CC BY
306
Методы лечения
Эффективность препарата Бактистатин в лечении постинфекционного синдрома раздраженного кишечника
^ Н.А. Агафонова, Э.П. Яковенко, А.Н. Иванов, А.В. Яковенко
Кафедра гастроэнтерологии и диетологии Факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
Целью исследования явилась оценка эффективности Бактистатина в лечении постинфекционного синдрома раздраженного кишечника (ПИ-СРК). Обследовано 40 пациентов с ПИ-СРК. Для оценки микрофлоры кишечника проводились посевы кала и водородный дыхательный тест. К концу 4-недельного курса Бактистатина была достигнута устойчивая клиническая ремиссия ПИ-СРК. В посевах кала снизились уровни условно-патогенной микрофлоры, повысилось до нормы количество бифидо- и лактобактерий, нормализовались показатели водородного дыхательного теста. Бактистатин оказывает хороший терапевтический эффект при лечении больных ПИ-СРК, способствует восстановлению нормальной кишечной микрофлоры и улучшению клинических симптомов.
Ключевые слова: постинфекционный синдром раздраженного кишечника, микрофлора кишечника, Бактистатин.
Синдром раздраженного кишечника (СРК) считается одним из самых распространенных функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во всем мире приблизительно 9,8—12,8% взрослого населения, преимущественно женщины, имеют симптомы, соответствующие СРК. Пик заболеваемости приходится на самый активный трудоспособный возраст — 24—41 год [1]. В 2016 г. были представлены новые Римские критерии IV для диагностики СРК: наличие рецидивирующей абдоминальной боли не реже 1 дня в неделю на протяжении последних 3 мес с началом симптомов за 6 мес до постановки диагноза, которая ассоциирована с двумя и более симптомами и связана с: 1) дефекацией; 2) изменением частоты стула; 3) изменением формы стула. Дополнительными симптомами являются: патологическая частота стула (<3 раз в неделю или >3 раз в
Контактная информация: Агафонова Наталья Анатольевна, [email protected]
день); патологическая форма стула (комковатый/твердый или жидкий/водянистый); натуживание при дефекации; императивный позыв или ощущение неполного опорожнения кишечника; выделение слизи и вздутие живота [2]. Согласно Римским критериям III, в зависимости от преобладания того или иного типа нарушений стула предлагается выделять следующие типы СРК:
— с запором, при наличии твердого или бобовидного кала более чем в 25% случаев из общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие разжиженного (кашицеобразного) или водянистого кала менее чем в 25% случаев из общего числа опорожнений кишечника;
— с диареей, для этого типа характерно наличие кашицеобразного или водянистого кала более чем в 25% случаев из общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие твердого или бобовидного кала менее чем в 25% случаев из общего числа опорожнений кишечника;
Синдром раздраженного кишечника
— смешанного типа, при котором имеет место чередование твердого или бобовидного кала и кашицеобразного или водянистого кала в 25% случаев и более из общего числа опорожнений кишечника;
— неклассифицированный СРК при недостаточной выраженности отклонений консистенции кала для вышеуказанных типов [3].
Диагноз СРК устанавливают на основании жалоб пациента (соответствие Римским критериям IV), анамнеза, клинической картины, физикального осмотра, минимального количества лабораторных тестов и методов инструментальной диагностики при необходимости их проведения. В процессе постановки диагноза должны быть исключены другие заболевания кишечника, кроме дивертикулярной болезни (воспалительные заболевания кишки, целиакия, лактазная и фруктозная недостаточность, микроскопический колит и др.); заболевания других органов пищеварения и других органов и систем, при которых имеют место функциональные расстройства кишечника; прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию кишечника.
