CC BY
46
■■ J _ _
Клиническое наблюдение
■ I
В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина
Самарский государственный медицинский университет
Эффективность циклоспорина
при системном варианте ювенильного
идиопатического артрита
Контактная информация:
Кельцев Владимир Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской педиатрии Самарского государственного медицинского университета
Адрес: 443090, Самара, ул. Аэродромная, д. 43, тел.: (846) 373-70-95, e-mail: [email protected] Статья поступила: 30.11.2009 г., принята к печати: 07.06.2010 г.
Представлено наблюдение тяжелого течения ювенильного идиопатического артрита у ребенка, обусловленного как основным заболеванием, так и неадекватной гормональной терапией. Лечение циклоспорином способствовало развитию клинико-лабораторной ремиссии заболевания, торможению процесса анатомической деструкции и активации репарации головки бедренной кости, костной ткани в ацетобулярной области подвздошной и седалищной костей. Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, циклоспорин, лечение.
Одной из актуальных проблем современной ревматологии остается ювенильный идиопатический артрит (ЮИА). Это обусловлено ростом распространенности указанного заболевания, выраженным ухудшением качества жизни больного при нем, высоким уровнем инвалидизации и социально-экономическими потерями для общества. В настоящее время в связи с отсутствием этиотропного лечения ювенильного идиопатического артрита сложной и нерешенной проблемой в детской ревматологии является выбор оптимального лечения для каждого пациента с ЮИА при учете возможных факторов, определяющих пути развития заболевания у данного ребенка. Многочисленные исследования ЮИА показали, что уже на ранних стадиях болезни в суставах возникают эрозивные изменения, в последующем непрерывно прогрессирующие. Современные методы обследования позволяют определить эрозивную деструкцию костей еще до появления изменений, обнаруживаемых с помощью обычной рентгенографии. Так, магнитно-резонансное исследование может выявить «костный отек» уже на 4-й неделе
после появления первых клинических признаков заболевания, что расценивается как ранний предвестник формирующихся эрозий костной ткани.
В терапии ЮИА используется широкий спектр противоревматических средств: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды, хинолиновые производные, препараты золота, сульфасалазин, цитостатики, моноклональные антитела и др. Однако результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что ни один из применяющихся в настоящее время противоревматических препаратов I и II ряда не способен эффективно контролировать течение заболевания. Последнее подразумевает обеспечение препаратом максимального восстановления функции суставов, снижения активности воспалительного синовита, а также замедления или существенного снижения скорости прогрессирования деструктивных изменений в суставах [1-4]. Замедление процесса костно-хрящевой деструкции в ряде случаев сочетается со снижением клинической активности заболевания и лабораторных показателей, например, при
147
V.A. Kel'tsev, L.I. Grebyonkina
Samara State Medical University
Effectiveness of cyclosporine in systemic type of juvenile idiopathic arthritis
This is a case report of severe juvenile idiopathic arthritis in child, conditioned as by main disease as by inadequate hormonal treatment. Therapy with cyclosporine furthered development of clinical and laboratory remission of disease, inhibition of process of anatomical destruction and activation of reparation of femoral head, bone tissue in acetobular region of iliac and sciatic bones.
Key words: juvenile idiopathic arthritis, cyclosporine, treatment.
