CC BY
193
Б >
сг
So L 2
о і
Я--
Щ о
Ні
И
н£Е
ГОРМОНАЛЬНАЯ СОСТАВЛЯЮЩАЯ ПАТОГЕНЕЗА К
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ *
v
и
Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г. т
ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы Н
ш
Ткаченко Елена Викторовна га
111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86 ш
E-mail: gastroen [email protected]
РЕЗЮМЕ
Данная работа обобщает результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований, проводимых в лаборатории гормонов пищеварительного тракта ЦНИИГ, с целью изучения эндокринного статуса и метаболических изменений пищеварительной системы при ее физиологическом и патологических состояниях.
Ключевые слова: гастроинтестинальные гормоны; простагландины; иммуноферментный анализ; цитопротекция; желудочно-кишечные заболевания.
SUMMARY
This article summarizes results of numerous experimental and clinical studies conducted in the laboratory of gastrointestinal hormones CSRIG that was made to examine the endocrine status and metabolic changes in the digestive system with its physiological and pathological conditions. Keywords: gastrointestinal hormones; prostaglandins; immunosorbent assay; cytoprotection; gastrointestinal diseases.
Гормональная система регулирует и координирует деятельность всех органов и систем, обеспечивая адаптацию организма к постоянно меняющимся факторам внешней и внутренней среды, поддерживая гомеостаз, необходимый для нормальной жизнедеятельности организма.
Функционирование органов пищеварения контролируется сложной системой гормонов, важнейшими из которых являются конституциональные, гастроинтестинальные гормоны и простагландины [1-3]. Точное, скоординированное взаимодействие между различными гормонами служит физиологической мерой защиты организма против болезни. Нарушение регуляции функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) сопровождается широким спектром обменных сдвигов и изменением ряда координирующих систем. Результатом может стать хронизация и декомпенсация патологического процесса, что нередко имеет существенное значение для течения заболевания и его прогноза.
Для нормального функционирования гастроэнтерологической системы необходима
гормональная регуляция в сочетании с местной регуляцией, обеспечивающая скоординированное взаимодействие между различными клетками, составляющими ее ткани и органы. С помощью межклеточных взаимодействий осуществляется согласованная регуляция метаболизма, дифференциации, пролиферации и физиологических функций данной системы. Основная роль в обеспечении взаимодействия клеток принадлежит гормонам (так называемым молекулам сигнальной системы, или первичным мессенджерам) [4]. Первичные мессенджеры подразделяют на три большие категории:
1) липофильные молекулы, диффундирующие через плазматическую мембрану и взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами (стероидные и тиреоидные гормоны);
2) липофильные молекулы, взаимодействующие с рецепторами клеточной поверхности (простагландины);
3) гидрофильные молекулы, взаимодействующие с рецепторами поверхности клеток (гастроинтестинальные гормоны).
№02/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
со
CN
Простагландины (ПГ) — регуляторы нового типа, которые, с одной стороны, являются медиаторами гормональных воздействий, а с другой — «местными» тканевыми гормонами, которые активно участвуют в контроле метаболических процессов, воспалительных реакций, цитопротекции, регенерации, работы пищеварительной, иммунной, нейроэндокринной и других систем [5-7]. Простагландины представляют собой физиологическую систему с многими прямыми и обратными связями регуляции. Изменение одного из компонентов этой системы влечет за собой каскадный, качественный и количественный сдвиг в биохимических показателях крови и других компартментах организма. Возможен различный ответ простагландиновой системы, зависящий от исходного ее состояния, а также от других составляющих, участвующих в поддержании гомеостаза [8]. Как правило, в одном типе клеток синтезируется одна серия простаглан-динов, а в органе или ткани проявляется действие пары ПГ, от соотношения и концентрации которых зависит нормальное или патологическое состояние данного органа.
