CC BY
259
УДК 615.22:611-018.74:616-092.4
ЭНДОТЕЛИО- И КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ МЕЛЬДОНИЯ И ТРИМЕТАЗИДИНА ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОЙ эндотелиальной дисфункции в эксперименте
© Артюшкова Е.В., Покровский М.В., Артюшкова Е.Б., Корокин М.В., Гудырев О.С., Белоус А.С.
Кафедра фармакологии, НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: eartyushkova@mail. ru
Проведенные исследования показали, что мельдоний (Кардионат®) в дозе 80 мг/кг оказывает более выраженное эндотелиопротективное действие по сравнению с триметазидином (Предуктал® МВ) в дозе 6 мг/кг на модели L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота, что выражается в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов, снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня интактных животных и увеличении концентрации стабильных метаболитов оксида азота. Комбинация триметазидина с L-аргинином в дозе 200 мг/кг приводила к снижению коэффициента эндотелиальной дисфункции, а также возрастанию нитрат- и нитрит-ионов. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности при введении мельдония и исчерпания миокардиального резерва на фоне лечения мельдонием и триметазидином. Гистологические исследования показали, что мельдоний и триметазидин способствуют нормализации структуры гломерулярных капилляров. Введение мельдония предупреждает развитие деструктивных изменений эндотелия сосудов и гипертрофических изменений кардио-миоцитов.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, оксид азота, мельдоний, триметазидин, Кардионат®, Предуктал®
МВ.
ENDOTHELIO- AND CARDIOPROTECTIVE EFFECTS OF MELDONIUM AND TRIMETAZIDINE IN THE MODEL OF L-NAME-INDUCED ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN EXPERIMENT Artyushkova E. V., Pokrovskiy M. V., Artyushkova E.B., Korokin M. V., Gudyrev O.S., Belous A.S.
Pharmacology Department, SRI of Environmental Medicine of the Kursk State Medical University, Kursk
The carried out researches demonstrated that meldonium (Cardionate®) of 80 mg/kg/day dose rendered the more expressed endothelioprotective effect than trimetazidine (Preductal® MR) of 6 mg/kg/day dose in the model of L-NAME-induced nitric oxide deficiency. This fact was expressed in predominance of endothelium-dependent vasorelaxation, decrease of the endothelial dysfunction coefficient up to the intact animal level and increase of the stable nitric oxide metabolites concentration. The trimetazidme-L-arginine of 200 mg/kg/day dose combination resulted in the decrease of the endothelial dysfunction coefficient and increase of nitrate and nitrite ions concentration. Overload test results revealed the meldonium-mediated prevention of adrenoreactivity increase and prevention of myocardial reserve exhaustion after treatment with meldonium and trimetazidine. Histological analysis indicated that both meldonium and trimetazidine promoted normalization of glomerular capillary structure. Meldonium application prevented the development of destructive changes in vessel endothelium and cardiomyo-cyte’s hypertrophy.
Keywords: endothelial dysfunction, nitric oxide, meldonium, trimetazidine, Cardionate®, Preductal® MR.
Эндотелиальная дисфункция - первое звено в патофизиологии сердечно-сосудистого континуума, в основе которой лежит снижение синтеза оксида азота (NO), что обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), снижением доступности запасов L-аргинина для eNOS, ускоренным метаболизмом оксида азота (при повышенном образовании свободных радикалов) [2].
Эндотелиальная дисфункция остается одним из наиболее изучаемых факторов сердечнососудистых катастроф и в то же время наименее исследованных разделов экспериментальной и клинической медицины [8]. В этой связи большой практический интерес представляет поиск наиболее оптимальных фармакологических агентов, способных, наряду с кардиопротективным эффектом, уменьшать выраженность и по возможности
способствовать обратному развитию эндотелиальной дисфункции.
Известно, что ряд интервенций эффективен при эндотелиальной дисфункции: это и терапия антигипертензивными препаратами (ингибиторы АПФ, антагонисты медленных кальциевых каналов, блокаторы АТ1-рецепторов), антагонистами рецепторов к эндотелину-1, статинами и вспомогательное лечение в виде L-аргинина и тетрагид-робиоптерина (субстратов для образования оксида азота), эстроген-заместительная терапия, витамин С и др. [2, 5, 12].
