CC BY
20Эффекты замены двойной антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда
Е.В.Тавлуева^1,2, А.В.Алексеенко2, О.В.Груздева1, О.Л.Барбараш1
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний». 650002, Россия, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6;
2ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кардиологический диспансер им. акад. Л.С. Барбараша». 650002, Россия, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6 etavlev1 @mail.ru
Цель исследования - изучение связи между уровнем агрегации тромбоцитов и провоспалительных цитокинов у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) на фоне приема клопидогрела и при замене клопидогрела на тикагрелор.
Материалы и методы. В исследование были включены 80 пациентов с ИМпST. На этапе скорой медицинской помощи все пациенты получали нагрузочную дозу аспирина (250 мг) и клопидогрела (600 мг). Через 24 ч пациенты 1-й группы продолжали получать клопидогрел 75 м/сут. Пациенты 2-й группы переводились с клопидогрела на тикагрелор без нагрузочной дозы и получали поддерживающую дозу тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки. Оценивалась агрегация тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ) 1,25 и 2,5 мкг/мл, концентрация интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ) до замены препарата и на 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор.
Результаты. На 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор агрегация тромбоцитов в группе тикагрелора была достоверно ниже по сравнению с агрегацией тромбоцитов в группе клопидогрела (клопидогрел: 45,61 [32,7; 56]%, тикагрелор: 30,3 [13,3; 41,6]%, p=0,00). Уровень СРБ на 7-е сутки после замены препаратов в группе клопидогрела был достоверно выше по сравнению с группой тикагрелора: 25,3 (4,6; 46,4) мл/л и 17,5 (4,6; 20,9) мг/л, соответственно (р=0,04). Концентрация ИЛ-6 на 7-е сутки после замены препаратов в группе клопидогрела также была достоверно выше по сравнению с группой тикагрелора: 7,03 (2,7; 11,3) пг/мл и 2,8 (1,8; 4,2) пг/мл соответственно (р=0,01).
Заключение. На 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор у больных с ИМпST уровень СРБ и ИЛ-6 оказался достоверно выше в группе пациентов с более выраженной агрегацией тромбоцитов.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, замена клопидогрела на тикагрелор, интерлейкин-6, С-реактивный белок.
Для цитирования: Тавлуева Е.В., Алексеенко А.В., Груздева О.В., Барбараш О.Л. Эффекты замены двойной антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда. Consilium Medicum. 2017; 19 (5): 47-52.
Original Article
Effects of switching of dual antiplatelet therapy in STEMI patients
E.V.Tavlueva^12, A.V.Alekseenko2, O.V.Gruzdeva1, O.L.Barbarash1
1Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6; 2Kemerovo Cardiology Centre. 650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6 etavlev1 @mail.ru
Abstract
Purpose. To assess of the relationship between the level of the platelet aggregation and of interleukin-6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP) in STEMI patients receiving clopidogrel or switching therapies to ticagrelor.
Methods. The study enrolled 80 patients with STEMI. At the ambulance all patients received a loading dose of aspirin (250 mg) and clopidogrel (600 mg). After 24 hours patients were received with maintenance dose of aspirin (100 mg) and of clopidogrel 75 mg/ticagrelor 90 mg twice a day. ADP-induced platelet aggregation (1.25 and 2.5 mgr/ml), levels of IL-6 and CRP in blood plasma were assessed before switching therapies to ticagrelor and on the 7th day after switching therapies to ticagrelor.
Results. On the 7th day after switching therapies to ticagrelor, platelet aggregation was significantly lower in patients on ticagrelor than in patients on clopidogrel (C: 45.61 [32.7; 56]%, T: 30.3 [13.3; 41.6]%, p=0.001). The level of CRP on the 7th day in the clopidogrel group was significantly higher than the level of CRP on the 7th day in the ticagrelor group: 25.3 (4.6; 46.4) ml/l and 17.5 (4.6; 20.9) mg/l, respectively (p=0.04). The level of IL-6 on the 7th day in the clopidogrel group was significantly higher than the level of IL-6 on the 7th day in the ticagrelor group: 7.03 (2.7; 11.3) pg/ml, and 2.8 (1.8; 4.2) pg/ml, respectively (p=0.01). Conclusion. On the 7th day after switching therapies to ticagrelor in STEMI patients levels of inflammatory markers (IL-6, CRP) were significantly higher in the group where ADP-induced platelet aggregation was higher.