■■■ 1_С
V
и
2
ю
га
х
0)
о
X
о
Щ
т
использовании метотрексата. При применении циклоспорина (Сандиммун Неорал, Новартис Фарма АГ, Швейцария) торможение деструктивного процесса в суставах чаще не коррелирует с активностью лабораторных показателей. Циклоспорин является циклическим полипептидом естественного происхождения, изолированным из мицелия 2 видов грибов, и относится к иммуносупрессантам селективного действия, избирательно угнетающим пролиферацию и функцию Т лимфоцитов, особенно хелперов. Циклоспорин проникает в клетку путем диффузии, связывается с цитоплазматическим белком циклофиллином, который рассматривается как внутриклеточный рецептор циклоспорина. Этот комплекс нарушает функцию ряда внутриклеточных регуляторных белков, особенно фосфатазы, что приводит к нарушению экспрессии генов, кодирующих синтез цитокинов. При этом происходит снижение продукции Т лимфоцитами и макрофагами интерлейкинов (ИЛ) 1, 2, 3, 4, 6, фактора некроза опухоли (ФНО) а, интерферона 7. При назначении препарата наблюдается выраженный иммуносупрессивный эффект при отсутствии общего цитотоксического действия, в том числе — угнетения кроветворения. Циклоспорин не подавляет гемопоэз и не воздействует на функции фагоцитов, что обусловливает значительно меньшую, чем при использовании других иммуносупрессантов, частоту инфекционных осложнений. Циклоспорин оказывает ингибирующее влияние на неиммунные клетки — хондроциты, остеокласты, остеобласты, которые способны самостоятельно продуцировать цито-кины, стимулирующие процессы резорбции кости [5]. Он подавляет развитие экспериментального коллагенового артрита, стимулирует репарацию и нормализует процессы роста хряща и кости [6]. Назначение циклоспорина показано больным с полиартикулярным и системным вариантами ЮИА. Доза препарата — от 2,5 до 5 мг/кг в сутки в 2 приема. Циклоспорин оказывает отчетливое базисное действие, сопоставимое с таковым у солей золота и метотрексата. Благодаря своеобразию механизма действия препарат весьма эффективен у пациентов, резистентных к другим методам терапии.
К положительным качествам препарата следует отнести относительно быстрое развитие клинического эффекта (через 4-6 нед), низкую частоту цитопении и инфекционных осложнений, что, по-видимому, является отражением селективности иммуносупрессии, вызываемой препаратом. Селективный иммуносупрессивный эффект циклоспорина, его влияние на деструктивные процессы при лечении ЮИА послужили основанием для публикации следующего клинического наблюдения.
Больной К., 17 лет. Клинический диагноз: ЮИА, системный вариант. Миокардит, гепатоспленомегалия, лимфаденопа-тия. Быстропрогрессирующее течение, серонегативный, активность 11—111 степени, рентгенологическая стадия III, функциональный класс III.
Ребенок от первой, нормально протекавшей беременности, роды срочные. Масса тела при рождении — 3500 г, длина — 51 см. Родители здоровы. Перенесенные заболевания: ветряная оспа, частые острые респираторные инфекции (ОРИ). Аллергия не выявлена. Профилактические прививки — по возрасту.
Анамнез заболевания: В октябре 1994 г. У ребенка была травма левого голеностопного сустава. Через 2 мес на фоне ОРИ при аускультации выслушивается шум в сердце. При рентгенографии грудной клетки выявлен врожденный порок сердца (дефект межжелудочковой перегородки?). Наблюдался амбулаторно кардиоревматологом в течение 6 мес. Состояние ребенка ухудшалось, нарастали слабость, недомогание, отмечены субфебриль-ная температура, артралгии. В 1995 г. направлен на стационарное лечение в детское отделение г. Шахтинска
(Казахстан), где был поставлен диагноз: «Ревматизм I, активная фаза И — Ш степени, эндомиокардит, недостаточность митрального клапана. Полиартрит. Недостаточность кровообращения О ст. Хронический декомпенсирован-ный тонзиллит». Проведена антиревматическая терапия. Ребенок выписан из стационара, продолжал получать 20 мг преднизолона, рекомендовано ежемесячное введение Бициллина-5. На фоне гормональной терапии состояние ребенка стабилизировалось. Однако через 5 мес родители самостоятельно отменили прием преднизолона, после чего состояние больного резко ухудшилось, суставной синдром рецидивировал, появились мелкопятнистая сыпь, фебрильная температура, слабость, недомогание, гепатоспленомегалия. Ребенок направлен в детское отделение стационара г. Караганды (Казахстан), где исключался острый лейкоз. При выписке из стационара поставлен диагноз: «Ювенильный ревматоидный артрит, суставновисцеральная форма. Недостаточность митрального клапана. Полиартрит. Гепатоспленомегалия. Лимфаденопатия. Активность III степени. ФНС I ст.». Амбулаторно назначен преднизолон в дозе 20 мг. Со слов родителей, преднизо-лон ребенок получал нерегулярно, так как они боялись осложнений гормональной терапии. Лабораторные показатели свидетельствовали о высокой активности воспалительного процесса; суставной синдром нарастал.
