CC BY
20
ГИПОАГРЕГАЦИОННЫЙ ЭФФЕКТ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST ПРИ ЗАМЕНЕ КЛОПИДОГРЕЛА НА ТИКАГРЕЛОР
Е.В. ТАВЛУЕВА1, д.м.н., А.П. ЯРКОВСКАЯ2, к.м.н.,
А.В. АЛЕКСЕЕНКО2, Т.Ю. ПЕНСКАЯ1, О.Л. БАРБАРАШ1, д.м.н., профессор
Целью данного исследования явилось изучение агрегации тромбоцитов у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) в случае замены клопидогрела на новый класс ингибиторов P2Y12-рецепторов (тикагрелор) в госпитальном периоде. Материалы и методы. В исследование включены 80 пациентов с ИМпST. На этапе скорой медицинской помощи все пациенты получали нагрузочную дозу аспирина (250 мг) и клопидогрела (600 мг). В последующем больные были распределены на две группы методом случайной выборки. Пациенты 1-й группы получали поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг/сут,пациенты 2-й группы — поддерживающую дозу тикагрелора 90 мг 2 р/сут. Агрегация тромбоцитов исследовалась до замены препарата, через 2 ч после нее и на 7-е сут. Результаты. В настоящей работе при исследовании агрегации тромбоцитов до замены клопидогрела на тикагрелор значимых различий гипоагрегационного эффекта в группах клопидогрела и тикагрелора ни с одним из индукторов (АДФ 1,25 и 2,5 мкг/мл, адреналин (эпинефрин), коллаген, ристоцетин) выявлено не было. Через 2 ч после замены препаратов агрегация тромбоцитов в группах со всеми индукторами также достоверно не различалась. На 7-е сут АДФ-индуцированная (1,25 мкг/мл, 2,5 мкг/мл) агрегация тромбоцитов в группе тикагрелора была достоверно ниже по сравнению с агрегацией тромбоцитов в группе клопидогрела. АДФ-индуцированная 1,25 мкг/мл агрегация тромбоцитов составила: клопидогрел — 34,8 (23; 47,9)%, тикагрелор — 20,45(11,8; 28,4)%; р = 0,001. АДФ-индуцированная 2,5 мкг/мл агрегация тромбоцитов составила: клопидогрел — 45,61 (32,7; 56)%, тикагрелор — 30,3 (13,3; 41,6)%; р = 0,008. Заключение. При замене клопидогрела на тикагрелор у пациентов с ИМпST антиагрегационный эффект на 7-е сут выше, чем антиагрегационный эффект в группе пациентов, которые продолжали принимать клопидогрел.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, клопидогрел, тикагрелор, агрегация тромбоцитов
ВВЕДЕНИЕ
Тромбоциты играют ключевую роль в патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС). Их активация и последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ. Ацетилсалициловая
кислота (АСК) блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигена-зы и образования тромбоксана А2. Реализация эффектов аденозиндифосфата (АДФ) проис-
1 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово.
2 МБМУ «Кемеровский кардиологический диспансер».
ходит через P2Y12-рецепторы, антагонисты которых являются в настоящее время второй по частоте применения группой дезагрегант-ных препаратов. Назначение двойной анти-тромбоцитарной терапии, включающей в себя АСК и ингибитор P2Y12-рецепторов, признано обязательным у больных с ОКС, а также у лиц после реваскуляризации [1]. В актуальных сегодня клинических рекомендациях по лечению ОКС и реваскуляризации миокарда утвержден ряд препаратов (клопидогрел, празугрел и тикагрелор). Для российской клинической практики возможен выбор между клопидогре-лом и тикагрелором [2].
Тикагрелору отдается предпочтение перед клопидогрелом у пациентов с ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST [3, 4]. В то же время существуют клинические ситуации, при которых назначение клопидогрела является приоритетным: например, в условиях монотерапии (когда назначение АСК невозможно), при необходимости сочетания двойной антитромбоцитарной терапии с антикоагулянтами при наличии у пациентов фибрилляции предсердий и др. Встречаются также клинические ситуации, когда врачу необходимо произвести замену клопидогрела на тикагре-лор или наоборот — по причине побочных эффектов или непереносимости одного из препаратов [5].