Key words: STEMI, switching therapies to ticagrelor, interleukin-6, C-reactive protein.
For citation: Tavlueva E.V., Alekseenko A.V., Gruzdeva O.V., Barbarash O.L. Effects of switching of dual antiplatelet therapy in STEMI patients. Consilium Medicum. 2017; 19 (5): 47-52.
Введение
Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия. Активация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС), в связи с чем назначение двойной антитромбоцитарной терапии в настоящее время признано обязательным у больных с ОКС как при использовании чрескожно-го коронарного вмешательства, так и при консервативной тактике ведения [1, 2].
Новым антиагрегантным препаратом является тикагрелор - обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. И восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом [3]. Наличие более привлекательных фармакологических свойств тикагрелора по сравнению с клопидогрелом послужили основными причинами организации крупномасштабного
Таблица 1. Основные клинико-анамнестические характеристики пациентов с ИМпЗГ
Признаки Группа клопидогрела (n=31) Группа тикагрелора (n=49) Р
Возраст, лет (Ме: 25; 75) 54,3 (50,1; 62,4) 56,1 (48,6; 64,1) 0,65
Женщины, п (%) 9 (29) 7 (14) 0,09
СД 2, п (%) 1 (3,2) 6 (12,2) 0,16
Тропонин Т, нг/мл 0,71 (0; 1,3) 0,42 (0; 0,65) 0,09
ИМТ (Ме: 25; 75) 27,2 (24,5; 31) 28,4 (24,1; 32,1) 0,89
ИМ в анамнезе, п (%) 7 (22,5) 5 (10,2) 0,11
Застойная СН в анамнезе, п (%) 12 (38,7) 15 (30,6) 0,45
ОНМК в анамнезе, п (%) 1 (3,2) 0 -
Уровень гемоглобина, г/л (Ме: 25; 75) 139,6 (127; 151,5) 143,1 (136; 154) 0,38
СКФ, мл/мин/1,73 м2 (Ме: 25; 75) 58 (49,9; 67,6) 61,4 (48,1; 74,5) 0,1
Ранее выполненное ЧКВ, п (%) 2 (6,5) 4 (8,2) 0,57
Ранее выполненное КШ, п (%) 0 0 -
Ранее выявленные стенозы периферических артерий >50%, п (%) 0 0 -
Наличие ХОБЛ, п (%) 4 (12,9) 2 (4,1) 0,15
Язвенная болезнь, п (%) 9 (29) 7 (14) 0,09
Тропонин Т, нг/мл (Ме: 25; 75) 0,71 (0; 1,3) 0,42 (0; 0,65) 0,09
Уровень глюкозы при госпитализации, ммоль/л, (Ме: 25; 75) 7,14 (6,1; 8,1) 6,47 (5,2; 7,5) 0,56
Локализация ИМ:
передний 10 (32,3) 20 (40,8) 0,27
задний 19 (61,3) 26 (53) 0,31
циркулярный, п (%) 2 (6,5) 3 (6,2) 0,64
ФВ ЛЖ при госпитализации, (Ме: 25; 75), % 48,18 (41; 57) 52,78 (46; 62) 0,11
Острая сердечная недостаточность, КИНр II, п (%) 5 (16,1) 1 (2) 0,058
Нарушения ритма и проводимости, п (%) 13 (41,9) 11 (22,4) 0,055
Формирование острой аневризмы ЛЖ (по данным ЭхоКГ), п (%) 2 (6,4) 1 (2) 0,33
Примечание. СД 2 - сахарный диабет типа 2, ИМТ - индекс массы тела, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, ЭхоКГ - эхо-кардиография.