Родители переехали на постоянное место жительство в Самару в октябре 1999 г. Впервые ребенок поступил на обследование и лечение в детское кардиоревмато-логическое отделение Самарского областного клинического кардиологического диспансера в ноябре 2000 г. Состояние при поступлении тяжелое: поражены все суставы верхних и нижних конечностей, шеи, челюсти, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, мелкопятнистая сыпь, фебрильная температура. Лабораторные показатели: СОЭ — 65 мм/ч, анемия, гиперлейкоцитоз, острофазовые показатели дезорганизации соединительной ткани превышали нормативные в 3—4 раза. В связи с тяжелым состоянием пациенту назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут, метотрексат — 10 мг 1 раз в неделю, диклофенак натрия, пульс-терапия по 500 мг метилпреднизолона + 10 мг метотрексата № 5; внутрисуставно вводили бетамета-зон, проводилась симптоматическая терапия. Ребенок был выписан; удовлетворительное состояние обеспечивал прием 10 мг метотрексата 1 раз в неделю и 20 мг пред-низолона. В 2001 г. при попытке родителей самостоятельно прекратить прием преднизолона у ребенка развился «синдром отмены». При поступлении состояние тяжелое, практически все суставы поражены, резкие боли в правом тазобедренном суставе (больной не мог передвигаться без костылей), гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, пуль-монит, кандидоз, гипохромная анемия, СОЭ — 65 мм/ч, гиперлейкоцитоз, гипертромбоцитемия, метаболический алкалоз, гипокалиемия, повышение уровня мочевины, креатинина, ЛДГ, КФК, миоглобина в крови. При рентгенографии тазобедренных суставов выявлен асептический некроз головки правой бедренной кости. Проведена комплексная терапия: пульс-терапия метилпреднизолоном + 10 мг метотрексата, преднизолон в дозе 30 мг/сут перорально. Однако в связи с непереносимостью и побочными эффектами от метотрексата был назначен сульфасалазин в возрастной дозировке, из НПВП получал диклофенак натрия внутримышечно, затем переведен на селективный препарат — нимесулид (2 раза в сутки). Переведен в местный санаторий «Волжские зори» для детей с патологией костно-суставной системы, где находился в течение 3 мес. В ноябре 2002 г. поступил в стационар в тяжелом состоянии (после перенесенной ОРИ и самостоятельной отмены преднизолона родителями ребенка) с явлениями полиартрита, контрактурами в мелких суставах кистей рук, стоп,
148
Сандиммун® Неорал®- рациональный выбор для базисной терапии ревматоидного артрита
Раннее начало лечения
Активное динамическое наблюдение
Комбинированная
терапия
*
Сандиммун'
Неорал®
ССАНДИММУН НЕОРАЛ® (8/ШМ1Ш® НЕОШО.*)
САНЩМИУН* {БАМИМиН1)
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
1ЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА. Циклоспорин. Сандиммун Неорал®. Капсулы мягкие 10 и; 25 м, 50 м и100 м. Раствор для приема внутрь 100 мг/мл. Сандиммун®. Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 м/мл (содержит полиоксизтилирован*ное касторовое масло). ПОКАЗАНИЯ. Профилактика отторжения трансплантанта после пересадки костного мозга; грофилактука отторжения аллотрансплантантов солидных органов: почек, печет, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, леших и поджелудочной железы; профилактика и лечения болезнт «трансплантанта против хозяина* (БТПХ); для Санди/муна Неорала - лечение отторжения трансплантанта у больных, ранее получавши другое имлунодегрессанты. Для Сандиммуна Неорала - лечет*ю эндогенных увеитов; нефротического синдрома; тяжелой формы активного ревматоидного артрита; тяжелой формы псориаза; тяжелой формы атопического дерматита. СПОСОБ ПРИКНЕНИЯ И ДОЗЫ. Зависит от показания и пути введения. См. инструкцио по гряленению препарата ГЕРЕХОД ОТ САНДИММУНА К САНДШМУНУ НЕОРАЛУ. Рекомендуемое соотношение доз составляет 1:1. См. инструкцио по применен* препарата для соблюдения специальных мер по обеспечению безопасности применения в трансплантологии и при аутоиммунных заболеваниях. ГРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата Для Санджмуна концентрата для приготовления раствора для инфузий дополтительно: повышенная чувствительность к полиэтоксилированному касторовому маслу (нагртер, Кремофор® ЕЛ). ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Санджмун Неорал должен использоваться только врачами, илеющжи опыт проведения имлуносупрессюной терапии, и только после ознакомления с полной информацией о препарате. У больных, перенесших трансплантацию, следует тщательно мониторировать функцио почек и печени, артериальное давление, конрентращи линидов в крови, конрентращи цшоспорина в крови. Следует избегать избыточной иммуносупрессии, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний, других злокачественных заболеваний, а также повысить риск развития инфекционных заболеваний. Реактивация полиомавирусной инфекщи из латентного состояния может приводить к развитию полиомавирусной нефропапи (особенно ассоциированной с ВК-вирусом) или мультифокальной лейгоэнрефа-лопапи, обусловленной XI вцзусом. Пациентам следует воздержаться от терапи ультрафиолетом и избегать повышенной инсоляфи, Не следует использовать калийсодержащие грепараты или калийсберегающие диуретжи; следует избегать потребления с нидей большого количества калия. Рекомендуется мониторирование концентрации калия и мапия в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при лечени больных с гиперурикемией, в случаях вакцинации (следует избегать применения жюых аттенуированных вакцин), при применении коидентрата для приготовлени раствора для инфузиг при одновременном назначении с лекрадипином. Опыттриленения у детей ограничен. Для Сандиммуна Неорала гри показаниях, не связанных с трансплантацией: соблюдать осторожность при нарушении функции почек (для нефротического синдрома см. полную информацию о препарате), при неконтролируемой гипертензии, неконтролируемых инфекциях, три злокачественных заболеваниях в настоядее время или в анамнезе, пациентов пожилого возраста. Не следует