Каких-либо крупных клинических исследований, оценивающих эффективность и безопасность смены одного блокатора P2Y12-рецепто-ров тромбоцитов на другой при лечении ОКС, в настоящее время нет. Кроме того, нет и официально одобренных подходов к реализации подобной замены. Ни один из существующих на данный момент рекомендательных документов по ведению пациентов с ОКС не предусматривает алгоритм или схему смены препаратов [6].
В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение агрегации тромбоци-
тов у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т (ИМп8Т) в случае замены клопидогрела на новый класс ингибиторов P2Y12-рецепторов (тикагрелор) в госпитальном периоде.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включены 80 пациентов с ИМпБТ, госпитализированных в МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер». Настоящее исследование является проспективным. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Рандомизация проводилась методом случайной выборки.
Критериями включения были: 1) установленный согласно критериям РОК (2014) диагноз ИМпБТ давностью до 12 ч от начала заболевания; 2) подписанное больным информированное согласие для участия в исследовании.
К критериям исключения относились: 1) сопутствующие отягощающие состояния (онкологические заболевания, наличие терминальной почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности, острые инфекционные заболевания или обострение хронических, психические заболевания); 2) инфаркт миокарда (ИМ), развившийся во время плановой реваскуляризации - чрес-кожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или коронарного шунтирования (КШ). Все пациенты участвовали в исследовании добровольно и были полностью информированы о его дизайне и целях. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом; 3) проведенная на догоспитальном этапе тромболити-ческая терапия; 4) тяжесть острой сердечной недостаточности на уровне ЮШр Ш—1У
На этапе скорой медицинской помощи все пациенты получали нагрузочную дозу аспирина (250 мг) и клопидогрела (600 мг). Сразу при госпитализации в стационар пациентам вы-
ТАБЛИЦА 1. Основные клинико-анамнестические характеристики больных с ИМпST
Признаки Клопидогрел, П = 31 Тикагрелор, п = 49 P
Возраст, лет 25; 75) 54,3 (50,1; 62,4) 56,1 (48,6; 64,1) 0,65
Женщины, п (%) 9 (29) 7 (14%) 0,09
СД 2-го типа, п (%) 1 (3,2) 6 (12,2) 0,16
Тропонин Т, нг/мл 25; 75) 0,71 (0; 1,3) 0,42 (0; 0,65) 0,09
ИМТ (Me: 25; 75) 27,2 (24,5; 31) 28,4 (24,1; 32,1) 0,89
ИМ в анамнезе, п (%) 7 (22,5) 5 (10,2) 0,11
Застойная СН в анамнезе, п (%) 12 (38,7) 15 (30,6) 0,45
ОНМК в анамнезе, п (%) 1 (3,2) 0 -
Уровень гемоглобина при госпитализации, г/л 25; 75) 139,6 (127; 151,5) 143,1 (136; 154) 0,38
СКФ, мл/мин/1,73 м2 при госпитализации 25; 75) 58 (49,9; 67,6) 61,4 (48,1; 74,5) 0,1
Ранее выполненное ЧКВ, п (%) 2 (6,5) 4 (8,2) 0,57
Ранее выполненное КШ, п (%) 0 0 -
Ранее выявленные стенозы периферических артерий > 50%, п (%) 0 0 -
Наличие ХОБЛ, п (%) 4 (12,9) 2 (4,1) 0,15
Язвенная болезнь, п (%) 9 (29) 7 (14) 0,09
Примечание: СД — сахарный диабет, ИМТ — индекс массы тела, ИМ — инфаркт миокарда, СН — сердечная недостаточность, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство, КШ — коронарное шунтирование, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.
ТАБЛИЦА 2. Группы препаратов, которые получали пациенты на этапе госпитализации
Признаки Клопидогрел, П = 31 Тикагрелор, п = 49 P
в-блокаторы, п (%) 31 (100) 49 (100) 1,0
иАПФ, п (%) 27 (87) 48 (97,9) 0,07
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, п (%) 1 (3,2) 1 (2) 0,62
Статины, п (%) 31 (100) 49 (100) 1,0
Нитраты, п (%) 2 (6,5) 5 (10,2) 0,44
Диуретики, п (%) 8 (25,8) - -
Антагонисты альдостероновых рецепторов, п (%) 3 (9,7) 10 (20,4) 0,17
Блокаторы кальциевых каналов, п (%) 6 (19,3) 29 (59,2) 0,000*
Антиаритмические препараты, п (%) 4 (12,9) 3 (6,1) 0,25
Примечание: иАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, * р < 0,05.