Пусковыми факторами СРК признаны воспаление и инфекция ЖКТ, пищевая непереносимость, хронический стресс, ди-вертикулит, хирургические вмешательства. Указание на перенесенную инфекцию у пациентов с СРК позволило выделить особую форму постинфекционного СРК (ПИ-СРК). Связь острых кишечных инфекций (ОКИ) и последующего формирования СРК была выявлена в ретроспективном анализе исследований G.T. Stewart еще в 1950 г. Было обнаружено, что у 24—32% больных, перенесших ОКИ, вызванные различными кишечными возбудителями, такими как Campylobacter, Salmonella, диарейные штаммы Escherichia coli, Shigella, Entamoeba histolytica, Yersinia, Cryptosporidium, Legionella, в последующие 3 мес развивался СРК-подобный синдром, получивший впоследствии название ПИ-СРК [4, 5]. На долю заболевания приходится 6—17% всех случаев СРК; ПИ-СРК
может развиться у каждого 3-го больного, перенесшего ОКИ [6, 7]. В проспективных исследованиях по изучению анамнеза пациентов, проходивших лечение по поводу острого гастроэнтерита, было выявлено, что формированию ПИ-СРК в большей степени подвержены женщины с психоневротическими чертами, имеющие длительный эпизод острого заболевания, проявляющийся диареей, и получающие лечение антибиотиками. К независимым факторам риска формирования ПИ-СРК относится наличие до ОКИ органического заболевания ЖКТ, а также длительный прием антибиотиков [8].
К настоящему времени получены убедительные доказательства того, что микрофлора фекалий у больных с СРК, и особенно с ПИ-СРК, существенно отличается от микрофлоры у здоровых людей: выявлены значительные различия в содержании некоторых родов бактерий. При помощи современных иммунологических методов и полимеразной цепной реакции обнаружена новая форма взаимодействия организма с патогенной микрофлорой — длительная персистенция маркеров кишечных инфекций, что приводит к формированию и поддержанию дисбиоза. Установлено, что при взаимодействии патогенной микрофлоры с иммунными механизмами защиты организма снижаются их вирулентные свойства и возбудитель приобретает способность к длительной персистенции в организме больного. Усиливается атака антигенами организма, что, в свою очередь, приводит к еще более выраженному нарушению иммунного ответа и созданию условий для роста условно-патогенной микрофлоры. При этом нарушается микробное пищеварение, повышается проницаемость кишечной стенки под влиянием продуктов метаболизма условно-патогенной микрофлоры, формируется воспаление слизистой оболочки кишки [9].
Наличие иммунного воспаления слизистой оболочки кишечника низкой степени активности у больных с СРК связывают либо с патологической реакцией на нормальную
Методы лечения
флору, либо с ответом на количественные или качественные изменения внутрипро-светной кишечной микрофлоры в условиях дефицита противовоспалительных и повышенного уровня провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-ф, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли [10]. Воспаление в слизистой оболочке кишечника у пациентов с ПИ-СРК сопровождается увеличением количества Т-лимфоцитов, тучных клеток, высвобождающих медиаторы воспаления, и энте-рохромаффинных клеток, производящих и запасающих серотонин, который усиливает перистальтику и секреторную активность кишечника. Установлено, что увеличение количества энтерохромаффинных клеток у больных ПИ-СРК сопровождается диареей и более высоким уровнем постпрандиаль-ного серотонина в плазме крови.
Важно указать на ведущую роль серото-нина в формировании висцеральной гиперчувствительности у больных с СРК, так как он является одним из основных медиаторов, участвующих в ноцицептивной передаче и регуляции потока болевых импульсов в центральной нервной системе. Полагают, что серотонин может играть роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливая бактериальный метаболизм в толстой кишке. Накопленные к настоящему времени результаты исследований позволили предложить новое объяснение висцеральной гиперчувствительности у больных с СРК, согласно которому болевые ощущения могут быть следствием повреждения энтеральной нервной системы из-за наличия воспаления низкой степени активности вблизи нервных стволов и расстройства функционирования ги-поталамо-гипофизарно-адреналовой системы в условиях измененного состава бактериальной микрофлоры кишечника, в том числе в результате перенесенной кишечной инфекции [11—13].
