CC BY
102
I
Оригинальная статья
Е.И. Алексеева, С.И. Валиева, Д.В. Апаева, Т.М. Бзарова, К.Б. Исаева
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Эффективность пульс-терапии метотрексатом с циклоспорином при тяжелом системном варианте ювенильного ревматоидного артрита
В СТАТЬЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ МЕТОТРЕКСАТОМ В СОЧЕТАНИИ С ПЕРОРАЛЬНЫМ ПРИЕМОМ ЦИКЛОСПОРИНА БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛЫМ СИСТЕМНЫМ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ. ПОКАЗАНО, ЧТО БОЛЮСНОЕ ВВЕДЕНИЕ МЕТОТРЕКСАТА В СОЧЕТАНИИ С ЦИКЛОСПОРИНОМ В ТЕЧЕНИЕ 8 НЕД С ДАЛЬНЕЙШИМ СНИЖЕНИЕМ ДОЗИРОВКИ И ПЕРЕВОДОМ БОЛЬНОГО НА ВНУТРИМЫШЕЧНОЕ ВВЕДЕНИЕ ПРЕПАРАТА ОБЕСПЕЧИВАЛО К 3 МЕС НАБЛЮДЕНИЯ РАЗВИТИЕ РЕМИССИИ СИСТЕМНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ, СУСТАВНОГО СИНДРОМА И НОРМАЛИЗАЦИЮ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АКТИВНОСТИ У 65% БОЛЬНЫХ, РЕФРАКТЕРНЫХ К ЛЕЧЕНИЮ СТАНДАРТНЫМИ ДОЗАМИ ПРЕПАРАТА. БОЛЮСНОЕ ВВЕДЕНИЕ МЕТОТРЕКСАТА БОЛЬНЫМИ ПЕРЕНОСИЛОСЬ ХОРОШО, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОТМЕЧАЛИСЬ У 17% ПАЦИЕНТОВ, ОДНАКО ОНИ БЫЛИ НЕТЯЖЕЛЫМИ И НЕ ТРЕБОВАЛИ ПРЕКРАЩЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ. ТАКИМ ОБРАЗОМ, ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ МЕТОТРЕКСАТОМ В СОЧЕТАНИИ С ПЕРОРАЛЬНЫМ ПРИЕМОМ ЦИКЛОСПОРИНА МОЖЕТ БЫТЬ ПЕРСПЕКТИВНОЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОГО СИСТЕМНОГО ВАРИАНТА ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ, ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ, МЕТОТРЕКСАТ.
Контактная информация:
Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-14-94 Статья поступила 10.10.2007 г., принята к печати 28.01.2008 г.
Одной из актуальных проблем детской ревматологии является лечение тяжелого системного варианта ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Трудности лечения этого заболевания связаны с неизвестностью этиологии и сложным иммуноагрессивным патогенезом, механизмы которого отличаются на разных стадиях болезни [1-9]. В свою очередь, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды не позволяют в должной мере контролировать активность заболевания и предотвратить развитие костно-хрящевой деструкции [2, 8]. Монотерапия одним из иммуносупрессивных препаратов часто также не обеспечивает полный контроль активности суставного синдрома, системных проявлений и лабораторных показателей активности болезни [9, 10]. Как следствие, не менее 1/3 пациентов с ЮРА переходят во взрослый возраст с признаками высокой активности заболевания [1]. Наиболее часто для лечения системного варианта ЮРА применяют метотрексат и циклоспорин как для моно-, так и в качестве комбинированной терапии [12]. Метотрексат относится к группе антиметаболитов и по структуре близок к фолиевой кислоте. Он снижает продукцию провоспалительных цитокинов благодаря угнетению экспрессии генов ТИ1-лимфоцитов и повышает синтез противовоспалительных цитокинов, выделяемых ТИ2-лимфоцитами. Установлено также, что добавление метотрексата в культуру синовиоцитов in vitro вызывает угнетение интерлейкин (ИЛ) 1р-зависимого синтеза простагландина Е2.