Гастроинтестинальные гормоны участвуют в регуляции секреции, всасывания, моторики, трофики, высвобождения других регуляторных пептидов, обмена веществ, в пищевом поведении и др. [8; 9].
Механизм действия гастроинтестинальных гормонов невозможно понять, изучая его изолированно, без учета таких важных факторов, как взаимодействие между данным гормоном и другими одновременно секретирующимися гормонами, чувствительность к нему ткани-мишени, наличие необходимого количества активных рецепторов, а также скорость метаболизма самого гормона [10]. Разнообразие воздействий, которые оказывают желудочно-кишечные гормоны, а также то, что один и тот же эффект может вызываться сразу несколькими гормонами, предполагает существование разных клеток-мишеней для одного гормона, а также возможность нескольким гормонам взаимодействовать с одной клеткой-мишенью.
Физиологические условия пищеварения предусматривают возможность участия всех гастроинтестинальных гормонов, оказывающих характерное для них влияние на органы и ткани. Количественное определение циркулирующих гормонов сталкивается с проблемой установления роли каждого гормона, действующего не в отдельности, а во взаимосвязи с другими гормонами. Эта задача усложняется гетерогенностью циркулирующих форм гормонов. Гетерогенность гормонов обусловлена механизмом синтеза их в клетке, предусматривающим образование активных форм посредством последовательного расщепления больших молекул соответствующими ферментами. Результатом является поступление в кровь наряду с основными активными формами гормонов отдельных отщепленных фрагментов. Данное
обстоятельство повышает требования к количественному определению гормонов.
Количественное определение гормонов в организме больного в клинической практике важно для постановки правильного диагноза, прогноза, мониторинга течения, подбора схемы лечения, а также для контроля результатов. Вместе с тем исследование гормонов очень важно в научноисследовательской деятельности, в первую очередь для определения патогенетических механизмов развития гастроэнтерологической патологии. В настоящее время при изучении количества гормонов предпочтение во всем мире отдается иммунофер-ментному анализу (ИФА). Он является универсальным диагностическим методом, обладающим высокой чувствительностью и специфичностью. Результат анализа зависит от точности выполнения аналитического этапа, а также от соблюдения условий преаналитического процесса, связанного с правилами взятия, первичной обработки и хранения материала. Гетерогенность гормонов предусматривает необходимость проведения предварительной, специфической для каждого гормона экстракции. Важен и постаналитический этап интерпретации полученных результатов исследования.
Оснащение лаборатории гормонов пищеварительного тракта новым современным оборудованием («Биохимический и иммуноферментный автоматический анализатор», ChemWell Awareness Technology Inc., США) придало серьезный импульс развитию научной деятельности института, связанной с изучением гормональных составляющих патогенеза заболеваний гастроэнтерологического профиля. Возможность проведения многих научных исследований в настоящее время связана также с постоянным ростом и совершенствованием выпускаемых огромным количеством фирм готовых ИФА-наборов (тест-систем) для определения самих гормонов, а также их метаболитов.
Основным направлением научных исследований лаборатории гормонов является изучение роли гастроинтестинальных гормонов и простагландинов в функциях органов пищеварения при физиологическом состоянии организма, а также при развитии патологических процессов. Проводится научный анализ взаимосвязи перечисленных гормонов с активными биологическими соединениями и метаболитами обменных процессов. Особенности биохимических механизмов гормональных нарушений в последнее время используются в исследованиях патогенеза, диагностики и лечения большинства хронических заболеваний ЖКТ.