Для подтверждения диагноза ПИ-СРК предложено использовать следующие кли-нико-лабораторные критерии:
1) упоминание в анамнезе ОКИ, предшествовавшей заболеванию;
2) обнаружение маркеров ОКИ в биологических средах больного;
3) признаки дисбиоза в бактериологических посевах кала;
4) избыточный бактериальный рост в тонкой кишке;
5) снижение напряженности иммунитета;
6) положительный эффект терапии биологически активными препаратами, пре- и пробиотиками [6].
Известно, что СРК сопровождается развитием моторных нарушений двух типов — гипермоторной (СРК с диареей) или спастической (СРК с запором) дискине-зии, проявляющейся болевым синдромом. При этом в той или иной степени создаются условия для нарушения состава кишечной микрофлоры. Так, ускоренный транзит химуса по кишке, обусловленный повышением двигательной активности продольного мышечного слоя (гипермоторная диски-незия), сопровождается диареей. Основные патогенетические последствия быстрого транзита химуса сводятся к нарушению процессов гидролиза и всасывания компонентов пищи, что приводит к повышению осмолярности кишечного содержимого за счет уменьшения времени контакта ингредиентов пищи с ферментами, формированию синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке, увеличению содержания в толстой кишке желчных кислот, а также коротко- и среднецепочечных жирных кислот; накоплению в кишке раздражающих субстанций.
Замедленный транзит химуса за счет гипертонуса циркулярной мускулатуры толстой кишки (спастическая дискинезия) сопровождается запором. Основные патогенетические последствия спастической дис-кинезии при запоре включают повышение внутрипросветного давления не только в толстой, но и в тонкой и двенадцатиперстной кишке, а также в желудке, что лежит в основе развития сопутствующих функциональных заболеваний при СРК (гастро-
Синдром раздраженного кишечника
эзофагеальной рефлюксной болезни, функциональной желудочной диспепсии, функционального нарушения сфинктера Одди и др.). Длительный стаз кишечного содержимого создает условия для нарушения количественного и качественного состава кишечной микрофлоры в толстой кишке и ретроградного поступления толстокишечной флоры в тонкую кишку [14].
Наличие СИБР в тонкой кишке играет значительную роль в формировании клинических проявлений у больных ПИ-СРК. Толстокишечная микрофлора, обладающая свойствами условно-патогенной флоры, при проникновении в тонкую кишку вызывает нарушение барьерной функции, повышение проницаемости и воспалительные изменения слизистой оболочки; нарушение работы пищеварительных ферментов в просвете кишки; расстройство секреции воды и электролитов [15]. Установлено, что клиническая картина ПИ-СРК характеризуется болевым синдромом и преобладанием диареи с более редкими психическими расстройствами по сравнению с типичным СРК [16].
В настоящее время не существует эффективной схемы лечения пациентов с СРК, которая обеспечивала бы длительную ремиссию заболевания. Лечение ПИ-СРК, как правило, симптоматическое и включает в себя диетические рекомендации, средства, предназначенные для купирования боли, метеоризма, нарушений стула, психотерапию. Диетические рекомендации направлены на исключение продуктов, провоцирующих нарушение стула и метеоризм. В Римских критериях IV обсуждается целесообразность использования диеты low-FODMAP (Fermentable, Oligo-, Di-, Mono-saccharides And Polyols — ферментируемые олиго-, ди-, моносахариды и полиолы). Ограничение содержания углеводов, относящихся к группе FODMAP, как было продемонстрировано в различных исследованиях, оказывает положительное действие при СРК и других функциональных заболеваниях ЖКТ [17].
Нарушение микрофлоры и ее возможное участие в большинстве патофизиологических механизмов не только ПИ-СРК, но и СРК делает микробиоту перспективной терапевтической мишенью. Для коррекции микрофлоры при ПИ-СРК используются пробиотики, пребиотики и метабиотики в качестве самостоятельного курса или после проведения антибактериальной терапии. Особого внимания в этом ряду заслуживает метабиотик Бактистатин.