Таблица 2. Сопутствующая терапия на этапе госпитализации
Признаки Группа клопидогрела (n=31) Группа тикагрелора (n=49) Р
Ь-АБ, п (%) 31 (100) 49 (100) 1,0
ИАПФ, п (%) 27 (87) 48 (97,9) 0,07
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, п (%) 1 (3,2) 1 (2) 0,62
Статины, п (%) 31 (100) 49 (100) 1,0
Нитраты, п (%) 2 (6,5) 5 (10,2) 0,44
Диуретики, п (%) 8 (25,8) - -
Антагонисты альдостероновых рецепторов, п (%) 3 (9,7) 10 (20,4) 0,17
Блокаторы кальциевых каналов, п (%) 6 (19,3) 29 (59,2) 0,000*
Антиаритмические препараты, п (%) 4 (12,9) 3 (6,1) 0,25
Примечание: ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.
исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора и клопидогрела у больных с ОКС [4].
Существуют доказательства того, что тромбоциты, как тучные клетки или нейтрофилы, служат источником ряда веществ, которые могут опосредовать или регулировать воспалительные реакции. Более того, в местах воспаления обнаруживаются вещества, активирующие тромбоциты. Например, у кроликов тромбоциты не только способствуют некоторым острым воспалительным реакциям, но и принимают участие в реакциях замедленного типа, таких как реакция Артюса и сывороточная болезнь. Клеточно-опосредованные иммунные реакции (например, реакция «трансплантат против хозяина») также осуществляются с участием тромбоцитов. Тромбоцитарные тромбы являют-
ся характерным признаком в зоне отторжения трансплантата [5].
В последние годы все большее внимание исследователей привлекает роль воспаления в патогенезе атеросклероза. В плазме крови больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего, ишемической болезнью сердца (ИБС), по сравнению со здоровыми лицами выявлено повышение неспецифических маркеров воспаления - интерлейкинов (ИЛ) 1, 4, 6, -10, фактора некроза опухоли а, фибриногена, С-рективного белка (СРБ). Показано, что повышение уровня СРБ может быть маркером неблагоприятного прогноза не только у пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), но и у пациентов с хроническими формами заболевания, а также у практически здоровых лиц [6].
В связи с этим целью настоящего исследования являлось изучение связи между уровнем агрегации тромбоцитов и
Антиишемическое действие34
Антиоксидантное действие5
©V
......ИНН аюн
Антиатеросклеротическое действие6
Зокардис® - оригинальный ингибитор АПФ с доказанным кардиопротективным действием для эффективного контроля артериального давления (АД) и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений*
Эффективный 24-часовой контроль АД при мягкой и умеренной артериальной гипертензии12
КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ: Торговое патентованное название: Зокардис® Международное непатентованное название: зофеноприл. Формы выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 7,5 мг и 30 мг, № 28. Показания к применению. Артериальная гипертензия мягкой и умеренной (I-II) степени тяжести. Острый инфаркт миокарда (начиная с первых 24 часов) у пациентов со стабильными показателями гемодинамики и не получавших тромболитическую терапию, в т.ч., у пациентов с симптомами сердечной недостаточности. Способ применения и дозы: таблетки принимают внутрь независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Артериальная гипертензия: начальная доза -15 мг (2 таб. Зокардис 7,5 или УЬтаб. Зокардис 30) один раз в сутки, поддерживающая доза - 30 мг, один раз в сутки. Максимальная суточная доза-60 мг однократно или разделенная на 2 приема. Острый инфаркт миокарда (в составе комбинированной терапии). Лечение препаратом Зокардис следует начинать в течение первых 24 часов после появления первых симптомов инфаркта миокарда и продолжать в течение 6 недель. Схема применения: 1-й и 2-й день: 1 таб. Зокардис 7,5 каждые 12 часов; 3-й и 4-й день: 2 таб. Зокардис 7,5 каждые 12 часов; с 5-ого дня: 4 таб. Зокардис 7,5 каждые 12 часов. При низком САД {<120 мм ртст) в течение первых 3 дней после ИМ, суточную дозу препарата Зокардис увеличивать не следует. В случае развития артериальной гипотензии (САД <100 мм