применять при беременности за исключением случаев крайней необходимости. При лечение Сандиммуном и Санджмуном Неоралом следует отказаться от грудного вскармливания. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Ашногликозиды, амфотерицин В, ципрофлоксацт, ванкомицт, мелфалан, трнлетоприм (+сульфаметоксазол); НПВП; блокаторы гистамиовых Н2-рецепторов; такролимус, нифидипин, лерканидинин, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, колхицин, диоксин, этопозид, эверолимус, оролилус, репаглинид производные фиброевой кислоты; кетоконазол, флуконазол, итраконазол, воржоназол, эритроирин, азитромрин, кларитромицин; пероральпые контрацептивы; дилтиа-зем, икардипин, верапамш. метоклограмид, даназол, металпреднизолон (высокие дозы), аллолуринол, амюдарон; холиевая кислота и ее производные; ииибиторы протеаз; иматииб, нефазодон; барбитураты; карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, рифампицнн, нафциллин, сульфадимидин в/в, октреотид, пробукол, орлистат, зверобой продьржленый, тжпопидин, сульфнгиразон.тербинафнн, бозентан, калийсберегающие препараты или препараты калия, метотрексат. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Очень часто: нарушения функцш почек, повышение артериального давления, тремор, головная боль, пиперлтидеии. Часто: нарушение функщи печени, гипертрихоз, гипертрофия десен, парестезии, чувство усталости, анорексия, тоинота рвота, боль в животе, диарея; пперкалиемтя, типерурикемия, пипомагниедат, мллечные судороги, миалгж Иногда: признаки энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, ажитация, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжековая атаксия; увеличение массы тела, отеки, аллергическая сыть, анемия, тромбоцитопения Редко: панкреатат, нарушение менструального цикла, гинекомастия, мышечная слабость, миопатия, моторная полинейропатия, микроангиопатическая гемолитическая анемм, гемолитический уремический синдром, пгергликемия. Очень редко: отек зрительного нерва, включая диск зрительного нерва, с возможным нарушением зрения, вторичньы по отношеню к доброкачественной внутричерепной гипертензии. При внутривенном введении Сандиммуна в отдельных случаях отмечались анафилакпнеские реакцт. ФОРМЫ ВЫПУСКА. Сандиммун Концентрат для приготовления раствора для инфузт 50 мг/мл в аирах по 1 мл по 10 шт. в упаковка Санджиун Неорал. Капсулы 10 м по 60 шт. в упаковке. Капсулы 25 мг по 50 шт. в упаковке. Капсулы 50 мг по 50 шт. в упаковка Капсулы 100 м по 50 шт. в упаковка Раствор для гриема внутрь 100 м/мл 50 мл во флаконе по 1 шт. в упаковка ПРИМЕЧАНИЕ Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, прочитайте также инструкцию по медицинскому гржкнению.
САНДИММУН®
Новартис Фарма АГ, Икейцария САНДИММУН® НЕОРАЛ®
Раствор для приема внутрь
Новартс ФаршАГ,1Шещарщ произведено Новартс Фарш САС., Франция Капсулы
Новартс ФаршАГ.ИШкщщ произведено РЛ. Шерер ГмбХ&КоЖ, Гершм
Упаковано РЛ Шерер ГмбХ&Ко.КГ, Гзрмшя или ЗАО «ЬоттюМ фармацевтический завод» Россия
я>
NOVARTIS
INFECTIOUS DISEASES, TRANSPLANTATION & IMMUNOLOGY
000 «Новартис Фарма» 115035, г. Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2. Тел. (495) 967-1270, факс (495) 967-1268. http://www.novartis.iu
Неорал
ЦИКЛОСПОРИН
Рис. 1. Рентгенограмма области тазобедренных суставов (ноябрь 2002 г.)
V
и
2
VO
га
х
0)
о
X
о
Щ
т
В
Б \ В / H
A ^ " А
А ^ i u 1 j fl ru
Примечание.
Стрелками отмечены неоднородность костной структуры костей сустава (А), неровность и прерывистость контура головки (Б), нарушение конгруэнтности сустава (В).
Рис. 2. Рентгенограмма тазобедренной области (ноябрь 2006 г.)
Примечание.
Стрелками указаны контрактуры тазобедренного сустава.
