CC BY
228
НЕЙРОРЕАНИМАТОЛОГИЯ И СЕДАЦИЯ В ОРИТ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.214.24.03:616-08-039.72].036.8
Никода В.В.7, Грицан А.И.1, Еременко А.А.2, Заболотских И.Б.3, Киров М.Ю.4, Лебединский К.М.5, Левит А.Л.6
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ДЕКСМЕДЕТОМИДИНА ДЛЯ СЕДАЦИИ БОЛЬНЫХ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОДЛЕННОЙ ИВЛ В ОТДЕЛЕНИЯХ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ (Результаты российского многоцентрового исследования1)
'НПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава Российской Федерации; 2ФГБУ Российский научный центр
хирургии им. акад. Б.В. Петровского; 3кафедра анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России; 4ГБОУ ВПО Северный государственный медицинский университет Минздрава РФ; 5кафедра анестезиологии и реаниматологии им. В.Л. Ваневского ГБОУ ВПО Северо-западный государственный медицинский университет им. Н.Н. Мечникова Минздрава РФ; 6ГБУЗ СО СОКБ № '; 7ФГБНУ Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского
В многоцентровом проспективном исследовании изучена эффективность и безопасность применения дексмеде-томидина у '03 больных для обеспечения длительной (> '2 ч) НВЛ, а также в случаях развития делирия. Протокол седации включал внутривенную инфузию дексмедетомидина до ',4 мкг/кг/ч и введение обезболивающих препаратов, а при необходимости - седативные лекарственные средства (пропофол, мидазолам). В '-й группе были 69 больных, у которых седацию дексмедетомидином осуществляли для обеспечения пролонгированной НВЛ. 2-ю группу составили 34 больных, у которых дексмедетомидин применяли в связи с развитием делириозного состояния. Дексмедетомидин применяли в виде инфузии со скоростью 0,7 мк/кг в течение '-го часа с дальнейшей коррекцией дозировки. Регистрировали уровень седации по RASS, необходимость назначения других препаратов с седативным действием, длительность НВЛ, длительность в ОРНТ. Ннфузия препарата позволяет обеспечивать целевой уровень седации по RASS от 0 до -3 у 80-90% больных хирургического и терапевтического профиля, которым проводилась пролонгированная НВЛ. Частота нежелательных явлений обусловлена развитием брадикардии, гипотензии. При назначении дексмедетомидина следует избегать болюсного введения препарата. Ключевые слова: многоцентровое проспективное исследование; ОРНТ; дексмедетомидин; седация; искусственная
вентиляция легких; делирий. Для цитирования: Анестезиология и реаниматология. 2015; 60 (5): 47-53.
THE EFFICACY AND SAFETY OF DEXMEDETOMIDINE FOR SEDATION OF PATIENTS DURING PROLONGED MECHANICAL VENTILATION IN INTENSIVE CARE UNITS (RUSSIAN MULTICENTER STUDY RESULTS)
Nikoda V.V.7, Gritsan A.I.1, Eremenko A.A.2, Zabolotskikh I.B.3, Kirov M.Yu.4, Lebedinsky K.M.5, Levit A.L.6 ' Voyno-Yasenetskiy Krasnoyarsk State Medical University, Russian Federation; 2Petrovsky Russian Research Center of Surgery, Russian Federation; 3Kuban' State Medical University, Russian Federation; 4Northern State Medical University, Russian Federation; 5Mechnikov North-Western State Medical University; 6SRCH ', Russian Federation;7Petrovsky Russian Research Center of Surgery, Russian Federation
A multicenter prospective study investigated the efficacy and safety dexmedetomidine of sedation in '03 patients during long-term (> '2 h) mechanical ventilation and in cases of delirium. Protocol of sedation included intravenous infusions of dexmedetomidine '.4 / kg / h and administering of analgesic drugs, and, if necessary - sedative drugs (propofol, midazolam). Group ' included 69 patients in whom dexmedetomidine sedation was performed for prolonged mechanical ventilation. Group 2 consisted of 34 patients in whom dexmedetomidine was used due to development of delirious state. Dexmedetomidine was used as an infusion of 0.7 mg / kg for ' hour with further correction of dosage. We recorded a level of sedation by RASS, the need for the appointment of other drugs with sedative effects, the duration of mechanical ventilation, length of ICU stay. The infusion ofdexmedetomidine can provide a target level ofsedation for RASSfrom 0 to -3 at 80-90% of patients with surgical and therapeutic profile who underwent prolonged mechanical ventilation. The frequency ofadverse events appeared due to the development of bradycardia, hypotension. In the use of dexmedetomidine bolus injection should be avoided. Key words: a multicenter prospective study, ICU, dexmedetomidine, sedation, ventilation, delirium. Citation: Anesteziologiya i reanimatologiya. 20'5; 60 (5): 47-53. (in Russ.)
Актуальность проблемы обеспечения эффективной и безопас- Протоколы седации, их эффективность и целесообразность
ной седации и анальгезии у больных, находящихся в отделениях применения представлены в рандомизированных контроли-
реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), отражена во многих руемых исследованиях и научных обзорах, а результаты таких
многоцентровых международных исследованиях [11, 14, 19, 22]. исследований послужили основой разработки международных
__и национальных руководств по обеспечению седации больных
ОРИТ [9, 18, 20, 22, 31].
Информация для к:онтакта: Проведение седации является одним из важных принципов
Никода Владимир Владимирович интенсивной терапии и реанимации [24, 26]. Седация и анальгезия
Correspondence to: применяются при клинических состояниях, сопровождающихся
Nikoda Vladimir; e-mail: [email protected] дисфункцией жизненно важных систем организма: ЦНС, сердеч-
1 Российское многоцентровое исследование было инициировано и проходило под наблюдением «Федерации анестезиологов и реаниматологов». НЕЙРОРЕАНИМАТОЛОГИЯ И СЕДАЦИЯ В ОРИТ 47 I
Дексдор®:
Рандомизация: начальная скорость
пациенты на ИВЛ, инфузии 0,7 мкг/кг/ч
нуждающиеся для достижения
в седации целевого уровня седации
по RASS (от 0 до -3)
Дексдор®
скорость инфузии 0,2-1,4 мкг/кг/ч для достижения целевого уровня седации по RASS (от 0 до -3)
Осмотр 1:
оценка критериев включения и искпючения+ RASS, ШКГ, SOFA, APACHE II
Осмотр 2:
оценка уровня седации по RASS в течение 1-го часа инфузии (15,30 и 60 мин)
Дни исследования: 1-6-е сут от рандомизации
Последующие осмотры:
каждые 6 ч: оценка седации и обезболивания, осложнений; 1 раз в сут: оценка параметров ИВЛ, шкал RASS, APACHE II, ШКГ
Окончание седации, заполнение ИРК
28-е сут после рандомизации
Завершающий везит:
подсчет количества препаратов для седации
и обезболивания Временные показатели на день выписки из ОРИТ/ЛПУ
Схема. Скрининг больных, находящихся на ИВЛ, для проведения седативной терапии дексмедетомидином.