ртст) лечение может быть продолжено в дозе, которая хорошо переносилась. В случае развития тяжелой артериальной гипотензии (САД <90 мм рт ст) применение препарата Зокардис 7,5 следует прекратить. Противопоказания: повышенная чувствительность к зофеноприлу или другим ингибиторам АПФ, а также к другим компонентам препарата; анги о невротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ; наследственный/ идиопатиче-ский ангионевротический отек; печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки (риск развития почечной недостаточности); состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует); первичный альдостеронизм; наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мапьаб-сорбции глюкозы и лактозы; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); применение у женщин детородного возраста, не применяющих эффективную контрацепцию; одновременное применение диализа с использование полиакрилонитрильных мембран с высокой пропускной способностью или плазмафереза ЛПНП; одновременное применение с апискиреном и аписки-ренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и /или нарушением функции почек (СКК менее 60 мл/мин/1,73 м2). С осторожностью: реноваскулярная гипертензия, односторонний стеноз почечной артерии; ангионевротический отек в анамнезе, не связанный с применением ингибиторов АПФ; хроническая почечная недостаточность; печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса по классификации NYHA; цереброваскулярные заболевания; аортальный стеноз, митральный стеноз, нарушение оттока крови из левого желудочка, гипертрофическая обструкгивная кардиомиопатия, сахарный диабет, псориаз, системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), гиперкапиемия, возраст старше 75 лет, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии, при хирургических вмешательствах/общей анестезии; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведения гемодиализа, диарее и рвоте); применение у пациентов негроидной расы. Побочное действие, частое. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота. Со стороны дыхательной системы: кашель. Прочие: повышенная утомляемость. "Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений доказано на всех этапах проекта SMILE, проведенного у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. Структурная формула: зофеноприлат (Subissi A. et al. Cardiovascular Drug Reviews 17(2); 115-133)
I.Ambrosioni E. //Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2007;7{1): 17-24. 2. G. Leonetti etal., Blood Pressure. 2006; 15 (SuppM): 18-26.3. Borghi C. et al.; Am. Heart. J. 2007; 153(3): 445.e7-14. 4. Borghi C. etal., Expert Rev. Cardiovasc. Ther, 2012; 10 (8): 973-982. 5. Napoli C. etal.//Am. Heart. J. 2004; 148(1):e5.6. Napoli C. eta!.//Am. Heart. J. 2008; 156(6); 1154. e1-8.
M
РРИ ЛЛ4Ы уддм ООО «Берлин-Хеми / А. Менарини», 123112, Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ «Башня на Набережной», блок Б.
ОСГ/ШП'ЛСМЛ Тел.: (495) 785-01-00, факс: (495) 785-01 -01; http://www.berlin-chemie.ru
ТГН Д РГТТТТТ Подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению препарата Зокардис® от 26.02.2015.
*1-11-1:1. Отпускается по рецепту врача. Информация для специалистов здравоохранения. Ри_гос_3-2016. Одобрено 11.2016
Таблица 3. Нормальные показатели агрегатограммы
Индуктор Показатели агрегации тромбоцитов, max %
АДФ 1,25 мкг/мл 20-40
АДФ 2,5 мкг/мл 40-60
Примечание. Max % - максимальное светопропускание, выраженное в процентах.
Таблица 4. ИАТ на фоне приема клопидогрела и тикагрелора
Время исследования агрегации Показатели агрегации тромбоцитов, mах % Р
Группа клопидогрела Группа тикагрелора
АДФ-индуцированная 1,25 мкг/мл агрегация
До замены препаратов 41,2 (21,7; 70,9) 40,6 (17,2; 62,5) 0,86
На 7-е сутки после замены препаратов 34,8 (23; 47,9) 20,45 (11,8; 28,4) 0,00*
АДФ-индуцированная 2,5 мкг/мл агрегация
До замены препаратов 50,53 (41,2; 59,1) 39,35 (28,9; 46,8) 0,19
На 7-е сутки после замены препаратов 45,61 (32,7; 56) 30,3 (13,3; 41,6) 0,00*
*р<0,05.