Кроме того, известны научные факты, подтверждающие, что используемые в настоящее время цитопротекторы метаболического действия (триметазидин, мельдоний) не только блокируют бета-окисление жирных кислот в митохондриях и на альтернативной основе стимулируют окисле-
ние глюкозы, но и оказывают влияние на индукцию биосинтеза оксида азота за счет увеличения количества гамма-бутиробетаина, а также способности противостоять окислительному стрессу [10, 13].
Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение эндотелио- и кардиопро-тективных эффектов мельдония и триметазидина в условиях моделирования L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты выполнены на 70 половозрелых самцах крыс линии Wistar массой 180-220 г.
С целью моделирования эндотелиальной дисфункции вводился внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней ^нитро^-аргинин метиловый эфир (L-NAME - неселективный бло-катор NO-синтазы) [7].
Исследуемый препарат мельдоний (Кардионат®, производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) вводили в дозе 80 мг/кг; триметазидин (Предуктал® МВ, производства «Фармацевтическое предприятие АНФАРМ А.О.», Польша) - в дозе 6 мг/кг; L-аргинин (производства Ajinomoto Co. INC, Japan) - в дозе 200 мг/кг в течение 7 дней внутрижелудочно, через 30 минут после внутрибрюшинного введения L-NAME. Комбинированное использование Кар-дионата® и Предуктала® МВ с L-аргинином в указанных дозах проводилось по вышеописанному протоколу.
Эндотелийзависимая (ЭЗР) и эндотелийнеза-висимая (ЭНЗР) сосудистые реакции оценивались посредством проведения функциональных сосудистых проб с внутривенным введением ацетил-холина (40 мкг/кг) [11] и нитропруссида натрия (30 мкг/кг) [3]. Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами и их комбинациями с L-аргинином оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД) [7].
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных, находящихся на управляемом дыхании, катетеризировали полость левого желудочка и проводили нагрузочные пробы в представленной последовательности: проба на адренореактивность (внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида 1,10-5 моль/л, из расчёта 0,1 мл на 100 г), нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 сек) [4].
С целью оценки биохимических маркёров эндотелиальной дисфункции была использована
модификация метода определения стабильных метаболитов оксида азота, позволяющая после депротеинизации сыворотки крови проводить одноэтапное количественное определение суммарных нитратов и нитритов [б]. Уровень метаболитов оксида азота (то есть суммарную концентрацию нитратов и нитритов, NOx) определяли колориметрическим методом по развитию окраски в реакции диазотирования нитритом сульфаниламида, входящего в состав реактива Грисса.
Для морфологического подтверждения развития моделируемых патологических процессов и комплексной оценки эффективности препаратов и их комбинаций с L-аргинином проводилось гистологическое исследование сердца [1] и почек.
Статистическую обработку проводили с использованием t-критерия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Ежедневное в течение 7 суток внутрибрю-шинное введение L-NAME в дозе 25 мг/кг привело к стойкому повышению АД до значений САД 1б9,4±б,3 мм рт.ст. и ДАД 131,4±5,0 мм рт.ст. по сравнению с группой интактных животных, где САД 137,7±3,7 мм рт.ст. и ДАД 101,9±
4.3 мм рт.ст.
В ходе эксперимента получено, что мельдо-ний в дозе S0 мг/кг, триметазидин в дозе б мг/кг не предотвращали развития выраженной гипертензии, и значения САД и ДАД составляли соответственно: САД 1б5,0±б,2 мм рт.ст., ДАД 133,3±4,9 мм рт.ст. и САД 1б2,б±4,5 мм рт.ст., ДАД 132,3±4,1 мм рт.ст. В то время как введение L-аргинина в дозе 200 мг/кг и его комбинации с мельдонием и триметазидином приводило к снижению артериального давления у крыс: САД 155,2± 3,1 мм рт.ст., ДАД 123,б±4,5 мм рт.ст., САД 147,S±6,5 мм рт.ст., ДАД 121,S±4,7 мм рт.ст. и САД 152,7±1,4 мм рт.ст., ДАД 123,3±
1.4 мм рт.ст. соответственно.