лучезапястных и голеностопных, резкими болями в обоих тазобедренных суставах. Больной был неспособен самостоятельно передвигаться, отмечались гепатоспленомега-лия, фебрильная температура, миокардит. Лабораторные показатели подтвердили высокую степень активности воспалительного процесса: СОЭ — 72 мм/ч, гиперлейкоцитоз, гипертромбоцитемия, повышение острофазовых показателей крови. Иммунологические показатели крови высокие: CD4+ — 66% (норма — 35%), CD8+ — 11% (норма — 22,5%), CD4+/CD8+ — 6,0 (норма — 1,7), CD95+ — 78%
(норма — 27,5%); ИЛ 1р — 148 пг/мл (норма — 47 пг/мл), ИЛ 6-65 пг/мл (норма — 7,5 пг/мл), ФНО а — 127 пг/мл (норма — 43 пг/мл). На рентгенограмме тазобедренных суставов — уплотнение крыши вертлужных впадин с краевыми остеофитами, сужение суставных щелей. Головка правого тазобедренного сустава деформирована, имела множественные сливные очаги кистозной перестройки костной ткани, образующие в краевых отделах глубокие узуры. Этим обусловлены неоднородность костной структуры, неровность и прерывистость контура головки, нарушение конгруэнтности сустава (рис. 1). Ребенку было проведено интенсивное лечение, включавшее пульс-терапию метилпреднизолоном, НПВП, внутрисуставные инъекции бетаметазона, симптоматические средства; начат прием циклоспорина из расчета 5 мг/кг в сутки, преднизолон — по 15 мг/сут. После проведенного лечения состояние больного улучшилось. В дальнейшем пациент получал лечение только циклоспорином, преднизолон в течение 1 года был отменен.
В отделение пациент поступал для коррекции лечения 2 раза в год в состоянии медикаментозной клиниколабораторной ремиссии. При очередной госпитализации в ноябре 2006 г. состояние относительно удовлетворительное, но отмечалась задержка физического развития: масса тела — 39,5 кг, рост — 151 см. Контрактуры в суставах сохранялись (рис. 2). Жалобы на боли в области тазобедренных суставов отсутствовали, костылями не пользовался. При рентгенологическом обследовании тазобедренных суставов отмечена выраженная (по сравнению с предыдущей рентгенограммой) положительная динамика в виде восстановления костно-хрящевой структуры ткани головки правой бедренной кости. Контуры ее стали более ровные, четкие, прослеживаются по всей поверхности. Структура костной ткани более однородная.
Таким образом, тяжесть состояния ребенка была обусловлена как основным заболеванием, так и неадекватным отношением родителей к гормональной терапии, что приводило к обострению заболевания и ухудшению его прогноза. Циклоспорин назначен ребенку на поздних сроках заболевания (оно длилось уже 8 лет). Тем не менее, лечение циклоспорином способствовало развитию клиниколабораторной ремиссии системного варианта ЮИА, торможению прогрессирования анатомической деструкции и активации репарации головки бедренной кости, костной ткани в ацетобулярной области подвздошной и седалищной костей, отсутствию признаков прогрессирования контрактур в суставах кистей рук, локтевых и голеностопных суставах. Полученные данные свидетельствуют о контролирующем влиянии циклоспорина (Сандиммун Неорал) на течение ЮИА у данного больного. За весь период наблюдения побочных эффектов при лечении циклоспорином не отмечено. С учетом результатов данного клинического наблюдения, по-видимому, циклоспорин следует назначать на ранних стадиях заболевания. Это позволит в более ранние сроки индуцировать клинико-лабораторную ремиссию ЮИА и предупредить развитие его осложнений.
150
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеева Е. И., Шахбазян И. Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. Серия: Аутоиммунные болезни. — М., 2002. — С. 127.
2. Кельцев В. А. Ювенильный идиопатический артрит. — Самара: Содружество, 2005. — 214 с.
3. Алексеева Е. И., Валиева С. И., Апаева Д. В. Эффективность и безопасность комбинированной иммуносу-прессивной терапии Циклоспорином А и метотрексатом у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артри-
том // Вопросы современной педиатрии (Приложение). — 2006; 5 (2): 19-27.
4. Edmonds J., Scott D., Furst D. et al. Antirheumatic drugs: A proposed new classification // Arthritis Rheum. — 1993; 36: 336-339.
5. Russell R. Bone Cell Biology. The role of cytokines and other mediators // Osteoporosis / Ed. R. Smith. London: Royal Colleg of Physicians. — 1990. — P. 9.
6. Del Pozo E., Elford P., Perrelet R. et al. Prevention of adjuvant arthritis by cyclosporine in rats // Sem. Arthr. Rheum. — 1992; 21 (3): 23.