В многолетних исследованиях лаборатории гормонов доказана важная роль нарушений функций гормональной системы в возникновении и течении хронических заболеваний гепатобилиарной системы. Показано, что хронические заболевания гепатобилиарной системы сопровождаются изменением содержания и соотношения ПГ двух
серий — Е2 и F2a — в плазме крови и ткани печени в зависимости от этиологии заболевания и стадии развития хронического процесса. В основе наблюдаемой гипопростагландинемии лежат нарушения липидного обмена (недостаточность предшественников ПГ — ненасыщенных жирных кислот, снижение активности ферментов липидного обмена — триглицеридлипазы, лецитинхоле-стеринацилтрансферазы) [11]. Недостаточность ПГ Е в ткани печени и в плазме крови может служить одним из важных патогенетических механизмов избыточного накопления липидов в печени при жировой дистрофии. Этиологические факторы хронических гепатитов и циррозов печени (вирусы и алкоголь) оказывают разное воздействие на систему ПГ. Вирусы гепатитов С и В вызывают иммуновоспалительные реакции, выраженность которых определяется ПГ. Алкоголь оказывает системное повреждающее действие на все органы и ткани, угнетая синтез ПГ. Изменения биохимических показателей, отражающих функции печени у больных с хроническими заболеваниями этого органа, находятся в прямой зависимости от нарушений в системе ПГ и от этиологии заболевания. У больных с вирусными поражениями печени ПГ определяют выраженность цитолитического синдрома; при алкогольных поражениях печени ПГ влияют на активность холестатического синдрома. У больных хроническими вирусными поражениями печени заболевание сопровождается нарушением тиреоидного статуса, который характеризуется снижением ТЗ-гормона, повышением ТТГ и снижением уровня тиреоглобулина, что в совокупности является признаком функциональной периферической формы гипотиреоза. Снижение гормонпродуцирующей функции щитовидной железы находится в прямой зависимости от простагландинового статуса больных [12]. У больных с алкогольными поражениями печени нарушается регуляция простагландинами синтеза кортикостероидных и половых гормонов, что приводит к достоверному повышению уровня эстрадиола и снижению уровня кортизола. Действие холецистокинин-панкреозимина, бом-безина и глюкагона на образование и выделение желчи опосредуется через систему простагланди-нов. ПГ F2a является медиатором стимулирующего гормонального воздействия, а ПГ Е2 является ингибитором действия ХЦК-ПЗ, ПГ F2a и отвечает за торможение процесса желчевыделения.
В патогенезе заболеваний желчного пузыря важная роль принадлежит гастроинтестинальным гормонам и ПГ. При желчнокаменной болезни и хроническом холецистите происходит сдвиг в системе синтеза гастроинтестинальных гормонов и ПГ: наблюдается недостаточное образование ХЦК-ПЗ, секретина, гастрина, ПГ F2a и повышение уровня бомбезина, глюкагона и ПГ Е2. Это приводит к нарушению гормональной регуляции процессов образования и выделения желчи. Изменения гормональной регуляции функций билиарного тракта, формируясь на ранних сроках патологии, в последующем являются одним из определяющих звеньев патогенеза, усугубляющих течение заболевания.
Простагландины принимают непосредственное участие в патогенезе язвенной болезни и эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом НПВП [13; 14]. Основные механизмы развития данной патологии связаны с нарушениями простагландин-синтезирующих и метаболизирующих систем [15]. Для оценки значения системы ПГ в процессах пато-и саногенеза язвообразования был проведен цикл экспериментальных и клинических исследований, которые показали, что процессы образования и заживления экспериментальных язв сопровождаются изменениями содержания и соотношения проста-гландинов (ПГ Е2, ПГ Е1, ПГ F2a, ПГ12 и ТхВ2), ЦОГ-2 и гастроинтестинальных гормонов (гастрин, секретин, холецистокинин) в слизистой оболочке желудка [16]. Прием неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов приводит к патологическим изменениям в микроциркуляции подсли-зистого слоя, нарушению эвакуации желудочного содержимого и образованию эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки, что обусловлено снижением синтеза ПГ Е2, ПГ F2a и ПГ12 под влиянием этих препаратов [17; 18].
Таким образом, установлена важная роль ПГ и гастроинтестинальных гормонов в патогенезе хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Определение показателей простагланди-нового статуса и гастроинтестинальных гормонов имеет важное диагностическое и прогностическое значение, отражая активность и динамику патологического процесса и эффективность проводимой терапии.
