет, страдающими эпилепсией, отягощенной органической энцефалопатией (группа опыта), и двумя контрольными группами: 46 больных эпилепсией без структурного нарушения головного мозга и 30 практически здоровых волонтеров (ЗВ). Объективизация эпилетогенеза проводилась с использованием как рутинной ЭЭГ, так и специальных методов оценки последней - фрактального [6] и кросскорреляционного [5] анализа. Оба метода способны анализировать фрагменты ЭЭГ, не содержащие графоэлементов эпилептической пароксизмальной активности, и являются взаимодополняемыми. Определялись фрактальная размерность флук-туаций мощности альфа-ритма (D) в отведении 01, коэффициент кросскорреляции альфа-ритма (КК) между отведениями F3 и 01. Регистрация и обработка ЭЭГ осуществлялась на базе анализатора электрической активности мозга «Энцефалан», Россия. Объективизация церебрального органического очага производилась магнитно-резонансной томографией (МРТ, 1,5 Т, Magneton Vision, Siemens). Критерием фармакорезистентности течения эпилепсии считалось отсутствие контроля над приступами или уменьшение их количества не более чем на 50 %.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Этиопатогенетическим фактором, во многом определяющим формирование у пациента ОЭ нового патомор-фофункционального состояния головного мозга, является полиэтиологическая группа энцефалопатий с различными механизмами воздействия на церебральный гомеостаз. Но, в конечном итоге, развивается сходный по морфологическим изменениям церебральный дефект с вполне определенным клиническим синдромокомплек-сом. К вышеуказанной группе заболеваний относятся:
ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ
V*/
ч СПбГМУ
1) посттравматическая энцефалопатия (выявляется в 66 % случаев);
2) дисциркуляторная энцефалопатия (59 %);
3) токсическая энцефалопатия (46 %);
4) энцефалопатия как следствие перенесенной нейро-инфекции - энцефалита, менингита и т. д. (27 %);
5) метаболическая энцефалопатия (12 %);
6) энцефалопатии экстремального воздействия, обусловленные влиянием неблагоприятных факторов (1,5 %).
Обладая полиморфизмом симптомов, свойственных той или иной форме энцефалопатии, клиническая картина ОЭ определяется следующими синдромами:
1) гидроцефально-гипертензионным, диагностируемым в 48 %;
2) вегетативно-дистоническим (68 %);
3) астеническим (60 %);
4) церебрально-очаговым (35 %);
5) церебрально-васкулярным (50 %);
6) психоорганическим (10 %).
Клиническая картина Э и ОЭ у 89 % больных характеризуется мономорфностью возникающих приступов: наиболее часто они представлены генерализованными судорожными (80,3 %), реже - парциальными сложными (16,7 %), простыми (1,9 %) и типичными абсансами (1,1 %), а у 11 % пациентов имеет место полиморфная структура припадков.
ОЭ нередко является причиной запуска эпилептогене-за, ведущего к формированию у пациента симптоматической эпилепсии, и в дальнейшем церебральный патологический процесс клинически представлен синдромоком-плексами как ОЭ, так и Э. Степень выраженности каждого из них во многом зависит от церебральных компенсторно-приспособительных возможностей, и на определенном этапе болезни тот или иной синдромокомплекс может быть доминирующим. Морфологический дефект головного мозга у больных Э и ОЭ по данным МРТ-исследования наиболее часто представлен расширением желудочковой системы (56 %), атрофическими изменениями коры (49 %), склерозом гиппокампа
(38 %), реже - врожденными аномалиями развития (15 %), внутримозговыми и арахноидальными кистами (12 %), церебральными кальцинатами (10 %), сосудистыми мальформациями (4 %), атрофией мозжечка (3 %).
По степени возможности запуска эпилептического процесса и его чувствительности к лечению АЭП органические изменения головного мозга в зависимости от их характера могут обладать:
1) высокоэпилептогенным воздействием (склероз гип-покампа, врожденная аномалия развития и атрофия мозжечка), характеризуясь максимальными проявлениями патоэлектрогенеза в виде наиболее высоких значений В 0,86±0,02 и КК 0,78±0,23 (у ЗВ Б 0,53±0,06 и КК -0,63±0,32), определяя фармакорезистентность в 33 % случаев;
2) среднеэпилептогенным воздействием (расширение желудочковой системы, внутримозговые и арахноидаль-ные кисты, сосудистые мальформации), отражаемым несколько менее выраженным нарушением электрогенеза
(Б 0,82±0,01, КК 0,67±0,18) с фармакорезистентностью в 20 % наблюдений;
3) низкоэпилептогенным воздействием (атрофия коры, церебральные кальцинаты), определяя минимальные патологические изменения электрических церебральных процессов со значениями Б 0,79±0,01, КК 0,58±0,21 и фармакорезистентностью в 10,5 % случаев, уступающей таковой по сравнению с группами 1 и 2 в 3,1 и 1,9 раза соответственно.