Ye.I. Alekseyeva, S.I. Valiyeva, D.V. Apayeva,
T.M. Bzarova, K.B. Isayeva
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Efficacy of the methotrexate pulse therapy and cyclosporine in severe systemic juvenile rheumatoid arthritis
THE ARTICLE PROVIDES FOR THE DATA ON THE EFFICACY AND SAFETY OF THE METHOTREXATE PULSE THERAPY IN COMBINATION WITH CYCLOSPORINE PER OS IN PATIENTS WITH SEVERE SYSTEMIC JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS. IT HAS BEEN SHOWN THAT THE BOLUS DOSING OF METHOTREXATE IN COMBINATION WITH CYCLOSPORINE FOR 8 WEEKS WITH THE SUBSEQUENT DECREASE IN METHOTREXATE DOSE AND ITS INTRAMUSCULAR MEDICATION HAD PROVIDED FOR THE REMISSION PROGRESS OF THE SYSTEMIC MANIFESTATIONS, JOINT SYNDROME AND NORMALIZATION OF THE LABORATORY ACTIVITY INDICES AMONG 65% OF PATIENTS, EARLIER NOT RESPONDING TO THE TREATMENT IN CONVENTIONAL DOSES OF METHOTREXATE AND CYCLOSPORINE BY THE THIRD MONTH OF THE OBSERVATION. BOLUS DOSING OF METHOTREXATE WITH ORALLY INTRODUCED CYCLOSPORINE WAS WELL TOLERATED BY THE PATIENTS, WHEREAS THE SIDE EFFECTS WERE MARKED AMONG 17% OF PATIENTS, ALTHOUGH THEY PROVED TO BE LIGHT AND DID NOT REQUIRE CESSATION OF THE TREATMENT. THUS, METHOTREXATE PULSE THERAPY IN COMBINATION WITH ORALLY INTRODUCED CYCLOSPORINE MIGHT BE PERSPECTIVE FOR THE TREATMENT OF SEVERE SYSTEMIC JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS.
KEY WORDS: CHILDREN, JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS,
METHOTREXATE PULSE THERAPY, TREATMENT.
Оригинальная статья
30
Кроме того, в плазме крови больных ревматоидным артритом (РА), лечившихся метотрексатом, зарегистрировано снижение активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), однако, по-видимому, это обусловлено непрямым влиянием метотрексата на данный фермент, так как специфический ингибитор ЦОГ-2 — целекоксиб не оказывал существенного влияния на фармакокинетику метотрексата [1, 2, 8, 12-15].
Данные о влиянии метотрексата на прогрессирование деструктивных изменений в суставах при РА несколько разноречивы. Одни специалисты признают его тормозящее влияние на прогрессирование анатомической деструкции в суставах при суставных вариантах ЮРА, другие отмечают, что, несмотря на клиническое улучшение на фоне приема метотрексата, у больных продолжали нарастать деструктивные изменения в суставах [1, 2, 12-15]. Как показывают данные, обобщающие опыт нескольких исследований, метотрексат замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удается подавить общую воспалительную активность заболевания [12-14]. Циклоспорин считается препаратом с контролирующим влиянием на течение системного варианта ЮРА. Циклоспорин — нейтральный, липофильный, циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Впервые был выделен в 1970 г. из 2 штаммов плесневых грибов (То1уросЫ'ит \nf\atum и СуНпдгооагроп \uc\d\um) в процессе разработки новых противогрибковых препаратов. При изучении биологических свойств продуктов жизнедеятельности этих грибов было установлено, что циклоспорины, в первую очередь циклоспорин А, обладают не противогрибковой, а иммуномодулирующей активностью. Это позволило с 1978 г. применять данный препарат в трансплантологии, а затем и при заболеваниях, развитие которых связано с нарушениями в системе иммунобиологического надзора [1, 2]. Циклоспорин относится к селективным иммунодепрессантам. Он ингибирует синтез ИЛ 2 — основного цитокина, стимулирующего пролиферацию ТИ1 лимфоцитов. Это происходит благодаря угнетению транскрипции генов, участвующих в синтезе ИЛ 2 и других цитокинов (ИЛ 3, 4, 12, факторов некроза опухоли (ФНО) а и р, интерферона 7, фактора дифференцировки В лимфоцитов, гранулоцитар-но-макрофагального колониестимулирующего фактора). Получены данные о способности циклоспорина повышать концентрацию противовоспалительного цитокина ИЛ 10 в крови больных РА. Создается впечатление, что результатом действия циклоспорина является нормализация соотношения ТИ1/ТИ2, значительно сдвинутого в сторону ТИ1 у больных ЮРА и при РА у взрослых. Таким образом, действие циклоспорина приводит к существенному снижению или даже прекращению синтеза цитокинов. Результатом этого является подавление клональной экспансии Т лимфоцитов и, соответственно, ингибирование продукции антител В лимфоцитами и синтеза медиаторов воспаления. Циклоспорин оказывает свое влияние только в фазах G0- и G1-клеточного цикла; в более поздних фазах деления синтез ДНК этим препаратом не подавляется. Действие циклоспорина на лимфоциты обратимо, он не оказывает лимфо- и миелотоксический эффект.