Результаты проведения функциональных проб на эндотелийзависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндотелийнезависимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у животных с L-NAME-индуцированной патологией на фоне лечения исследуемыми препаратами позволили установить, что мельдоний, L-аргинин, комбинации мельдония и триметазидина с L-аргинином достоверно снижали KЭД по сравнению с группой животных, не получавших лечения. Достоверных отличий в снижении KЭД у животных на фоне введения триметазидина не наблюдалось (табл. 1).
При переводе животных на управляемое дыхание обнаружено, что исходные показатели со-
б
Таблица 1
Влияние мельдония, триметазидина и их комбинаций с L-аргинином на коэффициент эндотелиальной дисфункции и исходные показатели сократимости левого желудочка сердца крыс при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота (M±m, п=10)
Серия КЭД, усл. ед. ЛЖД, мм рт.ст. +dp/dtmax мм рт.ст./с -dp/dtmax мм рт.ст./с ЧСС, мм рт.ст.
Интактные и±0Д 108,6±4,3 6208±703 -3974±391 390±17
Получавшие L-NAME 4,9±0,6 x 167,8±5,6 x 9582±320x -5577±216 x 383 ±10
Получавшие L-NAME + мельдоний (80 мг/кг) 1,3±0,1 у 154,6±10,8 9393±398 -5367±245 402±15
Получавшие L-NAME + мельдоний (80 мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг) 1,4±0,2 у 134,6±9,8 у 6095±552у -4234±436 у 347±11
Получавшие L-NAME + триметазидин (6 мг/кг) 4,2±0,6 129,4±9,4 у 6591±751 у -3856±568 у 341±15
Получавшие L-NAME + триметазидин (6 мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг) 2,5±0,2 у 125,8± 10,0 у 6248±789у -4077±501у 345 ±19
Получавшие L-NAME + L-аргинин (200 мг/кг) 2,5 ±0,1 у 127,9± 11,5 у 6038±655у -4443±511у 341±15
Примечание: x - при р<0,05 в сравнении с интактными, у - при р<0,05 в сравнении с L-NAME, КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции, ЛЖД - левожелудочковое давление, +dp/dtmax - максимальная скорость нарастания левожелудочкового давления, dp/dtmax - максимальная скорость снижения левожелудочкового давления.
кратимости левого желудочка у животных, получавших мельдоний на фоне введения L-NAME, достоверно не отличались от таковых в контрольной группе, в то время как введение триметази-дина, L-аргинина и комбинаций мельдония и триметазидина с L-аргинином приводило к снижению показателей сократимости левого желудочка сердца крыс при моделировании патологии (табл. 1).
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных с L-NAME-индуцированным дефицитом оксида азота проводились нагрузочные пробы (табл. 2).
При проведении пробы на адренореактив-ность в контрольной группе животных имело место достоверное повышение значений левожелудочкового давления (ЛЖД), которое снижалось в результате введения экспериментальным животным мельдония в дозе 80 мг/кг и L-аргинина в дозе 200 мг/кг, что свидетельствует о предотвращении повышения адренореактивности, вызванное L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (табл. 2).
При проведении пробы на нагрузку сопротивлением было получено, что миокардиальный резерв на 25 секунде проведения пробы у интакт-ных животных составил 83,6±4,6% от величины 5 секунды, принятой за 100%, а у животных с
L-NAME патологией - 66,0±2,5%. В ходе выполнения работы выявлено, что все исследуемые препараты и их комбинации с L-аргинином предотвращали падение сократимости с 5 на 25 секунду пережатия аорты, при этом L-аргинин в дозе
200 мг/кг и триметазидин в дозе 6 мг/кг и их комбинация демонстрировали наилучшие результаты (табл. 2).