Б > a
So L 2
О i
ft Щ о
Hi
J ё
и
и
л
L
6
Л
v
и
ш
т
S
н
U
ш
с
л
а
и
н
ЛИТЕРАТУРА
1. Акмаев И. Г. Взаимодействие основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений // Клин. мед. — 1997. — № 2. — С. 28-30.
2. Brzozowski T, Konturek P. C., Sliwowski Z. et al. Gastroprotective action of orexin-A against stress-induced gastric damage is mediated by endogenous prostaglandins, sensory afferent neuropeptides and nitric oxide // Regul Pept. — 2008. —Vol. 148, № 1 -3. — 6-20.
3. Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г. Гастроинтестинальные гормоны в клинической гастроэнтерологии // Тер. арх. — 2009. — № 2. —
С. 87 - 90.
4. Moran T. H., Kinzig K. P. Gastrointestinal satiety signals II.
Cholecystokinin // Am. J. Physiol. — 2004. —Vol. 286. — G. 183-188.
5. Flower R. J. Prostaglandins, bioassay and inflammation // Br. J. Pharmacol. — 2006. —Vol. 147, № 1. — P. 182-192.
№02/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
6. Smyth E.M., Grosser T., WangM. et al. Prostanoids in health and disease // J. Lipid Res. — 2009. —Vol. 50, Suppl. — S. 423-428
7. Laine L., Takeuchi K, Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotection: benh to bedside // Gastroenterology. — 2008. —Vol.
135, № 1. — P. 41-60.
8. Sibilia V., Pagani F., Rindi G. et al. Central ghrelin gastroprotection involves nitric oxide/prostaglandin cross-talk // Br. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 154, № 3. — P. 688-697.
9. Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г. Гормоны пищевого поведения в патогенезе метаболического синдрома // Эксперим. и клин. га-строэнтерол. — 2008. — № 5. — С. 56-59.
10. Pearse A. G. // Mechanism of gastrointestinal motility and
secretion/Eds. A. Bennet, G. Vello. — New-York, 1984. — P. 19-26.
11. Ткаченко Е. В., Астафьева О. В., Варванина Г. Г. и др. Сравнительное содержание простагландинов, стероидных гормонов и показателей липидного обмена у больных хроническими заболеваниями печени // Гепатология. — 2003. — № 6. — С. 11-14.
12. Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г., Грушецкая О. О., Печков-ская О. И. Сравнение содержания тиреоидных гормонов и про-
стагландинов у больных хроническими заболеваниями печени // Мат. Всерос. научно-практ. конф. «Проблемы гастроэнтерологии». Саратов, 2002. — С. 102-104.
13. Дроздов В. Н., Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г., Трубицына И. Е. Экспериментальное исследование влияния НПВП на содержание
простагландинов // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2007. — № 5. — С. 77-80.
14. Wallace J. L. Prostaglandin, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn t the stomach digest itself? // Physiol. Rev. — 2008. —Vol. 88. — P. 1547-1565.
15. Vane J. R., Vane J. R., Botting R. M. The mechanism of action of aspirin // Thromb. Res. — 2003. —Vol. 110, № 5-6. — P. 255-258.
16. Варванина Г. Г., Ткаченко Е. В., Дроздов В. Н., Трубицына И.Е. Экспериментальные НПВП-ассоциированные повреждения слизистой оболочки желудка // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2008. — № 6. — С. 34-35.
17. Варванина Г. Г. Ткаченко Е. В., Дроздов В. Н. Роль простагландинов Е2 и F2a развитии эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2009. —
№ 4. — С. 13 - 16.
18. Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г. Дроздов В. Н. и др. Изменение морфологической структуры, регионального кровотока и содержания простагландинов в слизистой кишечника крыс под воздействием различных фармгрупп // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2010. — № 3. — С. 71-73.
CD
m