Особый интерес представляет влияние циклоспорина на процессы деструкции хрящевой и костной ткани. Он воздействует не только на иммунные, но и на неиммунные клетки — макрофаги, хондроциты, остеокласты, остеобласты, препятствуя выработке ими цитокинов, являющихся мощными стимуляторами резорбции кости. Все это обусловливает способность циклоспорина значительно тормозить скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов у больных ЮРА и при РА взрослых, что подтверждено многими исследованиями. Более того, цик-
лоспорин показал способность стимулировать репарацию и нормализовывать процессы роста хрящевой и костной ткани суставов. На фоне терапии циклоспорином отмечено уменьшение числа и степени выраженности костно-хрящевых эрозий у больных ЮРА и РА. Препарат купирует острый коксит, предотвращает или приостанавливает развитие асептического некроза головок бедренных костей и способствует восстановлению их структуры [1, 2]. Разнонаправленность фармакологических эффектов метотрексата и циклоспорина, а также побочных эффектов, связанных с их применением, дает возможность комбинировать препараты. По данным ряда авторов, сочетание 2 или более иммуноподавляющих препаратов, в частности циклоспорина и метотрексата, повышает эффективность лечения и позволяет добиться улучшения у больных РА, не отвечающих на монотерапию одним из болезньмодифи-цирующих лекарственных средств как при длительно текущем, так и раннем РА; при этом практически не отмечено нарастания частоты побочных эффектов лечения [16-24]. В детской ревматологической практике сравнительные исследования эффективности комбинированного лечения циклоспорином и метотрексатом и монотерапии одним из препаратов единичны. A. Ravelli и соавт. приводят результаты исследования, в котором 17 больным ЮРА, рефрактерным к терапии метотрексатом в дозе 15-25 мг/м2 в неделю, была назначена комбинированная терапия циклоспорином и метотрексатом. Перед началом комбинированного лечения у всех больных отмечался активный полиартрит. Назначение комбинации циклоспорина с метотрексатом позволило в сроки от 6 до 30 мес добиться 30% улучшения у 47% пациентов, 70% улучшения — у 29% больных, а у 12% пациентов была зарегистрирована клинико-лабораторная ремиссия [25].
К сожалению, в данном исследовании комбинированная терапия циклоспорином и метотрексатом была назначена небольшому числу больных с суставными вариантами ЮРА. Между тем возможное использование этой комбинации у детей с системными вариантами ЮРА имеет особое значение, поскольку именно системные проявления болезни являются угрожающими для жизни, а их наличие — фактором риска инвалидизации больного.
Высокая эффективность комбинации циклоспорина и метотрексата может быть связана с их влиянием на различные звенья патогенеза ЮРА. Кроме того, сообщается о блокирующем влиянии циклоспорина на трансформацию метотрексата в неактивный метаболит (7-ОН-метотрексат), что может играть определенную роль в потенцировании эффекта этого лекарственного средства. Показано, что назначение комбинированной терапии циклоспорином А и метотрексатом приводит к достоверному снижению выработки ФНОа in vitro без угнетения экспрессии ФНО-мРНК [26]. Результаты исследований, проведенных на базе ревматологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН, показали высокую эффективность комбинированной терапии циклоспорином и метотрексатом в стандартной дозе [16]. При этом комбинация препаратов была достоверно эффективнее монотерапии каждым иммунодепрессантом [17].
Однако даже применение комбинированной иммуносу-прессивной терапии циклоспорином и метотрексатом в традиционных дозах не всегда достаточно эффективно у пациентов с тяжелым системным ЮРА. В литературе имеются единичные сообщения о применении у таких больных метотрексата в более высоких дозах (так называемая пульс-терапия). Так, И.П. Никишина и соавт. обсуждают возможность применения пульс-терапии метотрексатом в дозе 30 мг на 1 м2 поверхности тела в неделю у больных тяжелым системным ЮРА [14, 15]. Имеются также сообще-
-О-
е
САНДИММУН® НЕОРАЛ® (БАНОММиН^ МЕША!®)
САНДИММУН® (Ш01ММ1Ж*)