но-сосудистой и дыхательной системы. Расширение показаний к хирургическому лечению и увеличение объема оперативного вмешательства нередко обусловливают необходимость проведения продленной ИВЛ в условиях седации и анальгезии в послеоперационном периоде. Частота применения седации у больных, которым проводится принудительная или вспомогательная ИВЛ, достигает 68-85% [7, 32]. В рамках этой проблемы обсуждаются вопросы эффективной и безопасной седации с применением соответствующих протоколов, внедрения современных методов и технологий оценки глубины седации, выбор лекарственных средств, обладающих седативным действием [8, 11, 12].
В России проблема седации стоит не менее остро. По данным исследований С.Ю. Белышева и соавт. [1], полученным на основании анкетирования врачей 55 ОРИТ Уральского региона и Сибири, седация применялась у 31% больных, в том числе 52% из которых проводилась ИВЛ. Наиболее часто применяемыми являлись лекарственные средства бензодиазепинового ряда, ти-опентал натрий, промедол (тримеперидин). Появление в России дексмедетомидина диктует необходимость пересмотра отдельных схем назначения препаратов, обладающих седативным действием, и протоколов по проведению седации больных, находящихся в ОРИТ [3, 6].
Дексмедетомидин - производное имидазола, относится к группе препаратов, вызывающих анксиолитический и снотворный эффекты. Фармакологическое действие дексмедетомиди-на обусловлено его взаимодействием с а-адренорецепторами. Дексмедетомидин является селективным агонистом а2-адрено-рецепторов. Отношение селективности дексмедетомидина к а2- и а1-адренорецепторам составляет 1300:1, а по данным R. Уи1апеп [3] достигает 1600:1. Селективность клонидина к а2- и а1-адренорецепторам составляет 220:1. Дексмедетомидин зарегистрирован в США в 1999 г. и в течение 15 лет применяется в клинической практике. За этот период накоплены данные исследований по изучению фармакокинетики и фармакодинами-ки препарата, а также имеются публикации, демонстрирующие его эффективность и безопасность в условиях клиники. Дек-смедетомидин одобрен в большинстве европейских стран для применения в качестве седативного лекарственного средства у взрослых пациентов, находящихся в ОРИТ, которым требуется легкий/умеренный уровень седации (уровень, при котором разбудить больного можно при помощи голосового обращения, что соответствует оценке по Ричмондской шкале возбуждения и се-дации, КАББ, от 0 до -3).
Более 2 тыс. публикаций, включая 33 метаанализа и систематических обзора, представлены в специализированной печати по применению дексмедетомидина в клинической практике. Препарат вызывает умеренную и легкую седацию, обладает анальгетическими свойствами и не угнетает функцию внешнего дыхания. В международных исследованиях доказано, что действие дексмедетомидина характеризуется развитием седации, позволяющей легко пробуждать больного, а также по мере отлучения его от аппарата ИВЛ эффективно взаимодействовать с пациентом [10, 15, 28]. Перечисленные факторы позволяют обеспечивать оптимальную длительность пролонгированной ИВЛ у больных ОРИТ (исследования МТОЕХ, PRODEX, SEDCOM).
С 2012 г. препарат зарегистрирован в РФ, имеются отдельные публикации по его применению в послеоперационном периоде для обеспечения седации больных на ИВЛ, а также у пациентов с развившимся делирием [2, 4-6].
Цель исследования - оценить эффективность и безопасность применения протоколов седации на основе инфузии дексмедетомидина в обеспечении седации больных ОРИТ.
Материал и методы. Исследование являлось наблюдательным, проспективным, многоцентровым, в котором дексмедетомидин («Дексдор», ампулы по 2 мл, 100 мкг/мл Орион Фарма, Финляндия) использовали в общей сложности в 7 ОРИТ у 103 больных, у которых осуществлялась пролонгированная ИВЛ (продолжительностью более 12 ч), а также в случаях развития нарушений сознания в виде неадекватных психомоторных реакций, беспокойства, возбуждения, страха (делирий). Основные блоки данного клинического исследования дексмедетомидина представлены на схеме. К критериям включения в исследование относились: возраст (старше 18 лет), класс физиологического состояния по ASA I—III, выполненные обширные хирургические вмешательства, требующие проведения пролонгированной ИВЛ в послеоперационном периоде (в том числе осложненный периопера-ционный период); необходимость в проведении ИВЛ у больных с синдромом полиорганной дисфункции, а также при нарушении сознания в виде ажитации, возбуждения, агрессии, страха и других психопатологических реакций. Во всех случаях у больных/родственников получали информированное согласие. Критериями исключения являлись: острое нарушение функции ЦНС, обусловленное травмой, инфекцией или сосудистой патологией (ОНМК, спинномозговая травма и др.), нарушения атриовентрикулярной проводимости (AV-блокада II—III степени, за исключением больных с искусственным водителем ритма), выраженная брадикардия (ЧСС < 50 уд/мин), гипотензия (АД менее 55—60 мм рт. ст.) рефрактерная к инфузионной терапии и введению катехоламинов; выраженная печеночная недостаточность (Child-Pugh B, C); возраст больного: менее 18 лет, больные с оценкой по ASA IV—V; повышенная чувствительность к препарату; прогрессирование основного инкурабельного заболевания, беременность.