В группе ОЭ с наследственной отягощенностью эпилепсией (НОЭ) количество наблюдений с соответствующими доклиническому этапу эпилептогенеза значениями Б составляло 28,2 %, а КК - 32,1 % (средние по всей группе Б и КК - 0,69±0,04 и 0,23±0,14). Напротив, в группе испытуемых с ОЭ это наблюдалось существенно реже, значения Б соответствовали уровню доклинического эпи-лептогенеза только в 6,2 % случаев, а КК - в 9,4 % (средние по всей группе Б и КК 0,64±0,04 и -0,37±0,14). В группе обследуемых с ОЭ и НОЭ развитие клинической стадии эпилепсии зарегистрировано у 19,2 %, а в группе больных только
с ОЭ - лишь у 3,1 %. В первом случае значения Б и КК (0,91±0,04 и 0,68±0,17 соответственно) отражали достоверно более выраженный уровень декомпенсации эпилеп-тогенеза, чем во втором случае (0,80±0,01 и 0,33±0,14 соответственно), р<0,05. Физиологическое протекание биоэлектрических процессов головного мозга (ЗВ) характеризовалось Б 0,53±0,06 и КК - 0,63±0,32.
Полученные нами данные свидетельствовали о том, что в зависимости от частоты приступов и характера ЭЭГ-нарушений эпилепсия, протекающая во взаимосвязи с ОЭ, делилась по степени тяжести на легкую, среднюю и тяжелую.
Легкая степень тяжести - частота приступов до нескольких (1-3) в год. ЭЭГ показывает незначительные нарушения биоэлектрической активности. Альфа-ритм или полностью сохранен или частично редуцирован. Индекс альфа-ритма - 70-100 %. Умеренно повышена представленность медленной или высокочастотной активности, генерализованной по всем областям, чаще с акцентом в передних, реже - в задних отделах коры. Пароксизмаль-ная активность редкая, может отсутствовать в покое, но провоцироваться функциональными нагрузками, состоит преимущественно из тета-, дельта-волн. На ЭЭГ чаще выявляются очаги в височных долях. Наличие их в лобных, теменных или затылочных областях коры определяется крайне редко. Данный уровень характеризуется значениями Б 0,78±0,02, КК 0,38±0,19 (у здоровых обследуемых Б 0,53±0,06, КК 0,63±0,32).
Средняя степень тяжести - частота приступов до нескольких (1-3) в месяц. Нарушения на ЭЭГ более выраженные. Отмечается дальнейшее снижение индекса альфа-ритма до 30-70 %, замещение его тета- и,
в меньшей степени, дельта-активностью, реже - бета-ритмом средней амплитуды. На этом фоне наблюдаются различные патологические эпиграфоэлементы: острые волны, пики, комплексы «острая - медленная волна», «пик - волна». Частая пароксизмальная активность говорит о прогрессировании эпилептогенеза. Параметры В составляют 0, 83±0,01, КК 0,62±0,17.
Тяжелая степень тяжести - частота приступов до нескольких в неделю, иногда - ежедневные. Продолжается снижение выраженности альфа-ритма, вплоть до его исчезновения на ЭЭГ. Индекс данного ритма 0-30 %. Альфа-ритм замещается тета- и даже в большей степени дельта-активностью, реже - высокоамплитудным бета-ритмом. Амплитудные значения ЭЭГ достигают максимальных величин и отражают наибольшую степень церебральных нейро-морфофункциональных нарушений. Частота представленности графоэлементов безусловной эпилептической активности максимальная. Показатели Б достигают 0, 88±0,02, КК 0,91±0,03.