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА. Циклоспорин. Сандтлуй® НеоршР. Капсулы мягкие 10 м-, 25 мг, 50 мг и 100 мг. Раствор для гриема внутрь 100 мг/мл. Сщиммуй®. Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл (содержит поли-оксиэтилированное касторовое масло). ПОКАЗАНИЯ. Профилактика отторжешя трансплантата после пересадки костного мозга; профилактика отторжения аллотрансплантатов солидных органов: почек, печет, сердца, комбтированного сердечнолегочного трансплантата, легких и поджелудочтой железы; профилактика и лечение болезни «трансплантата против хозяина» (БТПХ); для Сандитуна Неорала - лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты. Для Сандюшуна Неорала - лечение эндогенных увеитов; нефротического синдрома; тяжелой формы активного ревматоидного артрита; тяжелой формы псориаза; тяжелой формы атопического дерматита. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ. Зависит от показания и пути введения. См. тструкцию по применению препарата. ПЕРЕХОД ОТ САНДИММУНА К САНДИММУНУ НЕОРАЛУ. Рекомендуемое соотношение доз составляет 1:1. См. инструкцию по применемю препарата для соблюдения специальных мер по обеспечению безопасности применения в трансплантологом и при аутоиммутиых заболева-шях. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата Для Сандиммуна - концентрата для гриотовления раствора для инфузий дополнительно: повышенная чувствительность к поли-оксиэтилированному касторовому маслу (например, Кремофор® ЕЛ). ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ. Сзндшмун Неорал должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии, и только после ознакомления с полной информацией о препарате. У больных, перенесших трансплантацию, следует тщательно мониторировать фунщию почек и печени, артериальное давлеше, концентрации липидов в крови, концентрации циклоспорина в крови. Следует избегать избыточтой иишуносутрессии, поскольку это может гргаести к развитию лимфопролиферативных заболевашй, других злокачественных заболевашй, а также повысить риск развития инфекционных заболеваний. Пациентам следует воздержаться от терапии ультрафиолетом и избегать повышенной шсоляции. Не следует использовать калийсодержащие грепараты или калийсберегающие диуретики; следует избегать потребления с пищей большого количества калия. Рекомендуется монитори-роваше концентрации калия и магния в сьворотке. Следует соблюдать осторожность при лечении больных с тперурикекией, в случаях вакцинации (следует избегать применения жгаых аттенуированных вакцин), при применении концентрата для григо-товления раствора для инфузий; при одновременном назначеши с лекрадипином. Огыг грименения у детей ограничен. Для Сандиммуна Неорала при показаниях, не связажых с трансплантацией: соблюдать осторожность при нарушетях функции почек (для нефротического синдрома см. полную информацию о грепарате), при неконтролируемой гипертензии, неконтролируемых инфекциях, при злокачествегных заболеваниях в настоящее время или в анамнезе, пациентам пожилого возраста.
Не следует грименятъ при беремегиости за исключегием случаев крайней необходимости. При лечении Сандишуномл Саи-диммуном Неоралом следует отказаться от грудного вскармливания. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Аминогликозиды, амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицт, мелфалан, тршлетоприм (+сульфаметоксазол); НПВС; блокаторы гистаминовых ^-рецепторов; такролимус, нифидипин, лерканидтин, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, колхицин, дигоксин, эверолимус, аролимус; гроизводные фиброевой кислоты; кетоконазол, вориконазол, флуконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин; пе-роральгие контрацептивы; дилтиазем, никардипи, верапамил, метоклопрамид, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, аиюдарон; холиевая кислота и ее производные; ингибиторы протеаз; иматиниб, азитроицин; барбитурата; карбамазешн, окскарбазепин, фенитот, рифампицин, нафциллин, сульфадилмдин в/в, октреотид, пробукол, орлистат, зверобой продырявленный, тиклошдин, сульфинпиразон, тербинафин. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Очен> часто: нарушеше функции почек, повышение артериального давлегия, тремор, головная боль, гиперлишдетя. Часто: нарушение функции печени, гипертрихоз, гипертрофия десен, парестезии, чувство усталости, анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея; гиперка-лиемия, гиперурикемия, гипомагниемия, мылечные судороги, миалгж Иногда: признаки энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедлежость реакций, ажитация, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; увеличение массы тела, отеки, аллергическая сыпь, анешя, тромбоцитопения. Редко: панкреатит, нарушение менструального цикла, пиекомастия, мылечная слабость, миопатия, моторная полинейропатия, микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, гипергликемия. Очень редко: отек зрительного нерва, включая диск зрительного нерва, с возможным нарушением зрения, вторичтым по отношению к добро-качествегиой внутричерепной гипертензии. ФОРМЫ ВЫПУСКА. Сзндишун Концентрат для григотовления раствора ря инфузий 50 мг/мл в ампулах по 1 мл по 10 шт. в упаковке. Сандишун Неорал. Капсулы 10 мг по 60 шт. в упаковке. Капсулы 25 мг по 50 шт. в упаковке. Капсулы 50 мг по 50 шт. в упаковке. Капсулы 100 мг по 50 шт. в упаковке. Раствор для приема внутрь 100 мг/мл 50 мл во флаконе по 1 шт. в упаковке. ПРИМЕЧАНИЕ. Прежде чем назначить препарат, пожалуйста, грочитайте также инструкцию по применению.