Первичной конечной точкой исследования в оценке эффективности дексмедетомидина при обеспечении пролонгированной ИВЛ у больных являлись: количество больных с целевым RASS от 0 до -3, количество экстубированных больных, количество больных, переведенных из ОРИТ, длительность пребывания в ОРИТ, летальность на 30-е сутки. При оценке безопасности инфузии дексмедетомидина учитывались возникновение жизнеугрожающих сердечно-сосудистых осложнений во время ИВЛ и через 24 ч после прекращения ин-фузии препарата. Вторичная конечная точка исследования состояла в регистрации частоты возникновения нарушений сознания после экстубации больных и окончания инфузии препарата, количества случаев необходимости введения пропофола/мидазолама у 1 пациента в течение 1 сут, определения средней суточной дозы опиоидов (перерасчет на морфин, мг), частоты возникновения пневмонии, обусловленной проведением продленной ИВЛ.
Пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 69 больных с пролонгированной ИВЛ (более 12 ч), у которых применяли седацию дексмедетомидином. Во 2-й группе дексмедетоми-дин использовали для седации у 34 больных на ИВЛ при возникновении делирия. До начала инфузии дексмедетомидина определяли клиническое состояние больных (АРАСНЕ II, SOFA), функцию ЦНС оценивали по шкале ком Глазго (ШКГ), шкале RASS (Richmond
Таблица 1
Характеристика больных, включенных в исследование
Показатель
Число больных
Количество больных, включенных в исследование 103 (100)
Возраст (min-max), годы 55 (20;75)
Больные мужского пола 65 (63)
Масса тела (min-max), кг 79 (45; 140)
ИМТ (min-max) 27 (16; 40)
APACHEII, среднее значение ± стандартное 15±5 отклонение, баллы
Основная причина поступления в ОРИТ:
хирургическая 78 (75,7)
терапевтическая 21 (20,3)
травматологическая 4 (3,8)
Основное заболевание:
сердечно-сосудистая система 50 (48)
легочная система 12 (12)
заболевания желудочно-кишечного тракта 27 (26)
другие (ЦНС, СЛР, мочевыделительная система, 6 (6) опорно-двигательная)
травма 4 (4)
аушерство-гинекология 4 (4)
Наличие сопутствующих заболеваний:
сердечно-сосудистые 37(36)
легочные 11 (11)
ЖКТ, эндокринные, мочевыделит. и другие 37 (36)
ЦНС 10 (10)
два заболевания и более сопутствующих 42 (41)
Наличие инфекционно-воспалительной реакции 41 (40)
(основное заболевание или его осложнение на момент начала терапии дексмедетомидином)
Сепсис 16 (15,5)
Полиорганная недостаточность 23 (22)
Дыхательная недостаточность 32 (31)
Сердечно-сосудистая недостаточность 17 (16,5)
Печеночно-почечная недостаточность 15 (14,6)
Нарушение свертываемости крови и др. 13 (12,6)
Хирургические больные:
плановая/экстренная 66 (64)/12 (11,7)
сердечно-сосудистая/общая хирургия 46 (44,7)/32 (31)
(торакоабдоминальная)
Примечание. Здесь и в табл. 2, 4 в скобках процент.
Agitation Sedation Scale, ричмондская шкала возбуждения и седа-ции), делирий диагностировали с помощью опросника Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC). При проведении седации с целью обеспечения ИВЛ регистрировали режимы и параметры респираторной поддержки. Всем больным проводили постоянный мониторинг показателей гемодинамики (АД, ЧСС, Sp02). В течение часа каждые 15 мин с момента начала инфузии дексмедетомидина и далее в зависимости от динамики клинического состояния пациента отмечали уровень седации по шкале RASS. Регистрировали необходимость введения анальгетических средств и препаратов, обладающих седативным действием (пропофол, бензодиазепины).
Протокол обеспечения седации с использованием дексмедето-мидина был стандартным для всех больных и включал инфузию препарата в течение 30-60 мин со скоростью 0,7 мкг/кг в час. Далее скорость инфузии корригировали в зависимости от полученного эффекта. Целевым уровнем седации по шкале RASS являлись зна-
% 6 i
2 -0 --2 --4 --6
Диаграмма размаха
~г
~г
~г
RASS до RASS 30
RASS 15 RASS 60
С
Медиана
И 25-75% : Мин-Макс
Рис. 1. Динамика показателя уровня (глубины) седации по шкале RASS в течение 60 мин. после начала инфузии дексмедетомидина со скоростью 0,7 мкг/кг в час.
чения от 0 до -3 баллов. Максимальная скорость введения дексмедетомидина не превышала 1,4 мкг/кг в час. Эффективность инфузии дексмедетомидина (шкала RASS, ШКГ, ВАШ) оценивали каждые 15 мин в течение 1-го часа, далее регистрировалось значение уровня седации за 6-часовой интервал времени. Протокол инфузии дексме-детомидина предусматривал возможность периодического прерывания постоянной инфузии препарата для активизации больного или проведения оценки его клинического состояния. Оценка безопасности применения дексмедетомидина включала регистрацию показателей АД, ЧСС, пульсоксиметрию, в случаях нарушения углеводного баланса - уровень гликемии, а также такие показатели, как длительность ИВЛ, частота пневмонии, длительность пребывания в ОРИТ и сроки госпитализации, летальность на 28-30-е сутки.
Статистическую обработку материала проводили с применением программы Statistica 6.1. Для того чтобы результаты исследования были статистически значимы, проведена оценка достаточности объема выборки. Объем выборки (100 пациентов) для оценки дозировки при проведении седации оказался достаточным (мощность критерия 98%), а для оценки делирия - приемлемым (мощность критерия 73%). Проверка нормальности распределения зависимых переменных (оценка RASS и доза дексмедетомидина) показала необходимость применения непараметрических методов. При анализе зависимых переменных различия считали достоверными при вероятности более 95%. Для оценки достижения эффекта вначале инфузии применялся непараметрический ранговый дисперсионный анализ и конкордации Кендалла. Для оценки обоснования отличия RASS и дозировок дексмедетомидина для пациентов с делирием и без такового применялись критерий Колмогорова-Смирнова и Ц-критерий Манна-Уитни. Для характеристики показателей использовали описательную статистику (средняя арифметическая величина в выборке, медиана, стандартное отклонение, таблицы частот).