Таблица 5. Уровень СРБ и ИЛ-6 в сыворотке крови до замены клопидогрела на тикагрелор и на 7-е сутки после замены препаратов
Время исследования агрегации Группа клопидогрела Группа тикагрелора р
СРБ, мг/л ИЛ-6, пг/мл СРБ, мг/л ИЛ-6, пг/мл
1 2 3 4
До замены препаратов 12,9 (2,9; 20,7) 3,7 (3,35; 8,83) 12,8 (4,1; 18,8) 3,2 (2,1; 5,5) 1-3 0,82 2-4 0,27
На 7-е сутки после замены препаратов 25,3 (4,6; 46,4) 7,03 (2,7; 11,3) 17,5 (4,6; 20,9) 2,8 (1,8; 4,2) 1-3 0,04 2-4 0,01
р 0,01 0,09 0,11 0,51
уровнем провоспалительных маркеров (ИЛ-6 и СРБ) у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМп5Т) на фоне приема клопидогрела и при замене клопидогрела на тикагрелор.
Материалы и методы
В исследование включены 80 пациентов с ИМ^Т, госпитализированных в ГБУЗ «КОККД им. акад. Л.С.Барбара-ша». Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Рандомизация проводилась методом случайной выборки.
Критерии включения: установленный согласно критериям Российского кардиологического общества (2014 г.) диагноз ИМ^Т давностью до 12 ч от начала заболевания; подписанное больным информированное согласие для участия в исследовании.
Критерии исключения: сопутствующие отягощающие состояния (онкологические заболевания, наличие терминальной почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности, острые инфекционные заболевания или обострение хронических заболеваний, психические заболевания), имеющиеся в наличии кровотечения, тромбоцитопатии, анемии средней и тяжелой степени; ИМ, развившийся во время плановой реваскуляризации - чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или коронарного шунтирования (КШ); планируемое в течение года КШ; проведенная на догоспитальном этапе тромболитическая терапия; тяжесть острой сердечной недостаточности (СН) на уровне ЮШр отказ пациента от участия в исследовании; ИМ без проведенной реваскуляризации; необходимость тройной антитромбоцитарной терапии.
На этапе скорой медицинской помощи все пациенты получали нагрузочную дозу ацетилсалициловой кислоты (250 мг) и клопидогрела (600 мг). При госпитализации пациентам выполнялась экстренная коронароангиография и стентиро-вание голометаллическим стентом инфаркт-зависимой ар-
терии. Через 12-24 ч госпитализации больные распределялись на две группы методом случайной выборки. Пациенты 1-й группы получали поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг в сутки (n=39). Пациенты 2-й группы получали поддерживающую дозу тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки (n=41). Перевод с клопидогрела на тикагрелор осуществлялся без нагрузочной дозы. Все больные получали поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг в сутки. Основные клинико-анамнестические характеристики обследованных пациентов с ИМп5Г представлены в табл. 1.
Кроме двойной антитромбоцитарной терапии все пациенты принимали терапию, представленную в табл. 2. Как в группе клопидогрела, так и в группе тикагрелора большинство пациентов получали b-адреноблокаторы ф-АБ), статины и др. Достоверных различий по частоте приема сопутствующих препаратов в группах клопидогрела и ти-кагрелора выявлено не было.
Для исследования агрегации тромбоцитов использовались тест-системы Helena Laboratories (Великобритания). Оценивалась агрегация тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме с индукторами аденозиндифосфата (АДФ) 1,25 и 2,5 мкг/мл до замены препарата и на 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор (8-е сутки госпитализации). Тромбоциты живут максимум 10-12 дней, средняя продолжительность жизни тромбоцита составляет 7 сут, т.е. только через 7 сут происходит полное обновление тромбоцитов, заблокированных клопидогрелом [7], в связи с этим и был выбран указанный срок определения концентрации цитокинов. Нормальные показатели для агрегации тромбоцитов определяли на выборке условно здоровых добровольцев (табл. 3).
Концентрацию ИЛ-6 и СРБ определяли методом имму-ноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы Biomerica (США) перед сменой антитромбоцитар-ных препаратов и на 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор (8-е сутки госпитализации). Использова-
лись уникальные моноклональные антитела к определенной антигенной детерминанте молекулы СРБ. Нормальными считались показатели для ИЛ-6<4,1 пг/мл, для СРБ<0,5 мг/л.