Подтверждением наблюдаемой тенденции при проведении функциональных сосудистых проб, отражающих развитие L-NAME-
индуцированной эндотелиальной дисфункции, явились результаты биохимических исследований. Так, суммарная концентрация нитрат- и нитрит-ионов (NOx) у интактных животных составила 114,1±4,1 мкМоль, у животных, получавших L-NAME, этот показатель был на уровне 61,2± 3,6 мкМоль. Концентрация стабильных метаболитов NO заметно увеличивалась при введении мельдония (105,4±8,9 мкМоль), L-аргинина (115,1±8,3 мкМоль) и комбинаций мельдония и триметазидина с L-аргинином (118,5±9,1 мкМоль и 110,9±11,2 мкМоль соответственно) по сравнению с группой животных, не получавших лечения. Достоверных отличий в повышении суммарной концентрации нитрат и нитрит-ионов на фоне
лечения триметазидином не наблюдалось (67,3±7,S мкМоль).
Таблица 2
Влияние мельдония, триметазидина и их комбинаций с L-аргинином на функциональные возможности миокарда при проведении нагрузочных проб на фоне моделирования дефицита оксида азота (M±m, n=10)
Серия Адренореактивность (ЛЖД, мм рт.ст.) Исчерпание миокардиального резерва (%)
Интактные животные 199,2±8,3 83,6±4,6
L-NAME 247,3±4,8 x 66,0±2,5 x
L-NAME + мельдоний (S0 мг/кг) 221,4±6,7 y 79,6±3,4 y
L-NAME + мельдоний (S0 мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг) 245,7±13,0 75,4±3,8 y
L-NAME + триметазидин (б мг/кг) 266,2±8,9 94,0±4,2 y
L-NAME + триметазидин (б мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг) 255,9± 12,8 84,2±6,4 y
L-NAME + L-аргинин (200 мг/кг) 201,6±11,2 y 84,3±3,4 y
Примечание: x - при р<0,05 в сравнении с интактными, у - при р<0,05 в сравнении с L-NAME, ЛЖД - левожелудочковое давление.
Учитывая, что проба на нагрузку сопротивлением направлена на выявление инотропного резерва, анализ полученных результатов проводился в сопоставлении с данными морфологических исследований. Моделирование артериальной гипертензии посредством введения L-NAME приводило к выраженным изменениям капилляров и мелких артерий в почках и миокарде. В почках происходило утолщение базальных мембран капилляров клубочков, что свидетельствует о развившейся мембранозной гломерулопатии. Другим признаком повышенного артериального давления является гипертрофия стенок внутриорганных артерий почек и сердца, толщина которых в некоторых случаях достигала 25-30 мкм, что существенно отличалось от 8-12 мкм в группе интакт-ных животных. Нередко при этом эндотелий гипертрофированных сосудов претерпевал морфологические изменения, свидетельствующие о развитии эндотелиальной дисфункции: отек эндотелия и его пикноз.
В ходе выполнения эксперимента, в сердцах животных контрольной группы была обнаружена гипертрофия кардиомиоцитов левого желудочка до 12,0±0,6 мкм и увеличение размеров ядер по сравнению с интактными животными, у которых диаметр кардиомиоцитов был на уровне 8,3± 0,4 мкм. Также нами выявлены субэндокардиаль-ные некротические изменения кардиомиоцитов (у четырех крыс) и очаги формирующегося склероза на месте погибших кардиомиоцитов.
Введение исследуемых препаратов и их комбинаций повлияло на морфологические изменения почек и сердца у крыс с экспериментальной артериальной гипертензией. Так, на фоне введения триметазидина в почках почти полностью исчезли признаки мембранозной гломерулопатии и капилляры клубочков выглядели в большинстве случаев так же, как и у интактных крыс. Однако
стенки мелких артерий, как правило, оказывались гипертрофированными (толщина стенок 1825 мкм), а их эндотелий нередко был пикнотизи-рован и частично слущивался. Диаметр кардио-миоцитов левого желудочка был близок к таковому у крыс с артериальной гипертензией и составлял 11,1±0,5 мкм (р>0,05), что свидетельствует о сохранении гипертрофических изменений миокарда. В то же время важно отметить, что некротические изменения миокарда были выявлены лишь у одной крысы из 10, при этом они выражались в наличии единичных и очень небольших очажках репарируемого некроза.