Результаты исследования и их обсуждение. В исследование включены 103 больных (средний возраст 55±15 лет, ИМТ 27±5, мужчины/женщины 65/38), в том числе хирургического, терапевтического и травматологического профиля - 78 (76%), 21 (20%) и 4 (4%) пациента соответственно.
Показатели, характеризующие обе группы в целом (103 пациента), представлены в табл. 1. Основной причиной госпитализации пациентов явились сердечно-сосудистые заболевания, болезни ЖКТ и респираторной системы. Сопутствующие заболевания регистрировались более чем у 70% пациентов, в том числе у 42% два и более. Причиной поступления больных в ОРИТ служило развитие осложнений, обусловленных основным или сопутствующим заболеваниями, а также ранний период после обширных хирургических вмешательств, развитие делирия. Осложнения инфекционно-воспалительного характера выявлялись у 41 (40%) больного, в том числе сепсис у 16% больных. Тяжесть клинического состояния во время поступления больного в ОРИТ по шкале APACHE II в среднем по группе составила 15±5 баллов. Всем больным в связи с необходимостью проведения ИВЛ, а в отдельных случаях - в связи с развитием делирия, с целью седации применяли протокол инфузии дексмедетомидина.
Оценка эффективности дексмедетомидина. Основной целью инфузии дексмедетомидина явилось достижение седации необ-
Эффективность седации дексмедетомидином в целом по группе больных в 1-й час инфузии препарата
Показатели эффективности в 1-й час инфузии дексмедетомидина Общая группа больных (n = 103)
Изменение скорости введения дексмедетомидина через 30-60 мин после начала инфузии Не изменена Увеличена Снижена
66 (64) 26 (25) 11 (11)
Среднее значение уровня седации по RASS до начала инфузии, балл 0,2 1,5 -1,5
Скорость инфузии в течение 60 мин интервала, мкг/кг в час 0,7 0,9-1,3 0,4-0,5
Больные, у которых возникла необходимость введения дополнительных седативных препара-тов,%* 16 (15,5) 8(7,8) 3 (2,9)
Достигнут целевой диапазон глубины седации по RASS, %** 58 (88) 23 (88,5) 11 (100)
Примечание. * - процент от общего количества больных; ** - процент от количества больных в каждой подгруппе.
ходимого уровня от 0 до -3 баллов по шкале RASS. В целом по группе у подавляющего большинства (88%) больных удавалось достичь целевого уровня глубины седации. Особенно важным является достижение эффекта в начале инфузии (рис. 1). Как представлено на рис. 1, средние показатели глубины седации в динамике на 15, 30 и 60-й минутах значимо отличаются (p < 0,05) от последующих значений. Такие изменения подтверждают эффективность инфузии дексмедетомидина, который вызывал седацию, что сопровождалось снижением значений RASS до «целевого» уровня у больных, находящихся на ИВЛ. Отдельные показатели эффективности седации дексмедетомидином в целом по группе больных в 1-й час инфузии препарата приведены в табл. 2. В течение 1-го часа инфузии скорость препарата 0,7 мкг/кг в час не требовала коррекции у большинства больных (64%). У четверти больных через 30-60 мин после начала инфузии скорость была увеличена до 0,9-1,3 мкг/кг в час, а у 11 (11%) - снижена до 0,40,5 мкг/кг в час. У тех больных, где скорость инфузии не изменяли в течение 60-минутного интервала времени, в 15,5% случаев вводили дополнительно препараты с седативным действием (пропо-фол). Необходимость повышения скорости инфузии и введения дополнительных седативных препаратов отмечена у 25 и 7,8% больных соответственно. У 11 больных через 30-60 мин от начала введения скорость инфузии дексмедетомидина была снижена, тем не менее трем больным дополнительно вводились седативные препараты. Интересно, что исходная оценка глубины седации у больных, у которых скорость инфузии не изменяли, повышали или снижали, составляла в среднем 0,2, 1,5 и -1,5 балла по шкале RASS соответственно. Таким образом, начиная инфузию дек-смедетомидина с целью седации, врач должен оценить исходный уровень состояния сознания больного - от этого показателя будет зависеть последующая дозировка дексмедетомидина, скорость наступления эффекта, вероятность введения дополнительно седа-тивных препаратов, частота нежелательных реакций.
0,5 -| 0,0 --0,5 -!= -1,0-
-1,5 --2,0 --2,5 -
-3,0 -
-3,5
CD О.
о
9
CD
ч
CG м О
а:
1,6 -1,41,21,0 -0,80,60,40,20,0 -
ю s
га е-
II
п
Медиана И 25-75% : Мин-Макс
«
<о s g|
.О. ce
Рис. 2. Сравнительная оценка уровня седации (RASS) (а) и скорости инфузии дексмедетомидина у больных 2-х групп (б) (без делирия n = 69 и с делирием n = 34). (Объяснение в тексте).
Длительность седации дексмедетомидином, согласно данному исследованию, ограничивалась 6-ю сутками, хотя максимальная разрешенная длительность инфузии препарата составляет 14 сут. Целевой диапазон глубины седации RASS от 0 до -3 имел место у 87-95% больных. Скорость инфузии дексмедетомидина варьировала от 0,2 до 1,4 мкг/кг в час, но более чем у 60% больных она составляла 0,5-0,9 мкг/кг в час.
При оценке эффективности седации оказалось обоснованным разделение всех больных на две группы (рис. 2): пациенты, у которых в ОРИТ развился делирий, требующий назначения седативных препаратов, и больных, которым проводилась пролонгированная ИВЛ, что в свою очередь являлось показанием для проведения седации (табл. 3). Как видно на рис. 2, определяется различие в дозировке дексмедетомидина, которое оказалось значимым при оценке различными критериями сравнения (p < 0,01). Пациентам с делирием для достижения целевых значений седации (среднее значение по RASS -2) требовались более высокие дозировки препарата (0,71 мкг/кг/ч) по сравнению с таковыми, регистрируемыми в группе, где отсутствовал делирий (0,58 мкг/кг/ч). Уровень седации у больных, которым проводилась ИВЛ и отсутствовал делирий, в среднем по группе составил -1,6 балла по шкале RASS.