Работа выполнена в соответствии с Хельсинкской декларацией. Для статистической обработки использовался стандартный пакет прикладных программ Statistica 6.0. Для принятия решения о виде распределения использовался критерий Шапиро-Уилка. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни или метода Колмогорова-Смирнова. При оценке статистической значимости различий качественных показателей строились таблицы сопряженности с последующим расчетом для двух независимых групп критерия с2 Пирсона. Данные представлены в виде медианы и интерквар-тильного размаха - Me (Q25; Q75). Уровень статистической значимости показателей был определен как р<0,05.
Результаты
В настоящей работе при исследовании агрегации тромбоцитов до замены клопидогрела на тикагрелор (1-е сутки ИМ) значимых различий гипоагрегационного эффекта в группах клопидогрела и тикагрелора выявлено не было. На 7-е сутки после замены препаратов АДФ-индуцирован-ная (1,25 мкг/мл, 2,5 мкг/мл) агрегация тромбоцитов (ИАТ) в группе тикагрелора была достоверно ниже по сравнению с соответствующим показателем в группе клопидогрела (табл. 4).
При исследовании уровня провоспалительных маркеров (СРБ и ИЛ-6) у пациентов с ИМп5Г до замены антитром-боцитарных препаратов значимых различий в группах выявлено не было (табл. 5).
На 7-е сутки после замены препаратов у пациентов с ИМп5Г уровень СРБ как в группе клопидогрела, так и в группе тикагрелора повысился. Однако увеличение уровня СРБ в группе клопидогрела было достоверным (р=0,01), в то время как увеличение СРБ в группе тикагрелора было незначимым (р=0,11). Уровень СРБ на 7-е сутки после замены препаратов в группе клопидогрела был достоверно выше по сравнению с группой тикагрелора (р=0,04).
На 7-е сутки после замены препаратов у больных с ИМп5Г уровень ИЛ-6 в группе тикагрелора остался в пределах нормативных значений. В группе клопидогрела уровень ИЛ-6 увеличился в 2 раза от исходного, однако разница не достигла достоверных значений (р=0,09). Кроме того, в группе клопидогрела на 7-е сутки после замены препаратов уровень ИЛ-6 достоверно был выше по сравнению с группой тикагрелора (р=0,01).
Обсуждение
В настоящем исследовании ИАТ на 7-е сутки после замены препаратов (8-е сутки течения ИМп5Т) достоверно ниже в группе пациентов, которые были переведены на тика-грелор, по сравнению с пациентами, которые продолжали принимать клопидогрел.
Аналогичные данные получены в исследовании RESPOND, где изучался антитромбоцитарный эффект ти-кагрелора у пациентов, связанный со сменой антиагре-гантной терапии [8]. Пациенты со стабильной ИБС распределялись в когорты: не отвечающих и отвечающих на прием клопидогрела. Было показано, что в когорте пациентов, нечувствительных к клопидогрелу, ингибирование ИАТ было более высоким во всех временных точках в группе тикагрелора и было максимальным в течение 1-2 ч после приема нагрузочной дозы препарата (p<0,05). У пациентов со стабильной ИБС, ответивших на терапию кло-пидогрелом, смена терапии с клопидогрела на тикагрелор сопровождалась абсолютным снижением ИАТ на 26,4%. Повышение ингибирования ИАТ развилось после приема 1-й дозы тикагрелора после отмены клопидогрела.
В проспективном рандомизированном трехцентровом исследовании D.Alexopoulos и соавт. изучали степень ин-гибирования функции тромбоцитов у больных с ИМп5Г [9]. Пациенты (n=74) были рандомизированы в группы нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг однократно) и нагрузочной дозы клопидогрела (600 мг однократно с последующим приемом через 2 ч тикагрелора в дозе 180 мг). В последующем в обеих группах через 12±6 ч после приема нагрузочной дозы препаратов продолжался прием тика-грелора 90 мг 2 раза в сутки. Все пациенты также получали нагрузочную дозу ацетилсалициловой кислоты 325 мг в день госпитализации с последующим приемом по 100 мг в сутки. Через 2 ч от начала терапии реактивность тромбоцитов была ниже в группе нагрузочной дозы тикагрелора в сравнении с группой смены терапии (сумма квадратов межгрупповой разницы составила -105,7, 95% доверительный интервал от -140,6 до -70,8; p<0,001). В последующем функция тромбоцитов была сопоставимой в группах сравнения.