Бактистатин состоит из трех компонентов, взаимно усиливающих действие друг друга. Основой препарата являются биологически активные метаболиты бесклеточной культуральной жидкости бактерии Bacillus subtilis штамм 3, природный сорбент цеолит и пребиотический компонент — ги-дролизат соевой муки:
• метаболиты, входящие в состав Бакти-статина, подразделяются на метаболиты с антибактериальной активностью (бак-териоцины, лизоцим), метаболиты с ферментной активностью (гидролитические энзимы) и иммуноактивные факторы;
• цеолит — природный сорбент, который обладает ионообменными свойствами, избирательно сорбирует и выводит токсины и аллергены, не вступая при этом во взаимодействие с витаминами, аминокислотами, белками и другими полезными веществами. Ионы, содержащиеся в организме, могут включаться в кристаллическую структуру минерала, и наоборот, из минерала организм получает те неорганические элементы, в которых испытывает потребность. Происходит так называемый селективный ионообмен;
• гидролизат соевой муки обеспечивает благоприятные условия для роста и восстановления нормальной микрофлоры кишечника. Генетически модифицированные линии сои при производстве препарата не используются.
Бактистатин рекомендован для нормализации микрофлоры кишечника при острых и хронических заболеваниях ЖКТ с явлениями дисбактериоза, при дисбактериозах,
Методы лечения
возникающих при СРК, вследствие анти-биотикотерапии, после перенесенных кишечных инфекций [18].
Нами проведено открытое исследование по оценке эффективности Бактистатина в лечении 40 пациентов с ПИ-СРК. Исследование проводилось в 2016 г. на базе консультативно-диагностического центра "Измайловский" при Национальном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пирогова.
Материал и методы
В группу лечения было отобрано 40 пациентов (11 мужчин, 29 женщин) с ПИ-СРК в соответствии с Римскими критериями IV и критериями ПИ-СРК [2, 6]. Возраст больных находился в пределах 20—35 лет (средний возраст 25 ± 3 года). В анамнезе у всех больных имелся документально подтвержденный эпизод перенесенной ОКИ. Оценку болевого синдрома и вздутия живота осуществляли при помощи визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Для выявления нарушений пищеварения и оценки микрофлоры толстой кишки проводили копро-логическое исследование и анализ кала на дисбактериоз.
Микробиологическое исследование фекалий с качественной и количественной оценкой состояния микробиоценоза кишечника проводилось по общепринятым методикам, при этом выделяли дисбиоз I степени — дефицит представителей ин-дигенной флоры, II степени — появление Е. coli с измененными свойствами (гемо-лизирующей и лактозонегативной, со сниженной ферментативной активностью), III степени — избыточный рост условно-патогенной микрофлоры (Acinetobacter, Citrobacter, Clostridium perfringens и др.).
Наличие СИБР в тонкой кишке определяли при помощи водородного дыхательного теста с нагрузкой лактулозой с использованием анализатора концентрации ионов водорода в выдыхаемом воздухе EC60 Gastrolyzer (Bedfont Technical Instruments Ltd., Великобритания). По-
ложительным тест считали при повышении концентрации ионов водорода >20 частиц/млн. Исследования проводили до и после окончания курса терапии (через 4 нед). В период отбора, до включения в исследование (1-я неделя) пациенты получали спазмолитик (мебеверин по 200 мг 2 раза в сутки), смекту при диарее (по 1 порошку после жидкого стула) или форлакс при запоре (1—2 пакетика). После включения в исследование все пациенты получали Бак-тистатин по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 4 нед в виде монотерапии.
Результаты исследования и их обсуждение
У всех больных, включенных в исследование, в клинической картине доминировали боли в животе, уменьшающиеся после стула. Интенсивность боли, измеренная при помощи ВАШ, находилась в пределах 5—9 см (баллов) и достигала в среднем 7 ± 1 балл. Больные жаловались также на систематическое вздутие живота, интенсивность ощущения которого достигала 6 ± 1 балл по ВАШ.
У 77,5% обследованных отмечался жидкий или кашицеобразный стул до 3—4 раз в сутки с императивными позывами. И только у 9 пациентов (22,5%) наблюдались запоры: стул фрагментированный, по типу овечьего 1 раз в 3 дня (табл. 1).