В 1-й группе (без делирия) во время проведения пролонгированной ИВЛ оценка эффективности дексмедетомидина включала определение количества больных с целевыми значениями глубины седации по шкале RASS (от 0 до -3 баллов) в 1-й час инфузии со скоростью введения препарата 0,7 мкг/кг и в дальнейшем максимально до 6 сут (см. табл. 3). Как видно из табл. 3, более чем у половины больных, у которых дексмедетомидин применяли для обеспечения ИВЛ, целевые значения глубины се-дации по RASS достигались после 15 мин инфузии препарата. В дальнейшем более чем у 90% больных удавалось поддерживать необходимый эффект в течение всего периода седации. Тем не менее у 12 (17%) больных в течение первых 60 мин инфузии дексмедетомидина возникла необходимость введения других се-дативных препаратов. Через 30-60 мин после начала инфузии у 17 (24)% больных потребовалось корригировать скорость введения дексмедетомидина, в том числе у 13% увеличить скорость. В 1-й группе больных длительность ИВЛ и время седации дексмедетомидином составили 78±53 и 64±48 ч соответственно. В период наблюдения в этой группе было экстубировано 57 (83%) больных, реинту-бация потребовалась у 2-х пациентов в связи с нарастанием дыхательной недостаточности, которая не была обусловлена инфузией препарата, летальность на 28-30-е сутки составила 9 (13%) больных.
Делирий развивается у 20- 80% пациентов, находящихся на ИВЛ в ОРИТ [13, 17], и сопровождается увеличением длительности ИВЛ, а также времени нахождения в ОРИТ и стационаре [16, 29]. Также делирий ассоциируется с высоким уровнем 30-дневной летальности - 30,3% случаев [29]. Одним из методов лечения больных в состоянии делирия является назначение седативных препаратов, нейролептических лекарственных средств. По результатам данного российского проспективного исследования, частота развития делирия у пациентов на пролонгированной ИВЛ в ОРИТ составила 33%, ежедневная распространенность делирия -
и s
I* !» H
30,1%. Продолжительность делирия при седации дексмедетоми-дином составила в среднем в группе 71±40 ч. Эффективность дексмедетомидина во 2-й группе больные характеризовалась достижением целевого уровня глубины седации на 15-й и 30-й минутах инфузии у 21 и 85% больных соответственно. Таким образом, у 85% больных 2-й группы удавалось достичь целевых значений RASS в 1-й час инфузии, действие отмечалось преимущественно на 30-й минуте инфузии и у 6 (18%) пациентов требовалось дополнительное введение седативных препаратов. В последующие сутки глубина седации по RASS находилась «в целевом диапазоне» у 85-90% больных. Хотя снижение показателя ICDSC с 6 до 2-3 баллов на 3-6-е сутки после начала седации дексмедетомидином свидетельствовало об его эффективности, тем не менее необходимость введения дополнительно седативных препаратов (пропофол, мидазолам) и/или нейролептических лекарственных средств возникла у 19 (56%) больных. Во 2-й группе больных длительность ИВЛ и время седации дексмедетомидином составили 89±46 и 81±42 ч соответственно. В период наблюдения (28-30 сут) было экстубировано 27 (79%) больных, реинтубация потребовалась 3 (9%) больным по причине, не связанной с инфузией препарата. Летальность на 28-30-е сутки составила 6 (18%) больных.
Эффективность дексмедетомидина представлена в исследованиях DEX I, DEXCOM, SEDCOM, MENDS, MIDEX, PRODEX и др. [15, 21, 24, 25, 27]. Данные международных исследований показывают эффективность дексмедетомидина, сравнимую с препаратами, применяемыми в стандартных протоколах для проведения легкой или умеренной седации. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании MIDEX (n = 500) сравнивалась эффективность и безопасность мидазолама (0,06 мг/кг/ч) и дексмедетомидина (0,45 мкг/кг/ч) в обеспечении седации с целевым уровнем по RASS от 0 до -3 у больных с предполагаемой длительностью ИВЛ не менее 24 ч. Эффективность дексмедетомидина оказалась одинаковой в обеспечении легкой или умеренной седации в сравнении со стандартным протоколом. В группе дексмедетомидина медиана продолжительности ИВЛ оказалась ниже по сравнению с таковой в группе мидазола-ма и составила 5,1 и 6,8 сут соответственно (p = 0,03).
В другом международном многоцентровом двойном слепом исследовании PRODEX (n = 500) сравнивалась эффективность дексмедетомидина (0,925 мкг/кг/ч) и пропофола (1,75 мг/кг/ч) при проведении седации (не менее 24 ч) с целевыми значениями глубины по RASS от 0 до -3. Эффективность введения дексме-детомидина оказалась одинаковой для обеспечения легкой или умеренной седации при сравнении с таковой в группе больных с инфузией пропофола. Медианы продолжительности ИВЛ в группах дексмедетомидина и пропофола были сравнимы - 4 и 4,9 ч соответственно. В нашем исследовании, в котором длительность инфузии не должна по протоколу превышать 6 сут, медиана длительности ИВЛ составила 3,3 сут. В исследованиях PRODEX и MIDEX максимальная длительность седации дек-смедетомидином была 14 сут.
Нежелательные явления и безопасность применения инфузии дексмедетомидина. Ни у кого из всей группы больных инфузия не прекращена по причине развития нежелательных явлений. Летальность, регистрируемая на 28-30-е сутки, которая составила 14,6%, не зависела от проведения седации дексмедетомидином и была обусловлена тяжестью основного и/или сопутствующего заболеваний или развившимися на их фоне осложнениями.
К наиболее типичным нежелательным явлениям относились гемодинамические реакции, которые наблюдались преимущественно на 1-3-и сутки инфузии препарата и варьировали от 8 до 22% (табл. 4). Нами не отмечен кумулятивный эффект в отношении нежелательных реакций. Инфузия дексмедетомидина в течение 6 сут не сопровождалась увеличением как частоты, так и спектра побочных реакций. Важным свойством препарата является наличие у него линейной фармакокинетики при инфу-зии со скоростью 0,2-1,4 мкг/кг/ч. По данным международных исследований, даже при более длительной, чем в нашем исследовании, инфузии (14 сут) кумулятивный эффект у дексмедето-мидина отсутствовал.