При замене клопидогрела на тикагрелор мы не стали использовать нагрузочную дозу тикагрелора, основываясь на ранее проведенных исследованиях.
Так, в исследовании SHIFT-OVER изучалось, сопровождается ли прием нагрузочной дозы тикагрелора дополнительным снижением функции тромбоцитов при смене терапии с клопидогрела на тикагрелор у пациентов с ОКС, получающих ацетилсалициловую кислоту [10]. Суммарно 50 пациентов были рандомизированы в группы отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора (тикагре-лор 90 мг 2 раза в сутки) и нагрузочной дозы тикагрелора (тикагрелор 180 мг однократно, затем 90 мг 2 раза в сутки). Исходно агрегация тромбоцитов, измеренная с помощью импедансной агрегометрии, не отличалась в группах сравнения (34,4±12,9 ЕД в группе отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора и 41,7±20 ЕД в группе нагрузочной дозы тикагрелора, p=0,26). После приема 1-й дозы тикагрелора остаточная агрегация тромбоцитов значимо снизилась в обеих группах (на 16,8±11 ЕД в группе отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора и на 23,6±19,9 ЕД в группе нагрузочной дозы тикагрелора, в обоих случаях p<0,001 для сравнения с исходным уровнем). Однако через 2 ч после смены терапии с клопидогрела на тикагре-лор не было получено межгрупповых различий по показателям агрегации тромбоцитов (17,6±7,2 ЕД и 18,1 ±6 ЕД, соответственно, p=0,28).
В настоящем исследовании выявлена четкая связь степени агрегации тромбоцитов и уровня провоспалительных маркеров (ИЛ-6 и СРБ) в госпитальном периоде у больных с ИМп5Г. На 7-е сутки после замены клопидогрела на ти-кагрелор как степень ингибирования тромбоцитов, так и уровень провоспалительных маркеров были достоверно ниже по сравнению с группой пациентов, которые продолжали принимать клопидогрел.
Существует все больше доказательств, подтверждающих роль тромбоцитов при атеросклерозе. Так, M.Preusch и со-авт. впервые выявили стабилизирующее действие тикагре-лора на атеросклеротическую бляшку на модели мышей и ингибирование апоптоза in vitro [11].
M.Oh и соавт. показали, что у пациентов с ОКС и атеросклерозом каротидных артерий (n=50) через 6 мес приема двойной антитромбоцитарной терапии уровни липропро-теидов низкой плотности и СРБ достоверно снизились как в группе клопидогрела, так и в группе тикагрелора (p<0,01). Используя позиционно-эмиссионную томографию и F-фтордезоксиглюкозу, авторы также продемонстрировали достоверное снижение процессов воспаления в атеросклеротических бляшках каротидных артерий через 6 мес приема клопидогрела и тикагрелора (p<0,01). При этом достоверных различий в группах клопидогрела и тикагрелора выявлено не было [12].
На здоровых добровольцах M.Thomas и соавт. показали на экспериментальной модели сепсиса, что на фоне приема тикагрелора достоверно снижается уровень провоспа-лительных маркеров (ИЛ-8 и др.) и повышается уровень противовоспалительного маркера ИЛ-10. При электронной микроскопии в группе тикагрелора также были выявлены протромботические изменения в фибриновом тромбе [13].
Клинический эффект антагонистов рецепторов P2Y12 не может быть ограничен только ингибированием тромбоцитов. Потенциальные дополнительные эффекты включают снижение провоспалительной роли активированных тромбоцитов и эффектов, связанных с ингибированием рецепторов P2Y12 на других клетках помимо тромбоцитов. Антагонисты рецепторов P2Y12 различаются по способу действия (пролекарство - клопидогрел и препарат прямого действия - тикагрелор), необратимая и обратимая связь с рецепторами P2Y12. Эти ключевые отличия могут обеспечить различный потенциал, когда речь идет о дополнительных эффектах [14] и объяснить снижение общей смертности в группе тикагрелора, доказанное исследованием PLATO.