В посевах кала до лечения у большинства больных (60%) отмечалось снижение содержания бифидобактерий до 105—106 колоние-образующих единиц (КОЕ)/г и/или лактобак-терий до 104—105 КОЕ/г. Превышение роста условно-патогенной микрофлоры более 103 КОЕ/г (дисбиоз III степени) выявлено у 5 больных (12,5%) (табл. 2). У 31 больного (77,5%) отмечалось повышение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе натощак до 25 ± 1 частица/млн, что являлось косвенным признаком избыточного роста бактериальной микрофлоры в тонкой кишке.
Таким образом, в обследованной группе превалировали пациенты с нарушением стула по типу диареи (77,5%). У всех боль-
Синдром раздраженного кишечника
ных в посевах кала отмечалось качественное и количественное нарушение микрофлоры. У 77,5% пациентов выявлен СИБР в тонкой кишке. Полученные нами данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований, подтверждающими роль изменений микрофлоры в формировании клинических симптомов СРК. В условиях измененной микрофлоры нутриенты в кишке подвергаются гнилостному разложению и активному брожению. Происходит бактериальный гидролиз белков с образованием аммиака и кетоновых кислот, окисление жирных кислот, образование из углеводов короткоцепочечных жирных кислот, де-конъюгация желчных кислот, что приводит к гиперосмолярности химуса и снижению всасывания воды и электролитов, формируя гиперосмолярную диарею.
Деконъюгированные соли желчных кислот, бактериальные токсины через активацию аденилатциклазы вызывают секреторную диарею. Повышенная продукция газов микрофлорой, возникающая вследствие воспаления и нарушения микроциркуляции в кишке, приводит к выраженному метеоризму. Метеоризм вызывает и усугубляет дистензионный болевой синдром (ноющая боль в нижней половине живота, пупочной области, уменьшающаяся после отхождения газов или дефекации) [19].
Опыт ведения пациентов с СРК свидетельствует о том, что у 80% больных с СРК и у 100% пациентов с ПИ-СРК эффективны мероприятия, направленные на нормализацию кишечной микрофлоры [20]. К концу 4-недельного курса лечения у всех больных, получавших Бактистатин, отмечалось значительное улучшение клинических показателей, характеризующих ПИ-СРК (см. табл. 1).
У 26 больных (65%) стихла боль в животе, у остальных 14 (35%) ее интенсивность значительно уменьшилась, составив 3 ± 1 балл по ВАШ. У большинства больных (85%) прекратилось или значительно уменьшилось (15%) вздутие живота. Среди больных с диареей (п = 31) нормализация стула
Таблица 1. Результаты лечения 40 больных с ПИ-СРК, получавших Бактистатин
Симптомы До лечения После лечения
Боли в животе, абс. (%) ВАШ, баллы 40 (100,0) 14 (35,0)* 7 ± 1 3 ± 1*
Вздутие живота, абс. (%) ВАШ, баллы 40 (100,0) 6 ± 1 6 (15,0)* 2 ± 1*
Стул жидкий, кашицеобразный 31 (77,5) 3-4 раза в сутки, абс. (%) 2 (5,0)*
Стул фрагментированный 1 раз в 2-3 сут, абс. (%) 9 (22,5) -
Стул оформленный 1-2 раза в сутки, абс. (%) - 38 (95,0)
Примесь слизи в стуле, абс. (%) 36 (90,0) 2(5,0)*
* р < 0,05.
Таблица 2. Нарушения микробного пейзажа при бактериологическом исследовании кала у больных до и после лечения (абс. (%))
Степень кишечного дисбиоза До лечения После лечения
0 - 22 (55,0)
I 24 (60,0) 12 (30,0)
II 11 (27,5) 5 (12,5)
III 5 (12,5) 1 (2,5)
Примечание. р < 0,05 для всех показателей.