Важным преимуществом дексмедетомидина по сравнению с препаратами, обладающими седативным действием, является незначительное влияние на функцию внешнего дыхания и газовый состав артериальной крови. Случаи угнетения функции
Эффективность седации дексмедетомидином в зависимости от протокола инфузии препарата
Показатель Общая группа больных (n = 103)
1-я группа (n = 69) 2-я группа (n = 34)
Продолжительность инфузии дексмедетомидина, среднее значение ± стандартное отклонение, ч 64±48 81±42
Суточная.доза дексмедетомидина, среднее значение ± стандартное отклонение, мкг 836±525 1085±479
Пациенты, нуждавшиеся в дополнительной седации 14 (20) 6 (18)
Средняя доза препарата (пропофол), применяемого для дополнительной седации, мг 45±25 143±90
Пациенты, получающие опиоидные анальгетики 35(51) 21 (62)
Показатель по RASS на исходном уровне:
медиана (тш-тах) 1 (-5;3) 2 (-5; 4)
Первичная конечная точка
Количество больных с целевыми значениями глубины седации по RASS:
на 15-й минуте инфузии 38 (55) 7 (21)
на 30-й минуте инфузии 64 (93) 29 (85)
в течение 6 сут инфузии (80*-90**) (85*-100**)
Количество экстубированных больных 57 (83) 27 (79)
Количество больных, переведенных 46 (67) 24 (71) из ОРИТ
Длительность пребывания в ОРИТ, ч 113 (16; 144) 132 (72;144) (тш-тах)
Летальность на 28-30-е сутки 9 (13) 6 (18)
Примечание. * - процент больных, которым в 1-е сутки после начала инфузии дексмедетомидина не потребовалась седа-тивная терапия с применением других препаратов, ** - процент больных, которым на 6-е сутки после начала инфузии дексмеде-томидиина не потребовалась седативная терапия с применением других препаратов (пропофол, мидазолам).
Количество пациентов - ЮйЭС,баллы
Рис. 3. Динамика показателя ICDSС и число больных с делирием.
Оценка безопасности седации на основе инфузии дексмедетомидина у больных, находящихся на ИВЛ, вторичная конечная точка исследования
Нежелательные явления Общая группа больных (п = 103)
Количество больных, у которых во время периода наблюдения отмечено АДср ниже 55-60 мм рт. ст. 19 (18,4)
Количество больных, у которых во время периода наблюдения отмечено снижение ЧСС менее 50 уд/мин 21 (20,4)
Все осложнения:
1-е сутки (п = 103) 23 (22)
2-е сутки (п = 79) 6 (7)
3-и сутки (п = 58) 5 (8)
4-е сутки (п = 37) 0
5-е сутки (п = 25) 0
6-е сутки (п = 15) 1 (6)
Вторичная конечная точка
Частота возникновения нарушения сознания у больных после окончания инфузии препарата и экстубации 4 (5,8)
Количество больных/случаев введения пропофола в течение суток:
1-е 17/28
2-е 10/25
3-и 12/27
4-е 4/8
5-е 1/4
6-е 1/2
Суточная доза опиоидов (перерасчет на морфин, мг) 20 - 40
Частота возникновения пневмонии во время проведения инфузии дексмедетомидина у больных на ИВЛ 13 (12,6), в том числе с 1-2-х суток - 11 (11)
внешнего дыхания и экстренной реинтубации отсутствовали у больных после прекращения инфузии. Необходимость реинтубации возникла у 5 (5%) больных, но причина дыхательной недостаточности была обусловлена основным или сопутствующим заболеванием и их осложнением. Брадикардия менее 50 уд/ мин имела место у 21 (20%) больного, что послужило одной из причин снижения скорости инфузии дексмедетомидина до 0,4 мкг/кг/ч через 30-60 мин от начала введения. АД < 55-60 мм рт. ст. во время инфузии дексмедетомидина наблюдалось у 19 (18,4%) больных. Хотелось бы заметить, что до начала седации препаратом у 38% больных имела место инотропная поддержка гемодинамики. Необходимо избегать болюсных введений препарата.
Одной из важных задач во время обеспечения седации и проведения ИВЛ является профилактика и своевременная диагностика случаев развития пневмонии. Частота развития пневмонии во время седации в течение 1-6 сут составила 12,6%, в том числе на 1-2-е сутки пневмонию регистрировали у 11 (11%) больных. Таким образом, применение дексмедетомидина у больных, находящихся на ИВЛ в ОРИТ, не оказывало влияния на частоту развития пневмоний и госпитальную летальность, которые были сравнимыми в случаях использования стандартных протоколов для седации.
При оценке нежелательных явлений наряду с гемодинами-ческими реакциями контролировали случаи возникновения нарушений сознания в виде возбуждения, беспокойства, страха и агрессии после окончания инфузии дексмедетомидина и экс-тубации больных. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SEDCOM (п = 375) сравнивалась эффективность мидазолама (0,06 мг/кг/ч) и дексмедетомидина
(0,8 мкг/кг/ч) в обеспечении целевого уровня седации по RASS от -2 до 1 у больных хирургического и терапевтического профиля. Максимальная скорость инфузии дексмедетомидина и мидазолама 1,4 и 0,1 мг/кг/ч соответственно [24]. Больные с предполагаемой потребностью в седации длительностью более 72 ч, которым проводилась инфузия дексмедетомидина, были экстубированы быстрее по сравнению с группой больных, седатированных мидазоламом. Средняя продолжительность пребывания больных в ОРИТ не различалась, но отмечена более высокая частота делирия в группе больных, у которых се-дация проводилась мидазоламом - 32,9 и 55% соответственно (р = 0,03). В исследовании выявлено межгрупповое различие в частоте выявления делирия, составившее 22,6% (р < 0,001). В нашем исследовании такие эпизоды возникли у 4 (5,8%) больных, что потребовало или возобновления введения препарата, или назначения других лекарственных средств, обладающих седативным действием. Приведенные результаты близки к таковым исследования PRODEX, в котором возникновение возбуждения во время инфузии дексмедетомидина было зарегистрировано у 7,7% больных.
В исследовании М.С. Reade и соавт. [23] сравнивали эффективность дексмедетомидина и галоперидола у больных на ИВЛ с делирием. Сравнивая время подготовки к экстубации, авторы приходят к заключению, что медиана интервала времени у больных до экстубации оказалась существенно ниже по сравнению с таковой в группе галоперидола (0,8 сут в группе дексмедетомиди-на по сравнению с 1,8 сут в группе галоперидола; р = 0,009). Общая длительность пребывания больного в ОРИТ также оказалась меньше у больных с дексмедетомидином (4,5 сут) по сравнению с группой больных, у которых применяли галоперидол (8 сут).