САНДИММУН
«Новартис Фарш АГ», ЦЩцария САНДИММУН НЕОРАЛ
Раствор для гриема внутрь
«Новартис Фарш АГ*, ЦЩцария, произведено «Новартис Фарма САС.» Франция Капсулы
«Новартис Фарш ИГ», ЦЩцария, произведено «РЛ Шерер ГШ&КоЖ», Гермжя
Упаковано «РЛ. Шерер ГибХ&Ко.КГ», Г°рмания или ЗАО «СкожсюМ фармацевтесюы завод», Россия
Сандиммун® Неорал®- рациональный выбор для базисной терапии ревматоидного артрита
Раннее начало лечения
+
тквг-
динамическое
^наблюдени^_
Комбинированная
терапия
Щг
Сандиммун®
Неорал®
-Э-
NOVARTIS
INFECTIOUS DISEASES, TRANSPLANTATION & IMMUNOLOGY
000 «Новартис Фарма»
115035, г. Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2. Тел. (495) 967-1270, факс (495) 967-1268. http://www.novartis.ru
Неорал
ЦИКЛОСПОРИН
О
Оригинальная статья
32
ния о положительном опыте применения метотрексата в более высоких дозах: 50 мг/м2 в неделю. Исследователями было показано, что применение метотрексата в указанной дозе на протяжении 6 нед обеспечило развитие ремиссии заболевания уже через 2,5 мес от начала терапии, а ее продолжительность составила 19 мес. В контрольной группе (пациенты, лечившиеся циклофосфаном) ремиссия заболевания развивалась лишь к 4-му мес терапии, а ее длительность не превышала 10 мес [27]. Необходимо отметить, что в данном исследовании всем больным, наряду с применением метотрексата и циклофосфана проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном. Все пациенты получали преднизолон для приема per os в средней дозе 0,5 мг/кг массы тела в сутки.
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности пульс-терапии метотрексатом в дозе 50мг/м2/нед в комбинации с пероральным приемом циклоспорина у больных с тяжелым системным вариантом ЮРА.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 40 детей (18 мальчиков и 22 девочки) с тяжелым системным вариантом ЮРА. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 7,5 ± 4,1 года, возраст дебюта ЮРА — 2,8 ± 2,0 года (от 9 мес до 10 лет), средняя длительность болезни —
4,7 ± 3,7 года.
Диагноз ЮРА устанавливали на основании классификационных критериев Американской коллегии ревматологов. Оценку активности заболевания и эффективности терапии проводили путем определения числа припухших, болезненных суставов, суставов с нарушением функции, болевого индекса Ричи, степени выраженности системных проявлений заболевания, а также индекса DAS (Disease Activity Score), вычисляемого по формуле:
DAS = 0,53938XsqrtW + 0,06465Х(ЧПС) + 0,330Х
1п(СОЭ) + 0,007Х(0АЗ), где sqrt — корень квадратный, ИР — индекс Ричи, ЧПС — число припухших суставов, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, ОАЗ — общая активность заболевания, оцененная пациентом по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале [32]. Функциональную активность пациентов оценивали в соответствии с критериями Штейнброккера. Выделяли 4 функциональных класса (ФК): ФК I — полная сохранность выполнения ежедневной нагрузки без ограничения; ФК II — адекватная сохранность выполнения нормальной ежедневной нагрузки, несмотря на определенные трудности; ФК III — ограниченная возможность выполнения нормальной ежедневной нагрузки; ФК IV — полная потеря возможности выполнения нормальной ежедневной нагрузки. Всем больным проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование с определением величины СОЭ, уровня гемоглобина (Hb), числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в периферической крови, концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз в сыворотке крови с контролем 1 раз в 2 нед. Концентрацию иммуноглобулинов (Ig) A, M, G, ревматоидного фактора, содержание С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови определяли ежемесячно, общий анализ мочи — 1 раз в 2 нед, артериальное давление измеряли ежедневно.
До включения в исследование всем больным проводили пульс-терапию метилпреднизолоном, 27 (65%) детей получали преднизолон для приема per os в средней дозе 7,2 ± 1,7 мг, 38 (95%) пациентам вводили человеческий нормальный иммуноглобулин; все пациенты получали НПВП. Комбинированную терапию метотрексатом в дозе 10,0 ± 4,1 мг/м2 в неделю и циклоспорином
(Сандиммун Неорал, Новартис Фарма, Швейцария) в дозе
3,8 ± 0,8 мг/кг в сутки получали 22 (55%) больных. Длительность комбинированной терапии циклоспорином и метотрексатом составила 2,5 ± 1,0 года. Кроме того, 7 (17%) пациентов получали монотерапию метотрексатом в дозе 7,8 ± 1,2 мг/м2 в неделю. Длительность монотерапии метотрексатом составила 1,1 ± 1,0 года. Монотерапию циклоспорином в дозе 3,9 ± 1,0 мг/кг в сутки получали 4 ребенка: длительность терапии составила в среднем 0,9 ± 0,6 года. Не получали иммуносупрессивную терапию 7 (17%) пациентов. Основанием для начала иммуносупрес-сивной терапии у таких детей являлась высокая активность заболевания, а также наличие опасных для жизни системных проявлений ЮРА и быстро прогрессирующая функциональная недостаточность.
При включении в исследование начата пульс-терапия метотрексатом в дозе 50 мг/м2 с одновременным применением циклоспорина, средняя дозировка которого составила 4,3 ± 0,4 мг/кг в сутки. Метотрексат в дозе 50 мг/м2 вводили внутривенно в течение 8 нед, далее — внутримышечно в дозе 18,7 ± 3,9 мг/м2 в неделю. Эффективность проводимой терапии оценивали через 8 нед, 3 и 6 мес после начала лечения. Результат терапии оценивали как очень хороший, хороший, удовлетворительный и неудовлетворительный (в соответствии с критериями Европейской противоревматической лиги).
Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью программы STATISTICA 6 (StatSoft, США). Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения. Изменение количественных показателей в результате лечения оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для парных сравнений зависимых переменных. Результаты сравнения рассматривали как статистически значимые при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Перед началом исследования, несмотря на лечение иммунодепрессантами, у всех пациентов значение индекса активности (DAS составлял 4,7 ± 0,6) свидетельствовало о выраженном обострении ревматоидного процесса. Кроме того, течение заболевания характеризовалось тяжелым поражением суставов. Так, среднее число опухших суставов составило 11,9 ± 3,2, болезненных суставов — 13,9 ± 4,5; суставной индекс Ричи — 26,9 ± 6,7 балла. У всех больных наблюдались системные проявления заболевания, причем значительную часть занимали такие клинические симптомы, как фебрильная температура (у 90%), кардит (40%), пневмонит (20%). Выраженная гепатоспленомегалия выявлялась у 29% больных. Среднее число системных проявлений на одного больного составило 3,2 ± 0,4. Помимо системных проявлений, у большинства пациентов было отмечено нарушение функциональной активности: ФК I определялся лишь у 3 (7%) больных, у 20 (50%) был установлен ФК II, у 17 (43%) — ФК III. Среднее число суставов с нарушением функции составило 13,8 ± 4,3.
В результате проводимого лечения положительная динамика суставных и системных проявлений ЮРА наблюдалась уже через 8 нед: уменьшилось число припухших, а также болезненных суставов, число системных проявлений на одного больного, снизились значения индексов Ричи и DAS. Кроме того, значительно уменьшилась сывороточная концентрация СРБ, что также свидетельствует о снижении активности болезни (табл.).
Через 3 мес от начала лечения положительная динамика суставного синдрома сохранялась, индекс DAS снизился ниже значения 1,6, что соответствует критериям клиниколабораторной ремиссии (см. табл.). Среднее число системных проявлений на одного больного продолжало оставать-
Є
Таблица. Динамика клинических и лабораторных показателей активности заболевания на фоне пульс-терапии метотрексатом с циклоспорином у больных ЮРА (п = 40)
Показатель Исходно Через 8 нед Через 3 мес Через 6 мес
Число припухших суставов 11,9 ± 3,2 5,0 ± 1,2** 3,0 ± 0,7** 3,0 ± 0,3***
Число болезненных суставов 13,9 ± 4,5 5,4 ± 1,0** 2,2 ± 0,3*** 2,0 ± 0,3***
Индекс Ричи 26,8 ± 6,7 7,2 ± 1,9** 2,4 ± 1,8*** 2,2 ± 1,0***
Число суставов с нарушением функции 13,8 ± 4,3 6,6 ± 1,0 3,2 ± 0,9*** 2,7 ± 0,4***
Индекс DAS 4,7 ± 0,6 2,2 ± 0,4 1,5 ± 0,3 1,5 ± 0,3
Число системных проявлений на 1 больного 3,2 ± 0,4 0,3 ± 0,2 0,3 ± 0,2 0,3 ± 0,1
СОЭ, мм/ч 50,2 ± 4,4 21,5 ± 3,3 12,1 ± 4,0 15,6 ± 5,0**
Лейкоциты, 109/мл 16,9 ± 5,1 10,9 ± 1,6 9,6 ± 1,7 10,9 ± 1,2
Тромбоциты, 1012/мл 689 ± 87 491 ± 58 449 ± 51*** 461± 21***
НЬ, г/л 99 ± 5 108 ± 5 117 ± 6* 121± 5***
^в, мг% 1371± 243 982 ±102* 918 ± 88 982 ± 57***
СРБ, мг% 17,7 ± 5,2 2,5 ± 2,0 1,4 ± 1,0* 1,2 ± 1,0**
Примечание:
Достоверность различий по сравнению с показателями до начала комбинированной терапии: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001.
ся низким (0,3 ± 0,2). Отмечено дальнейшее снижение числа опухших и болезненных суставов, снизился суставной индекс Ричи. У пациентов перестали рецидивировать лихорадка, сыпь, серозит, кардит, пневмонит. Характер сохраняющихся системных проявлений болезни не был угрожающим для жизни; в основном отмечались лимфадено-патия, умеренная гепатомегалия. Зарегистрировано статистически достоверное снижение числа тромбоцитов (до 449 ±51 в мм3) и концентрации СРБ (до 1,4 ± 1,0 мг%), концентрация НЬ, напротив, повысилась (до 117 ± 6 г/л). Через 6 мес эффект проводимой терапии сохранялся. Индексы системных и суставных проявлений болезни оставались стабильно низкими. Кроме того, сывороточная концентрация СРБ приблизилась к норме (1,2 ± 1,0 мг%; норма — до 0,8 мг%; см. табл.).