была достигнута у 29 больных, у остальных пациентов стул стал более оформленным, снизилась его частота до 1—2 раз в сутки. У больных с запором нормализовались консистенция и частота стула. Примесь слизи в стуле сохранялась только у 5% больных, но не при каждой дефекации. После лечения наблюдалось уменьшение лабораторных признаков дисбиоза кишечника. В повторных посевах кала снизились уровни условно-патогенной микрофлоры и повысилось до нормы количество бифидо-и лактобактерий (см. табл. 2). Водородный дыхательный тест сохранялся положительным только у 2 пациентов (5%).
Таким образом, на фоне лечения Бак-тистатином у пациентов с ПИ-СРК
Методы лечения
отмечалось значительное улучшение клинической симптоматики и лабораторных показателей. У большинства больных прекратились или уменьшились боли в животе, нормализовался стул, купировалось или значительно уменьшилось вздутие живота, исчезла примесь слизи в стуле. При исследовании микрофлоры кишечника показатели улучшились за счет подавления роста условно-патогенной микрофлоры, а в просвете тонкой кишки у большинства больных исчезли признаки избыточного бактериального роста.
Положительное действие Бактистатина у пациентов с ПИ-СРК обусловлено влиянием его компонентов на основные механизмы формирования симптомов СРК. Как указано выше, основу Бактистатина составляют синергично действующие компоненты: биологически активные метаболиты бесклеточной культуральной жидкости бактерии Bacillus subtilis штамм 3, природный энтеросорбент цеолит и пре-биотический компонент гидролизат соевой муки.
Бактерицидное и бактериостатическое влияние Бактистатина на патогенные и условно-патогенные микробы обусловлено содержанием биологически активных метаболитов бактерий B. subtilis штамма 3 с антибактериальной активностью, которые угнетают патогенные и условно-патоген -ные микроорганизмы, не влияя при этом на полезную микрофлору кишечника. Метаболиты B. subtilis штамма 3 с ферментативной активностью помогают полноценному пищеварению.
Пребиотический компонент Бактиста-тина — гидролизат соевой муки является естественным источником полноценного белка и аминокислот, обеспечивает максимально благоприятные условия для роста собственной нормальной микрофлоры кишечника.
Природный сорбент цеолит обеспечивает постепенное высвобождение действующих компонентов, за счет чего поддерживается высокий уровень активности препарата на протяжении суток. Кроме того, он связывает и выводит токсины, проявляя сорбци-онные свойства преимущественно по отношению к соединениям с низкой молекулярной массой (метан, сероводород, аммиак и другие токсические вещества), способствует купированию вздутия и спазмов, повышает порог болевой чувствительности в кишке, снижает болевой синдром и нормализует моторику кишечника, восстанавливает стул.
Заключение
Метабиотик Бактистатин оказывает хороший терапевтический эффект при лечении больных с ПИ-СРК. Применение Бактистатина приводит к восстановлению фекальной кишечной микрофлоры, устранению СИБР в тонкой кишке, адсорбции раздражающих субстанций и газов в кишке, улучшению кишечного пищеварения, повышению порога болевой чувствительности, купированию болевого синдрома, нормализации моторики кишечника и стула.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Efficacy of Bactistatin in the Treatment of Post-infectious Irritable Bowel Syndrome N.A. Agafonova, E.P. Yakovenko, A.N. Ivanov, and A.V. Yakovenko
The study was aimed to assess the efficacy of Bactistatin in the treatment of post-infectious irritable bowel syndrome (PI-IBS). The study included 40 patients with PI-IBS. Intestinal microflora was investigated using stool cultures and hydrogen breath test. By the end of the 4-week course of Bactistatin the patients with PI-IBS had stable clinical remission. In stool cultures the level of conditionally pathogenic microflora decreased, the level of bifidobacteria and lactobacilli increased to normal, and the parameters of hydrogen breath test were normalized. Bactistatin has a good therapeutic effect in patients with PI-IBS, restores intestinal microflora and improves clinical symptoms. Key words: post-infectious irritable bowel syndrome, intestinal microflora, Bactistatin.