Проведенные гистологические исследования показали, что мельдоний и L-аргинин оказывали более широкий спектр протективных эффектов, а именно нормализацию структуры гломерулярных капилляров, отсутствие деструктивных изменений эндотелия сосудов и признаков гипертрофии их стенок (7-15 мкм на фоне лечения мельдонием и 8-14 мкм - L-аргинином), отсутствие гипертрофических изменений кардиомиоцитов (9,4±
0,3 мкм и 9,3±0,3 мкм соответственно).
Дальнейшие исследования также продемонстрировали преимущества комбинаций триметазидина и мельдония с L-аргинином при моделировании дефицита оксида азота по сравнению с контрольной группой животных, что выражалось в предотвращении развития мембранозной гломе-рулопатии, отсутствии негативных изменений эндотелия внутриорганных артерий в виде отека и пикноза эндотелиоцитов. Одновременно благоприятная картина морфологических изменений под влиянием комбинированного лечения обнаруживалась в отношении уменьшения гипертрофических изменений стенок сосудов (11-15 мкм на фоне лечения комбинацией триметазидина и L-аргинина, 7-13 мкм - комбинацией мельдония и L-аргинина) и уменьшения диаметра кардиомио-
цитов (10,3±0,4 мкм и 9,0±0,4 мкм соответственно).
В настоящее время не существует препаратов для специфической коррекции эндотелиальной дисфункции, поэтому большую ценность представляют данные о плейотропных свойствах лекарственных средств, относящихся к цитопротекторам метаболического действия, в качестве дополнения к существующим методам лечения сердечно-сосудистых заболеваний и создания на их основе нового класса препаратов - эндотелио-тропных аддитивов.
Большинство используемых в настоящее время цитопротекторов метаболического действия, таких как мельдоний (кардионат®, производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства») и триметазидин (предуктал® МВ, производства «Фармацевтическое предприятие АНФАРМ А.О., Польша»), разными путями блокируют бета-окисление жирных кислот в митохондриях и на альтернативной основе стимулируют окисление глюкозы. Однако мельдоний имеет свои специфичные черты - он индуцирует биосинтез оксида азота в эндотелии кровеносных сосудов, уменьшая тем самым сопротивление периферических кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов, увеличивая эластичность мембран эритроцитов, а также улучшает действие ферментов, обеспечивающих перенос макроэргических соединений и ионов [13].
Мельдоний обладает способностью обратимо ингибировать активность гамма-
бутиробетаингидроксилазы, вследствие чего уменьшается количество карнитина и возрастает уровень гамма-бутиробетаина (ГББ) в клетке. Последний в свою очередь вызывает индукцию оксида азота, который является, в том числе, и медиатором NO-эргической стресс-лимитирующей системы, универсальным регуляторным фактором процесса срочной и долговременной адаптации при адекватной стресс-реакции [13].
Накопленные к настоящему времени сведения о механизме действия мельдония и его вкладе в NO-эргическую систему подтвердились результатами наших исследований. Полученные данные свидетельствуют о защитном действии препарата, с одной стороны, выражающемся в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня интактных животных, с другой - в достоверном повышении концентрации стабильных метаболитов NO по сравнению с группой с L-NAME-индуцированным дефицитом оксида азота. Возможно, данный факт обусловлен тем, что мельдоний способствует появлению физиологически регулируемого количества оксида азота, позволяющего организму самому осуществить необходимый для него уровень защиты в
отношении свободных радикалов и тем самым максимально увеличить биодоступность и продукцию оксида азота.
По совокупности функциональных и морфологических показателей также подтверждено кар-диопротективное действие исследуемых препаратов: введение мельдония, комбинаций мельдония и триметазидина с L-аргинином приводило к ограничению увеличения диаметра кардиомиоци-тов, введение мельдония и триметазидина, а также их комбинаций с L-аргинином способствовало предотвращению исчерпания миокардиального резерва и отсутствию некротических изменений в миокарде на фоне моделирования дефицита оксида азота в эксперименте.
Фармакологический эффект триметазидина в данном случае может быть связан не только с его способностью переключать энергетический метаболизм миокарда с окисления жирных кислот на окисление глюкозы за счет ингибирования аце-тил-KоA-aцилтрaнсферaзы (ключевого фермента окисления жирных кислот в митохондриях), но и с его антиоксидантными свойствами, сопровождающимися снижением малонового диальдегида и ростом антиоксидантных субстратов (глютати-онпероксидазы, каталазы и супероксиддисмутазы мембран эритроцитов) [9].