На фоне пульс-терапии метотрексатом и перорального приема циклоспорина значительно возросла функциональная активность пациентов: через 3 мес лечения у 38% пациентов функциональная недостаточность отсутствовала (ФК I), у 35% больных она соответствовала ФК II и лишь у 17% больных сохранялось ограничение способности к самообслуживанию (ФК III). Через 6 мес тенденция к восстановлению функциональной активности пациентов сохранялась: ФК I был установлен у 50% пациентов, ФК II у 45%, сохранялось значительное ограничение к самообслуживанию (ФК III) лишь у 5% больных (рис. 1).
Глобальная оценка эффективности пульс-терапии метотрексатом в сочетании с пероральным приемом циклоспорина показала, что через 3 мес от начала терапии у 65% обследованных была зафиксирована клинико-лабораторная ремиссия, у 20% пациентов активность заболевания соответствовала I степени, и лишь у 15% — II степени. Через 6 мес после начала комбинированной терапии включавшей уже внутримышечное введение метотрексата в средней дозе 18,7 ± 3,9 мг/м2 в неделю с продолжением перорального приема циклоспорина в средней дозе 3,8 ± 0,7мг/кг в сутки клинико-лабораторная ремиссия была зафиксирована у 70% пациентов, I степень активности — у 20%, II — у 10% больных (рис. 2).
Побочные эффекты пульс-терапии метотрексатом в сочетании с циклоспорином были нечастыми и нетяжелыми. У 3 больных отмечалось транзиторное повышение уровня
трансаминаз в сыворотке крови. На фоне пульс-терапии метотрексатом у 4 пациентов присоединилась вторичная инфекция, что проявлялось фебрильной температурой, повышением уровня лейкоцитов по данным клинического анализа крови, а также подтверждалось показателями прокальцитонинового теста (> 2 нг/мг в сыворотке крови). На фоне антибактериальной и заместительной терапии человеческим нормальным иммуноглобулином все проявления вторичной инфекции были купированы, и в дальнейшем пульс-терапия метотрексатом была продолжена. Таким образом, результаты исследования, позволяют сформулировать следующие выводы: терапия циклоспорином в дозе 4,3 ± 0,58 мг/кг в сутки в сочетании с пульс-те-
Рис. 1. Динамика функциональной активности больных ЮРА на фоне пульс-терапии метотрексатом с циклоспорином
%
100
80
60 -
40
20 -
Исходно
3 мес
6 мес
■ I функциональный класс □ II функциональный класс
■ III функциональный класс
Примечание:
** — p < 0,01; *** — p < 0,001 по сравнению с исходным показателем.
I"-
5
О
00
о
о
ш
ш
о.
со
о
о
2
О
о
о.
с
О
со
о
33
-Є-
Оригинальная статья
34
Рис. 2. Влияние пульс-терапии метотрексатом с циклоспорином на степень активности ЮРА
Примечание:
** — p < 0,01; *** — p < 0,001 по сравнению с исходным показателем.
рапией метотрексатом в дозе 50 мг/м2 в неделю эффективна у больных тяжелым системным ЮРА, длительное время получавших монотерапию или комбинированную терапию метотрексатом и (или) циклоспорином в стандартной дозе. Указанная комбинация также эффективна и у детей, ранее не лечившихся иммунодепрессантами. Комбинированное применение пульс-терапии метотрексатом с циклоспорином обеспечило нормализацию лабораторных показателей, снижение активности суставного синдрома и системных проявлений ЮРА. Комбинация метотрексата в дозе 50 мг/м2 в неделю с циклоспорином индуцировала развитие клинико-лабораторной ремиссии у 65% больных через 3 мес после начала терапии без параллельного назначения глюкокортикоидов для внутривенного и перо-рального введения. Наряду со снижением клинической активности болезни и лабораторных показателей активности схема лечения, применявшаяся в настоящем исследовании, обеспечила значительное улучшение функциональной способности больных и уменьшение степени их инвалидизации.
Результаты, полученные в ходе исследования, являются обнадеживающими. Они демонстрируют высокую эффективность пульс-терапии метотрексатом с циклоспорином, без назначения глюкокортикоидов, у больных самым тяжелым вариантом ювенильного ревматоидного артрита. Однако для разработки алгоритма проведения этой терапии необходимы дальнейшие исследования.
100 -80 "
60 -40 -20 -о -
■ III степень активности □ I степень активности
■ II степень активности ■ Ремиссия
Исходно 3 мес 6 мес
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ревматоидный артрит. Этиология, патогенез. Клиника. Алгоритмы диагностики и лечения // М.: Веди, 2007. — С. 359.
2. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. Серия: Аутоиммунные болезни. — М., 2002. — № 5. — С. 127.
3. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. — М., 2005. — С. 25-71, 120-140.
4. Dayer J. Interleukin 1 or tumor necrosis factor-alpha: which is the real target in rheumatoid arthritis? // J. Rheumatol. — 2002. — V. 65. — R 10-15.
5. Strand V., Kavanaugh A. The role of interleukin 1 in bone resorption in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). — 2004. — V. 43, № 3. — R 10-16.
6. Matei I., Matei L. Cytokine patterns and pathogenicity in autoimmune diseases // Rom. J. Intern. Med. — 2002. — V. 40, № 1, 4. — R 27-41.
7. Walsmith J., Roubenoff R. Cachexia in rheumatoid arthritis // Int. J. Cardiol. — 2002. — V. 85, № 1. — R. 89-99.
8. Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. — М.: «Филоматис», 2005. — С. 196.
9. Woo R, Southwood T., Rrieur A. et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis // Arthr. Rheum. — 2000. — V. 43, № 8. — R. 1849-1857.
10. Chikanza I. Juvenile rheumatoid arthritis: therapeutic perspectives // Raediatr. Drugs. — 2002. — V. 4, № 5. — R 335-348.
11. Zak M., Redersen F. Juvenile chronic arthritis into adulthood: a long-term follow-up study // Rheumatology (Oxford). — 2000. — V. 39, № 2. — R. 198-204.
12. Haagsma C., van Riel R Combination of second-line antirheumatic drugs // Ann. Med. — 1997. — V. 29, № 2. — R 169-173.
13. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ (Ревматология). — 2006. — Т. 14, № 8. — С. 573-577.
14. Никишина И.П., Родионовская С.Р Метотрексат в терапии ювенильного артрита. Пособие для врачей. — М., 2006.
15. Родионовская С.Р., Никишина И.П. «Эра метотрексата» в детской ревматологии // Вопр. совр. педиатр. — 2006. — Т. 5, № 3. — С. 31-39.
16. Алексеева Е.И., Валиева С.И., Апаева Д.В. Эффективность и безопасность комбинированной иммуносупрессивной терапии циклоспорином и метотрексатом у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом // Вопр. совр. педиатр. — 2006 — Т. 5, № 2 (приложение «Ревматические болезни»). — С. 19-27.
17. Алексеева Е.И., Валиева С.И., Апаева Д.В. Эффективность различных режимов иммуносупрессивной терапии циклоспорином и метотрексатом у больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита // Вопр. совр. педиатр. — 2007. — Т. 6, № 2. — С. 29-34.
18. Blumenauer B., Cranney A., Clinch J. et al. Quality of life in patients with rheumatoid arthritis: which drugs might make a difference? // Rharmacoeconomics. — 2003. — V. 21, № 13. — R 927-940.
19. Chikanza I. Juvenile rheumatoid arthritis: therapeutic perspectives // Raediatr. Drugs. — 2002. — V. 4, № 5. — R 335-348.
20. Tugwell R, Rincus T., Yocum D. et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid Arthritis // N. Eng. J. Rheumatol. — 1995. — V. 333, № 3. — R 137-142.
21. Hetland M., Stengaard-Redersen K., Junker R et al. Combination treatment with methotrexate, cyclosporine, and intraarticular betamethasone compared with methotrexate and intraarticular betamethasone in early active rheumatoid arthritis: an investigator-initiated, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study // Arthritis Rheum. — 2006. — V. 54, № 5. — R. 1401-1409.
22. Marchesoni A., Battafarano N., Arreghini M. et al. Radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a 12-month randomized controlled study comparing the combination of cyclosporin and methotrexate with methotrexate alone // Rheumatology (Oxford). —
2003. — V. 42, № 12. — R 1545-1549.
23. Farooqui A., Ahmad S., Mansuri F. Efficacy of cyclosporin A in refractory rheumatoid arthritis // J. Coll. Rhysicians. Surg. Rak. —
2004. — V. 14, № 3. — R. 139-141.
24. Ferraccioli G., Gremese E., Tomietto R et al. Analysis of improvements, full responses, remission and toxicity in rheumatoid patients treated with step-up combination therapy (methotrexate, cyclosporin A, sulphasalazine) or monotherapy for three years // Rheumatol. — 2002. — V. 41. — R. 892-898.
25. Ravelli A., Martini A. Early predictors of outcome in juvenile idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 2003. — V. 21, № 5. — R 89-93.
26. Giacomelli R., Cipriani R, Matucci Cerinic M. et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis soon inhibits TNF-alpha production without decreasing TNF-alpha mRNA levels. An in vivo and in vitro study // Clin. Exp. Rheumatol. — 2002. — V. 20, № 3. — R. 365-372.
27. Матвеева Н.В. Применение высоких доз метотрексата в комбинированной терапии системной формы ювенильного ревматоидного артрита: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. — Красноярск, 2007. — С. 19.
