CC BY
51
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ НПВП-АССОЦИИРОВАННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА
Варванина Г Г., Ткаченко Е. В., Дроздов В. Н., Трубицына И. Е.
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Прием НПВП часто приводит к образованию острых язв слизистой оболочки ЖКТ. Развитие НПВП-ас-социированных язвенных поражений обусловлено нарушением равновесия между факторами защиты и агрессии в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта [5].
Механизм снижения протективной способности слизистой оболочки ЖКТ связан со снижением синтеза простагландинов за счет воздействия на циклооксигеназный путь метаболизма арахи-доновой кислоты [1, 2]. Изучены две формы цикло-оксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 синтезируется в организме при нормальных условиях и обеспечивает защитные свойства слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, увеличивая синтез простагландинов, способствуя через них секреции слизистого геля, бикарбонатов, поддержанию уровня оптимального кровотока [3, 4].
Эти положения нуждаются в экспериментальном обосновании, которое позволит выявить некоторые дополнительные факторы, способствующие образованию повреждений.
Целью наших исследований было установление факторов, которые способствуют развитию НПВП-ассоциированных язвенных поражений слизистой оболочки желудка.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Опыты проводили на белых крысах обоего пола весом 190-210 г (средний вес 200 г). Перед операцией за 18 часов прекращали прием пищи при свободном доступе к воде. Под эфирным наркозом производили лапаротомию и перевязывали пилорус, через зонд вводили раствор препарата — опытные группы: нимесулид — опыт 1 (О1) и лорноксикам — опыт 2 (О2), рН растворов вводимых препаратов 4,0-4,5, объем — 1,0 мл, доза — 15 мг/кг, перед введением раствор взбалтывали.
Помимо опытных групп, были три контрольные (К): К1 — лигирование пилоруса без введения препа-
00
О
о
сч
ратов, вводили 1,0 мл физиологического раствора; 4-я и 5-я группы животных (К2) — вводили ниме-сулид и лорноксикам без лигирования пилоруса. Через 2 часа под эфирным наркозом животных вскрывали, проводили ревизию брюшной полости, оценивали состояние серозной оболочки желудка. Измеряли рН и объем желудочного содержимого. Затем желудок вскрывали по большой кривизне, промывали физиологическим раствором и осматривали слизистую оболочку с помощью лупы. Подсчитывали количество язв, эрозий, геморрагий, наличие гиперемии и отека. При осмотре констатировали сохранение складчатости слизистой оболочки желудка тела и антрума. Индекс повреждения (ИП) подсчитывали исходя из суммы баллов выявленных повреждений, полученную сумму делили на число опытных крыс. В каждой группе было 5 животных. Метод подсчета баллов: отек = 1, гиперемия = 2, геморрагии единичные = 3, геморрагии слитые = 4, эрозия = 5, язва = 6.
Срок лигирования 2 часа был выбран с учетом того, что за это время у контрольных животных повреждения минимальные.
Содержание животных в виварии соответствовало санитарным правилам. Все эксперименты проводились в соответствии с правилами гуманного обращения с животными. Операции выполняли под общей анестезией с соблюдением требований асептики и антисептики.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Контрольные животные, вскрытие через два часа:
1. К1 — желудок не растянут, несколько усилен сосудистый рисунок, который просвечивает через серозную оболочку, серозная оболочка гладкая, блестящая. Желудочное содержимое: объем 2,0 ± 0,15 мл; рН 2,0 ± 0,1. Слизистая оболочка желудка: блестящая, складчатость тела и антрального отдела сохранена, у 2 животных отек слизистой тела, у од-
¿
ю
со
ной крысы гиперемия в теле желудка. Слизистая антрального отдела бледная, без отека. ИП = 0,8 ± 0,03.
2. К2 — введение нимесулида; К3 — лорноксикам. Желудок без изменений, повреждений не выявлено. К2 — ИП = 0; К3 — ИП = 0.
Опытные группы.
Опыт1. Лигирование пилоруса и ведение нимесулида, 100 мг/кг, 1,0 мл, через зонд — при вскрытии желудок растянут умеренно, заполнен желудочным содержимым светлого цвета. Сосуды: просвечивают через серозную оболочку, расширены, сосудистый рисунок усилен за счет венозного застоя. Желудочное содержимое: объем 3,4 ± 0,35 мл; рН 2,0 ± 0,2. Слизистая оболочка желудка в области тела матовая, гиперемирована, отечна у всех животных, кровоизлияние у одного животного. Слизистая антрального отдела бледная, незначительный отек слизистой. ИП = 3,6 ± 0,48.