Вывод
На 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор у больных с ИМп5Г уровень СРБ и ИЛ-6 достоверно ниже в группе пациентов с более выраженным гипоагрегацион-ным эффектом тромбоцитов.
Конфликта интересов нет.
Литература/References
1. 2014 ASC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2014; 35: 2541-619.
2. Roffi M, Patrono C, Collet J-P et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent Sr-segment elevation. Eur Heart J 2016; 37: 267-315.
3. Franchi F, Angiolillo DJ. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 30-47.
4. Lindholm D, Varenhorst Ch, Cfnnon Ch et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patient with non-S7"-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur Heart J 2014; 35: 2083-93.
5. Руководство по иммунофармакологии. Пер. с англ. Под ред. М.М.Дейла, Дж.К.Фор-мена. М.: Медицина, 1998. / Rukovodstvo po immunofarmakologii. Per. s angl. Pod red. M.M.Deila, Dzh.K.Formena. M.: Meditsina, 1998. [in Russian]
6. Сумин A.H., Осокина A.B., Федорова Н.В. и др. Уровень маркеров субклинического воспаления у больных ИБС с предрасположенностью к психологическому дистрессу. Цитокины и воспаление. 2015; 14 (3): 53-9. / Sumin A.N., Osokina A.V., Fedorova N.V. i dr. Uroven' markerov subklinicheskogo vospaleniia u bol'nykh IBS s predraspolozhennos-t'iu k psikhologicheskomu distressu. Tsitokiny i vospalenie. 2015; 14 (3): 53-9. [in Russian]
7. Данилов И.П. Тромбоциты: новый взгляд на их роль в организме. Медицинские новости. 2008; 9: 17-9. / Danilov I.P. Trombotsity: novyi vzgliad na ikh rol' v organizme. Meditsinskie novosti. 2008; 9: 17-9. [in Russian]
8. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND Study. Circulation 2010; 121:1188-99.
9. Alexopoulos D, Kontoprias K, Gkizas V et al. Ticagrelor vs clopidogrel followed by ticagrelor re-loading in patients with Si-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: A randomized, pharmacodynamics comparison. Platelets 2016; 27 (5): 420-6.
10. Caiazzo G, De Rosa S, Torella D et al. Administration of a loading dose has no additive effect on platelet aggregation during the switch from ongoing clopidogrel treatment to tica-grelor in patients with acute coronary syndrome (SHIFT-OVER). Circ Cardiovasc Interv 2014; 7: 104-12.
11. Preusch MR, Rusnak J, Staudacher K et al. Ticagrelor promotes atherosclerotic plaque stability in a mouse model of advanced atherosclerosis. Drug Des Devel Ther 2016; 10: 2691-9.
12. Oh M, Lee CW, Lee HS et al. Similar impact of clopidogrel or ticagrelor on carotid atherosclerotic plaque inflammation. Clin Cardiol 2016; 39 (11): 646-52.
13. Thomas MR, Outteridge SN, Ajjan RA et al. Platelet P2Y12 inhibitors reduce systemic inflammation and its prothrombotic effects in an experimental human model. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015; 35 (12): 2562-70.
14. Nylander S, Schulz R. Effects of P2Y12 receptor antagonists beyond platelet inhibition-comparison of ticagrelor with thienopyridines. Br J Pharmacol 2016; 173 (7): 1163-78.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Тавлуева Евгения Валерьевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. патофизиологии мультифокального атеросклероза, ФГБНУ НИИ КПССЗ; зав. отд-нием неотложной кардиологии ГБУЗ «КОККД им. акад. Л.С.Барбараша». E-mail: [email protected]
Алексеенко Алексей Владимирович - врач-кардиолог отд-ния неотложной кардиологии №1, ГБУЗ «КОККД им. акад. Л.С.Барбараша». E-mail: [email protected] Груздева Ольга Викторовна - д-р мед. наук, зав. лаб. исследований гомеостаза, ФГБНУ НИИ КПССЗ. E-mail: [email protected] Барбараш Ольга Леонидовна - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., дир. ФГБНУ НИИ КПССЗ. E-mail: OLB61 @mail.ru