Нами не получено данных, подтверждающих, что дексмеде-томидин вызывал изменения гликемии. Едва ли представляется возможным выделить инфузию дексмедетомидина в качестве единственного фактора, обусловливающего развитие нарушений углеводного баланса и способствующего появлению гипо-или гипергликемии.
Накоплена достаточная научная база данных, характеризующая безопасность применения дексмедетомидина у больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. На основании более 2 тыс. больных ОРИТ выявлены наиболее типичные нежелательные реакции, к которым относятся ги-потензия (13-20,6%), гипертензия (21,1-21,5%), брадикардия (13-14,4%). Сердечно-сосудистые реакции в ответ на введение дексмедетомидина зависят от дозы (скорости) вводимого препарата. При инфузии препарата с низкой скоростью преобладают симпатолитические эффекты в виде уменьшения ЧСС, развития гипотензии. Введение дексмедетомидина в высоких дозировках обусловливает повышение периферического сосудистого сопротивления и АД. В данном исследовании преобладали низкие и средние скорости введения, видимо, поэтому случаев выраженного подъема АД нами не отмечено. Таким образом, по нашим данным, частота случаев возникновения вышеперечисленных нежелательных явлений не отличалась от таковой при сравнении с пропофолом в международных рандомизированных исследованиях (PRODEX). По спектру и частоте нежелательных явлений дексмедетомидин соответствовал пропофолу. При сравнении с мидазоламом в группе с инфузией дексмедетомидина зарегистрированы чаще такие нежелательные реакции, как ги-потензия и брадикардия. Наоборот, синусовая тахикардия выявлялась чаще в группе мидазолама по сравнению с группой дексмедетомидина - 21,6 и 13,8% соответственно (МТОЕХ). В исследованиях по длительному применению дексмедетомиди-на в ОРИТ отмечена хорошая переносимость препарата.
ВЫВОДЫ
1. Внутривенное введение дексмедетомидина с целью седа-ции больных, которым проводится ИВЛ, характеризуется развитием необходимого уровня седации у 80-90% пациентов, что подтверждает его хорошую эффективность в обеспечении от легкого до умеренного уровня седации. Важным аспектом седа-ции на основе дексмедетомидина является тот факт, что глубина снотворного эффекта остается на поверхностном или среднем уровне, что позволяет медицинскому персоналу контактировать с больным в случае необходимости.
2. Протокол на основе инфузии дексмедетомидина с начальной скоростью 0,7 мкг/кг в час позволяет существенно сокра-
тить необходимость в дополнительном введении препаратов, даюшдх седативный эффект (пропофол, мидазолам, опиоиды), и сопровождается хорошей переносимостью. Дозирование препарата необходимо осуществлять согласно протоколу в диапазоне скорости инфузии от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч. Именно такая скорость инфузии у большинства больных позволяет достигнуть дозоза-висимого действия.
3. Значимой особенностью применения дексмедетомиди-на является возможность его использования как для короткой, так и для длительной седации, а также у пациентов с делирием. В данном исследовании его инфузия в течение 6 сут не сопровождается кумулятивным эффектом.
4. Инфузия дексмедетомидина должна осуществляться в отделениях реанимации и интенсивной терапии у больных, находящихся под наблюдением за жизненно важными функциями организма (ЭКГ-контроль, ЧСС, АД неинвазивное, пульсокси-метрия, ЧД). К наиболее часто возникающим побочным реакциям относятся гипотензия и брадикардия, которые зависели от скорости инфузии и регистрировались у 18 и 20% больных соответственно.
REFERENCES. * Л И Т Е РАТ Е РА
1. Belyshev S.Yu., Levit I., Leyderman I. et al. Kontroliruem li my se-datsiu v ORIT? Rezul'taty mnogotsentrovogo issledovaniya. Anestezi-ologiya i reanimatologia. 2012; 2: 72-7. (in Russian)
2. Gur'yanov VA., Nosenko M.M., Gadzhibekov N.Ch., Yalich A.Yu., Alyautdin R.N., Tolmachev G.N. Deksmedetomidin - posleoperatsion-noe obezbolivanie i sedatsiya v brushnopolostnoy khirurgii. Anestezi-ologiya i reanimatologia. 2013; 6: 21-5. (in Russian)
3. Eremenko A.A., Chernova E.V. Primenenie deksmedetomidina dlya vnutrivennoy sedatsii i lecheniya deliriya v rannem posleoperatsion-nom periode u kardiokhirurgicheskikh patsientov. Anesteziologiya i reanimatologia. 2013; 5: 4-8. (in Russian)
4. Eremenko A.A., Chernova E.V. Lechenie deliriya v rannem posleoper-atsionnom periode u kardiokhirurgicheskikh patsientov. Anesteziologi-ya i reanimatologia. 2014; 3: 30-4. (in Russian)
5. Kulikov A.S., Lubnin A.Yu. Deksmedetomidin: novye vozmozhnosti v anes-teziologii. Anesteziologiya i reanimatologia. 2013; 1: 37-41. (in Russian)
6. Nikoda V.V., Bondarenko A.V., Dubov V.A. et al. Klinicheskoe prim-enenie deksmedetomidina u bol'nykh posle torakoabdominal'nykh kh-irurgicheskikh vmeshatel'stv. Anesteziologiya i reanimatologia. 2014; 5: 16-21. (in Russian)
7. Arroliga A., Frutos-Vivar F., Hall J. et al. Use of Sedatives and Neuromuscular Blockers in a Cohort of Patients Receiving Mechanical Ventilation. CHEST. 2005; 128 (2): 496-506.
8. Balzer F., Weiß B., Kumpf O., Treskatsch S., Spies C., Wernecke K.D. et al. Early deep sedation is associated with decreased in-hospital and two-year follow-up survival. Crit. Care. 2015; 19 (1): 197.
9. Barr J., Fraser G.L., Puntillo K., Ely E.W., Gélinas C., Dasta J.F. et al. American College of Critical Care Medicine. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit. Care Med. 2013; 41 (1): 263-306.