Опыт2. Введение лорноксикама — 8 мг/кг, 1,0 мл, через зонд — при вскрытии желудок растянут несколько больше, чем при введении нимесулида, заполнен желудочным содержимым темного цвета из-за примеси крови. Сосуды: просвечивают через серозную оболочку, расширены, сосудистый рисунок усилен за счет венозного застоя. Расширение сосудов более значительное, чем при введении нимесулида. Желудочное содержимое: гемолизированная кровь — объем 5,6 ± 0,4 мл, рН 1,5 ± 0,1. Слизистая оболочка в теле желудка гиперемирована, отечна. Слитые кровоизлияния. На границе тела и антрального отдела желудка кровоточащие эрозии и острая язва, в дне которой тромб. ЯИ = 6,8 ± 0,84.
Использование модифицированного метода Shay — уменьшение срока лигирования до 2 часов (классический метод предполагает лигирование в течение 24 часов) — позволило выявить, что введение НПВП способствует образованию повреждений через 2 часа после лигирования и перемещению повреждений в железистую часть слизистой оболочки желудка крыс. Обычно при данной модели образование повреждений происходит только в области преджелудка и через 24 часа после лигирования.
Результаты эксперимента убедительно доказывают, что нарушение эвакуации желудочного
8
6
4
2
О
ОПЫТ 1,2
I....|1 II
дшм ■ни IIIIM
I ИП □ объем И pH
Рисунок. Индекс повреждений (ИП) слизистой оболочки желудка крыс в зависимости от рН и объема желудочного содержимого.
содержимого, растяжение стенки желудка и повышение секреции HCL способствовали образованию повреждений слизистой оболочки, которые связаны с НПВП. В группе животных без введения НПВП повреждения незначительны за счет механических повреждений при лигировании. Имеется высокая прямая корреляционная зависимость между растяжением желудка и ИП (r = — 0,884, р < 0,05) и обратная зависимость между рН желудочного содержимого и ИП (r = 0,996, р < 0,05) (см. рис.).
Таким образом, снижение рН и нарушение моторики желудка являются факторами, которые усиливают повреждающее действие НПВП. Неселективный ЦОГ-2 ингибитор (лорноксикам) способствует значительным повреждениям слизистой оболочки желудка, но и прием селективного ЦОГ-2 ингибитора (нимесулида) также вызывает образование повреждений, что необходимо учитывать при назначении данного препарата.
В клинической практике встречаются заболевания, которые сопровождаются нарушениями моторики желудка: сбои, вызванные послеоперационным синдромом, сахарным диабетом и приемом лекарственных препаратов.
Результаты эксперимента показывают, что применение НПВП у этой группы больных может сопровождаться повышением риска развития нежелательных поражений со стороны слизистой оболочки ЖКТ, что влияет на качество жизни больного.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дроздов, В. Н. Экспериментальное исследование влияния НПВП на содержание простагландинов/В. Н. Дроздов, Е. В. Ткаченко,
Г. Г. Варванина и др.//Эксперим. и клинич. гастроэнтерол. — 2007 — № 5. — С. 77-80.
2. Botting, R.M. Inhibitors of cyclooxygenases: mechanism, selectivity and uses/R. M. Botting//J. Physiol. Pharmacol. — 2006. — Vol. 57, Suppl. 5. — P. 113-124.
3. Khanapure, S. P. Eicosanoids in inflammatoin: biosynthesis, pharmacology and therapeutic frontiers/S. P. Khanapure, D. S. Garvery, D. R. Jane-ro et al.//Curr. Top Med. Chem. — 2007. — Vol. 7, № 3. — P. 311-340.
4. Narita, T. Nonsteroidal antiflammatory drugs induce hypermoti-linemia and disturbance of interdigestive migrating contractions in instrumented dogs — 2006 / T. Narita, N.Okabe, M. Hane et al. // J. Vet. Pharmacol. Ther. — Vol. 29, № 6. — P. 569-77.
5. Tanaka, A. Up-regulation of COX-1 in the rat: a key to NSAID-induced gastric injuru/A. Tanaka, H. Araki, S. Hase et al.//Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16, Suppl. 2. — P. 90-101.
4>
экспериментальная гастроэнтерология
experimental gastroenterology