ТАБЛИЦА 3. Нормальные показатели агрегатограммы
Индуктор Показатели агрегации тромбоцитов, Мах %
АДФ 1,25 мкг/мл 20—40
АДФ 2,5 мкг/мл 40—60
Адреналин 40—60
Коллаген 40—60
Спонтанная До 10
Примечание: АДФ — аденозиндифосфат, Мах % — максимальное светопропускание, выраженное в процентах.
ТАБЛИЦА 4. Показатели госпитального периода
Показатели Клопидогрел, n = 31 Тикагрелор, n = 49 P
ФВ ЛЖ, % (Me: 25; 75) 49,2 [41; 57] 52,7 [46; 62] 0,94
Нарушение ритма и проводимости, п (%) 7 (22,5) 3 (6,1) 0,029*
Смерть, п (%) 0 0 -
Рецидив ИМ, п (%) 0 0 -
РПИС, п (%) 0 0 -
ОСН, KîLLip II, п (%) 5 (16,1) 1 (2) 0,024*
Примечание: ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ИМ — инфаркт миокарда, ОСН — острая сердечная недостаточность, РПИС — ранняя постинфарктная стенокардия, *р < 0,05.
полнялись экстренная коронароангиография и стентирование голометаллическим стентом инфаркт-зависимой артерии. Через 24 ч больные были распределены на две группы методом случайной выборки. Пациенты 1-й группы получали поддерживающую дозу клопидогре-ла 75 мг/сут, пациенты 2-й группы — поддерживающую дозу тикагрелора 90 мг 2 р/сут. Все больные получали аспирин в дозе 100 мг/сут. Основные клинико-анамнестические характеристики обследованных больных с ИМпST представлены в таблице 1. Кроме двойной антитромбоцитарной терапии все пациенты принимали терапию, представленную в таблице 2.
Для исследования агрегации тромбоцитов использовались тест-системы Helena Laborato-
ries (Великобритания). Оценивалась агрегация тромбоцитов до замены препарата, через 2 ч после замены препарата и на 7-е сут (день выписки из стационара) в обогащенной тромбоцитами плазме (ОТП) со следующими индукторами: АДФ (аденозиндифосфат) 1,25 и 2,5 мкг/мл, адреналин (эпинефрин), коллаген, ри-стоцетин. Принцип метода: через пробу, помещенную в кювету, пропускают лазерный луч (650 нм), который, достигнув фотодетектора, конвертируется в аналоговый сигнал и передается в центральный процессор для обработки. Кровь 5 мл для исследования забиралась стандартным методом: самотеком без наложения жгута, системой-вакутейнер Vacuette, 2-сто-ронней иглой, в качестве консерванта использовался цитрат натрия 3,8%. Для получения
ОТП кровь центрифугировали в режиме 1 000 об/мин 7 мин. Бедная тромбоцитами плазма (БТП) использовалась в качестве контроля, для ее получения кровь центрифугировали в режиме 3 000 об/мин 15 мин. Оптическую плотность непрореагировавшей ОТП в смеси с реагентом для агрегации принимают за 0%, а оптическую плотность контрольной БТП — за 100% (отсутствуют свободно движущиеся тромбоциты). По мере агрегации тромбоцитов количество свободно движущихся тромбоцитов снижается, сокращая количество света, поглощаемого ОТП. Нормальные показатели для агрегации тромбоцитов определяли на выборке условно здоровых добровольцев (табл. 3).
Работа выполнена в соответствии с Хельсинкской декларацией. Для статистической обработки использовался стандартный пакет прикладных программ Statistica 6.0. Для принятия решения о виде распределения использовался критерий Шапиро — Уилка. При распределении переменных, отличном от нормального, данные представлялись в виде медианы и межквартильного размаха (Me: 25; 75). При сопоставлении двух независимых групп по качественному признаку использовался критерий Манна — Уитни. При оценке статистической значимости различий качественных показателей строились таблицы сопряженности с последующим расчетом для двух независимых групп критерия Хи-квадрат Пирсона. Уровень статистической значимости показателей был определен как р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Показатели госпитального периода у пациентов обследованных групп представлены в таблице 4.