10. Blaudszun G., Lysakowski C., Elia N., Tramer M.R. Effect of perioperative systemic a2 agonists on postoperative morphine consumption and pain intensity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology. 2012; 116 (6): 1312-22.
11. Burry L., Rose L., McCullagh I.J., Fergusson D.A., Ferguson N.D., Mehta S. Daily sedation interruption versus no daily sedation interruption for critically ill adult patients requiring invasive mechanical ventilation. Cochrane Database Syst. Rev. 2014 Jul 9; 7: CD009176. doi: 10.1002/14651858.CD009176.pub2.
12. Devlin J.W., Roberts R.J. Pharmacology of Commonly Used Analgesics and Sedatives in the ICU: Benzodiazepines, Propofol, and Opioids. Anesthesiology Clin. 2011; 29: 567-85.
13. Ely E.W. et al. J.A.M.A. 2004; 291: 1753-176.
14. Fraser G.L., Devlin J.W., Worby C.P., Alhazzani W., Barr J., Dasta J.F. et al. Benzodiazepine versus nonbenzodiazepine-based sedation for mechanically ventilated, critically ill adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit. Care Med. 2013; 41 (9; Suppl. 1): S30-8.
15. Jakob S.M., Ruokonen E., Grounds R.M. et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials. J.A.M.A. 2012; 307 (11): 1151-60.
16. Lat et al. Crit. Care Med. 2009; 37: 1898-905.
17. Lin et al. Crit. Care Med. 2004; 32: 2254-9.
18. Martin J., Heymann A., Basell K., Baron R., Biniek R., BUrkle H. et al. Evidence and consensus-based German guidelines for the management of analgesia, sedation and delirium in intensive care - short version. Ger. Med. Sci. 2010 Feb 2; 8: Doc02. doi: 10.3205/000091.
19. Mehta S., Burry L., Fischer S. et al. Canadian survey of the use of sedatives, analgesics, and neuromuscular blocking agents in critically ill patients. Crit. Care Med. 2006; 34 (2): 374-80.
20. O'Connor M., Bucknall T. Sedation management in Australian and New Zealand ICUs: doctors and nurses practice and opinions. Am. J. Crit. Care. 2010; 19 (3): 285-95.
21. Pandharipande P., Pun B.T., Herr D.L. et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute braine dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. J.A.M.A. 2007; 298: 2644-53.
22. Payen J.-F., Chanques G., Jean Mantz J. et al. Current Practices in Sedation and Analgesia for Mechanically Ventilated Critically Ill Patients. Anesthesiology. 2007; 106: 687-95.
23. Reade M.C., O'Sullivan K., Bates S. et al. Dexmedetomidine vs. halo-peridol in delirious, agitated, intubated patients: a randomized openla-bel trial. Crit. Care. 2009; 13: R75.
24. Riker R.R., Shehabi Y., Wisemandle W. et al. Dexmedetomidine improves outcomes for long term ICU sedation when compared to mid-azolam: the SEDCOM study. J.A.M.A. 2009; 301 (5): 489-99.
25. Ruokonen E., Parviaien I., Jakob S.M. et al. Dexmedetomidine versus propofol/midazolam for long-term sedation during mechanical ventilation. Intensive Care Med. 2009; 35: 282-90.
26. Sessler C.N., Pedram S. Protocolized and target-based sedation and analgesia in the ICU. Anesthesiol. Clin. 2011 Dec; 29 (4): 625-50. doi: 10.1016/j.anclin.2011.09.004.
27. Shehabi Y., Grant P., Wolfenden H. et al. Prevalence of delirium with dexmedetomidine compared with morphine based therapy after cardiac surgery: a randomized controlled trial (Dexmedetomidine Compared to Morphine-DEXCOM Study). Anesthesiology. 2009; 111: 1075-84.
28. Shehabi Y., Botha J.A., Ernest D. et al. Clinical application, the use of dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit. Care & Shock. 2010; 13: 40-50.
29. Shehabi Y. et al. Crit. Care Med. 2010; 38 (12): 2311-8.
30. Virtanen R. Pharmacological profiles of medetomidine and its antagonist, atipamezole. Acta Vet. Scand. Suppl. 1989; 85: 29-37.
31. Walder B., Tramer M.R. Analgesia and sedation in critically ill patients. SWISS MED. WKLY. 2004; 134: 333-46.
32. Weinert C.R., Calvin A.D. Epidemiology of sedation and sedation adequacy for mechanically ventilated patients in a medical and surgical
intensive care unit. Crit. Care Med. 2007; 35 (2): 393-401. * * *
*1. Белышев С.Ю., Левит И., Лейдерман И. и др. Контролируем ли мы седацию в ОРИТ? Результаты многоцентрового исследования. Анестезиология и реаниматология. 2012; 2: 72-7.
2. Гурьянов В.А., Носенко М.М., Гаджибеков Н.Ч., Ялич А.Ю., Аляутдин Р.Н., Толмачев Г.Н. Дексмедетомидин -послеоперационное обезболивание и седация в брюшно-полостной хирургии. Анестезиология и реаниматология. 2013; 6: 21-5.
3. Еременко А.А., Чернова Е.В. Применение дексмедетомидина для внутривенной седации и лечения делирия в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов. Анестезиология и реаниматология. 2013; 5: 4-8.
4. Еременко А.А., Чернова Е.В. Лечение делирия в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2014; 3: 30-4.
5. Куликов А.С., Лубнин А.Ю. Дексмедетомидин: новые возможности в анетезиологии. Анестезиология и реаниматология. 2013; 1: 37-41.
6. Никода В.В., Бондаренко А.В., Дубов В.А., Алешин М.А., Маячкин Р.Б. Клиническое применение дексмедетомидина у больных после торакоабдоминальных хирургических вмешательств. Анестезиология и реаниматология. 2014; 5: 16-21.
Received. Поступила 18.06.15
В № 4 2015 г. опубликована статья авторов Куликов А.С., Сельков Д.А., Кобяков Г.Л., Шмигельский А. В., Лубнин А.Ю. "КРАНИОТОМИЯ В СОЗНАНИИ: В ПОИСКАХ ОПТИМАЛЬНОЙ СЕДАЦИИ", которая выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда № 14-15-01092.