Общий анализ патологических изменений ЭЭГ у больных эпилепсией с наличием ОЭ показывает повышенную выявляемость:
1) фокальных патологических изменений, регистрируемых на фоне диффузных нарушений коры с вовлечением неспецифических средних структур у 44 % обследованных;
2) фокальных патологических изменений на фоне диффузных нарушений коры - 28 %;
3) фокальных патологических изменений - 12 % по сравнению с регистрацией этих ЭЭГ-характеристик в случае отсутствия ОЭ: 35 %, 24 % и 10 % соответственно. Наоборот, встречаемость нарушений ЭЭГ в виде сочетания диффузных патологических изменений и поражения неспецифических срединных структур (33 %) у больных Э без ОЭ выше таковой при наличии ОЭ (16 %).
Степень выраженности эпилептогенеза и прогноз во многом зависят от характера пространственных взаимоотношений морфо- и нейрофизиологического дефектов головного мозга.
Данные комплексного ЭЭГ- и МРТ-исследования показали, что церебральный органический дефект (атрофи-ческий, кистозный процесс, склероз гиппокампа, аномалии развития, церебральные кальцинаты и т. д.) в височной области в 65 % случаев полностью или частично совпадает по локализации с очагом эпилептической па-роксизмальной активности. В лобной области подобное регистрируется у 53 % обследуемых, теменной - у 18 %, затылочной - у 5 %. В целом полное или частичное совпадение очагов морфо- и нейрофизиологических нарушений встречается у 35 % обследуемых, характеризуясь более выраженным проявлением электрогенеза, о чем свидетельствуют и более высокие значения Б (0,82±0,01) и КК (0,67±0,21) по отношению к показателям группы пациентов, не имеющих топографического совпадения вышеуказанных очагов (Б 0,74±0,02 и КК 0,39±0,11). Причем у последних определялся уровень фармакорезистентнос-
ти в 1,7 раза ниже (26,5 % - группа с частичным или полным совпадением морфо- и нейрофизиологического дефектов головного мозга, 15,2 % - при их несовпадении).
Уточнение особенностей распределения уровня суточных доз антиэпилептических препаратов (АЭП) для достижения контроля над приступами у больных эпилепсией в зависимости от наличия ОЭ, проведенное на модели кар-бамазепина (финлепсин ретард 200, 400) и вальпроатов (депакин хроно 300, 500, конвулекс 300, 500), при монотерапии показало, что достижение максимальной терапевтической эффективности при лечении АЭП больных Э и ОЭ (п=28) требовало в 83 % (вальпроаты) и 91 % случаев (карбамазепин) более частого использования средних (карбамазепин - 11-13 мг/кг, вальпроаты - 26-41 мг/кг) и высоких (карбамазепин -14-15 мг/кг, вальпроаты - 42-60 мг/кг) суточных доз. В свою очередь, необходимость использования последних больным Э без ОЭ (п=37) была в 1,2 и 1,3 раза соответственно более редкой. Одновременно с этим низкие (близкие к минимальным значениям терапевтического диапазона) суточные дозы: 7-10 мг/кг карбамазепин, 10-25 мг/кг вальпроаты у пациентов с Э и ОЭ в 1,6
(17 %) - вальпроаты и 3 (9 %) раза - карбамазепин реже позволяли контролировать приступы по сравнению с больными Э, не отягощенной ОЭ (28 % - вальпроаты, 27% -карбамазепин).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, наличие органической энцефалопатии, клинические проявления которой в значительной степени определяются церебральным морфологическим дефектом, влияет на механизмы эпилептогенеза, способствуя более агрессивному и менее чувствительному к медикаментозному воздействию течению. Доминирование в структуре клинического синдромокомплекса проявлений органической энцефалопатии или эпилепсии во многом зависят от уровня компенсаторно-адаптационных возможностей организма.
Установлено, что увеличение топографической совместимости церебральных морфологических изменений с очагом эпилептической пароксизмальной активности сопровождается существенным усилением церебрального патоэлектрогенеза и устойчивости к фармакотерапии. Проведенное исследование позволило, опираясь на клинико-нейрофизиологические характеристики пароксизмального мозга, выработать критерии оценки степени тяжести клинического эпилептогенеза, протекающего во взаимосвязи с органической энцефалопатией. Полученные данные позволяют полагать, что наследственная отягощенность эпилепсией является причиной более частого полома приспособительных реакций церебрального гомеостаза, чаще определяет его эпилептический характер и многократно повышает риск развития клинической стадии болезни.
Преодоление дезадаптирующего влияния ОЭ на механизмы компенсации при эпилептогенезе требует проведения более интенсивной фармакотерапии с использова-