В ходе выполнения эксперимента было обнаружено, что триметазидин обладал еще одним важным плейотропным свойством - эндотелио-протективным эффектом, но менее выраженным по сравнению с мельдонием. Аналогичная тенденция наблюдалась при оценке биохимических показателей: концентрация стабильных метаболитов NO на фоне монотерапии триметазидином достоверно не отличалась от группы нелеченых животных, тогда как на фоне лечения комбинацией триметазидина с L-аргинином концентрация нитрат- и нитрит-ионов существенно увеличивалась и приближалась к значениям интактных животных.
Отмеченный эффект комбинации триметази-дина с L-аргинином на функцию эндотелия в определенной степени связан со способностью препарата влиять на метаболизм оксида азота. Уменьшение количества свободных радикалов под воздействием триметазидина, известного своими антиоксидантными свойствами, вероятно, может способствовать увеличению биодоступности оксида азота и регуляции (экспрессии) активности эндотелиальной NO-синтазы [10].
Сочетанное применение триметазидина с L-аргинином (эндогенным субстратом для синтеза оксида азота) в наших исследованиях впервые показало выраженное эндотелио- и кардиопро-тективное действие, выражающееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции,
предотвращении исчерпания миокардиального резерва, увеличении концентрации стабильных метаболитов NO и препятствии гипертрофическим изменениям стенок сосудов и кардиомиоцитов.
Таким образом, изучение плеотропных свойств цитопротекторов метаболического действия мельдония, триметазидина и их комбинаций с L-аргинином, способствующих реверсии эндотелиальной дисфункции, позволило раскрыть перспективу их использования в качестве дополнения к существующим методам лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Автандилов Г.Г. Основы патологоанатомической практики. - М.: РМАПО, 1994. - 512 с.
2. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний // Международный медицинский журнал - 2001. - № 3 - С. 9-14.
3. Галаган М.Е., Широколова А.В., Ванин А.Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37. - № 1. - С. 67-70.
4. Гурбанов К.К., Ковалев Г.В., Паперно А.А. Сравнительная оценка антиишемического действия вера-памила на разных моделях ишемии миокарда // Фармакология и токсикология. - 1991. - Т. 54. - № 4. - С. 21-23.
5. Кремец К.Г. Эндотелиальная дисфункция и ее роль в патогенезе атеросклероза // Практическая ангиология. - 2009. - № 7 (26). - С. 35-36.
6. Метельская В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия // Клинич. и лаб. диагностика. - 2004. - № 9. - С. 86.
7. Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте // Рос. журн. иммунологии. -2006. - Т. 96. - С. 60-61.
8. Шишкин А.Н., Лындина М.Л.Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артер. гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 4. - С. 315-319.
9. Bayram E., Atalay C., Kocaturk H., Yucel O. Effects of trimetazidine on lipid peroxidation, antioxidant enzyme activities and plasma brain natriuretic peptide levels in patients with chronic cor pulmonale // J. Int. Med. Res. - 2005. - Vol. 33, N 6. - P. 612-619.
10. Belardinelli R., Solenghi M., Volpe L., Purcaro A. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect // Europ. Heart J. - 2007. - Vol. 28, N 9. - Р. 1102-1108.
11. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z. et al. Role of superoxide in angiotensin Il-induced but not catecholamine-induced hypertension // Circulation. - 1997. -Vol. 95. - Р. 588-593.
12. Ruilope L., Redon J., Schmieder R. Cardiovascular risk reduction by reversing endothelial dysfunction: ARBs, ACE inhibitors, or both? Expectations from The ONTARGET Trial Programme // Vasc. Health Risk Manag. - 2007. - Vol. 3, N 1. - P. 1-9.
13. Sjakste N., Kleschyov A.L., Boucher J.L. et al. Endothelium- and nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gamma-butyrobetaine esters: possible link to the antiischemic activities of mildronate // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 495. - Р. 67-73.