В настоящей работе при исследовании агрегации тромбоцитов до замены клопидогрела
на тикагрелор значимых различий гипоагре-гационного эффекта в группах клопидогрела и тикагрелора ни с одним из индукторов (АДФ 1,25 и 2,5 мкг/мл, адреналин (эпинефрин), коллаген, ристоцетин) выявлено не было. Через 2 ч после замены препаратов агрегация тромбоцитов в группах со всеми индукторами также достоверно не различалась. На 7-е сут АДФ-индуцированная (1,25 мкг/мл, 2,5 мкг/мл) агрегация тромбоцитов в группе тикагрелора была достоверно ниже по сравнению с агрегацией тромбоцитов в группе клопидогрела. АДФ-индуцированная 1,25 мкг/мл агрегация тромбоцитов составила: клопидогрел — 34,8 (23; 47,9)%, тикагрелор — 20,45 (11,8; 28,4)%; p = 0,001 (рис. 1). АДФ-индуцированная 2,5 мкг/мл агрегация тромбоцитов составила: клопидогрел — 45,61 (32,7; 56)%, тикагрелор — 30,3 (13,3; 41,6)%; p = 0,008 (рис. 2).
Тикагрелор является нетиенопиридиновым пероральным обратимым антагонистом P2Y12-рецепторов прямого действия [7]. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофер-мента CYP3A4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецеп-торов определяется прежде всего содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, — его активного метаболита [4]. Поскольку ти-кагрелор — это препарат прямого действия, его фармакологические и клинические эффекты не зависят от метаболической активации in vivo. Для тикагрелора характерны более быстрое начало действия и более стабильный эффект по сравнению с клопидогрелом [8, 9]. Ти-кагрелор демонстрирует более выраженное торможение агрегации тромбоцитов, чем кло-пидогрел, как после нагрузочной дозы, так и во время поддерживающей терапии [8, 9]. Storey R.F с соавт. показали (PLATO), что через 2 ч после приема нагрузочной дозы тикагре-лора среднее значение ингибирования агрега-
РИСУНОК 1. АДФ-индуцированная 1,25 мкг/мл агрегация тромбоцитов на фоне приема клопидогрела и тикагрелора
5
о
0/ исходно через 2 часа на 7-е сутки -♦- клопидогрел ■ тикагрелор
РИСУНОК 2. АДФ-индуцированная 2,5 мкг/мл агрегация тромбоцитов на фоне приема клопидогрела и тикагрелора
50,5 41,6 р=0,008
~ ~ ------ _________
39,3 "—"——_
31,3 30,3
исходно через 2 часа на 7-е сутки
%
клопидогрел —■— тикагрелор
ции тромбоцитов было значительно выше, чем на фоне приема клопидогрела (процент ингибирования агрегации тромбоцитов кло-пидогрелом — 44 ± 15%, тикагрелором — 28 ± 10%, р < 0,0001) [10].
Однако в проведенных ранее исследованиях степень ингибирования агрегации тромбоцитов при применении клопидогрела и тикаг-релора оценивали при первичном назначении препаратов. В настоящем исследовании до этапа замены клопидогрела на тикагрелор все пациенты получали клопидогрел, т. е. имели уже исходный уровень заблокированных в 1-е сут госпитализации тромбоцитов. По-видимому, в связи с этим при оценке агрегации тромбоцитов через 2 ч после смены препаратов эффект дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов тикагрелором значимо не превосходил эффект ингибирования агрегации тромбоцитов в группе, где пациенты продолжали принимать клопидогрел.
В ранее проведенных исследованиях инги-бирование агрегации тромбоцитов было значительно выше при применении тикагрелора, чем клопидогрела при длительной поддерживающей терапии [11].
Storey R.F. с соавт. показали, что процент ин-гибирования агрегации тромбоцитов через 4 нед.
приема тикагрелора в дозе 90 мг 2 р/сут составил 79 ± 22%, в то время как через 4 нед. приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут — всего 64 ± 22% [12].
Так, в ONSET/OFFSET Study Gurbel P.A. с соавт. показали, что уровень ингибирования тромбоцитов в группе пациентов, получавших тикагрелор, уже через 24 ч после нагрузочной дозы составил 58%, а в группе пациентов, получавших клопидогрел, — всего 52%. На 3-й день после нагрузочной дозы уровень ингибирования тромбоцитов в группе пациентов, получавших тикагрелор, был сопоставимым с уровнем ингибирования тромбоцитов в группе пациентов, получавших клопи-догрел на 5-е сут [13].
В настоящем исследовании получены аналогичные данные: ингибирование агрегации тромбоцитов на 7-е сут достоверно сильнее в группе пациентов, которые были переведены на тикагрелор, по сравнению с пациентами, которые продолжали принимать клопидогрел. Однако надо учитывать тот факт, что пациенты в данном исследовании при поступлении получили нагрузочную дозу клопидогрела и только через 1 сут переводились на тикагре-лор. Тромбоциты живут максимум 10—12 дней, средняя продолжительность жизни тромбоци-
та составляет 7 сут, т. е. только через 7 сут происходит полное обновление тромбоцитов, заблокированных клопидогрелом [14]. Фактически в настоящем исследовании на 7-е сут госпитализации еще часть тромбоцитов была заблокирована клопидогрелом, а часть — тикаг-релором, т. е. выраженный эффект гипоагрега-ции на 7-е сут госпитализации в группе тикаг-релора, вероятно, был связан как непосредственно с более выраженным ингибирующим
эффектом тикагрелора, так и с остаточным действием клопидогрела.
ВЫВОД
При замене клопидогрела на тикагрелор у пациентов с ИМп8Т гипоагрегационный эффект на 7-е сут выше, чем в группе пациентов, которые продолжали принимать клопидогрел.
ИСТОЧНИКИ
1. Абугов С.А., Аверков О.В, Комаров А.Л., Панченко Е.П., Руда МЯ., Шахнович Р.М. и соавт. Выбор перорально-го антиагреганта для лечения острого коронарного синдрома. Неотложная кардиология, 2014, 4: 11-15.
2. 2014 ASC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart], 2014, 35: 2541-2619.
3. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C et al. Ticagrelor versus clopido-grel in patients with acute coronary syndromes. N EnglJ Med, 2009, 361: 1045-1057.
4. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomized double-blind study Lancet, 2010, 375: 283-293.
5. Болдуева С.А., Облавицкий Д.В., Самохвалова М.В. Развитие инфаркта миокарда после изменения характера двойной антиагрегантной терапии. Клиническое наблюдение. Неотложная кардиология, 2014, 4: 16-20.
6. Аверков О.В. Двойная антитромбоцитарная терапия как долгосрочное вмешательство в рамках вторичной профилактики после инфаркта миокарда: фокус на тикагрелор. Conilium medicum, 2015, 5(17): 38-43.
7. Нечаева ГИ., Дрокина О.В., Фисун Н.Н. ^временная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях.Лечащий врач, 2015, 3: 72-75.
8. Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, Sandset
PM, Wickens M, Peters G. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist
AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart], 2006, 27(9): 1038-1047.
9. Lindholm D, Varenhorst C, Cannon CP, Harrington
RA, Himmelmann A, Maya J et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patient with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur Heart], 2014, 35: 2083-2093.
10. Storey RF, Angiolillo DJ, Patil SB, Desai B, Ecob R, Husted S et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes. The PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET Substudy J Am Coll Cardiol, 2010, 56(18): 1456-1462.
11. Aradi D, Storey RF, Komocsi A, Trenk D, Gulba D, Kiss RG et al. on behalf of the working group on thrombosis of the European Society of Cardiology. Expert position paper on the role of platelet function testing in patient undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart], 2014, 35: 209-215.
12. Storey RF, Husted S, Harrington RA, Heptinstall S, Wilcox RG, Peters G et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol, 2007, 50(19): 1852-1856.
13. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, Tantry US, Gesheff T, Wei C et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of tica-grelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET Study Circulation, 2009, 120(25): 2577-2585.
14. Данилов И.П. Тромбоциты: новый взгляд на их роль в организме. Медицинские новости, 2008, 9: 17-19.
