CC BY
41
Маммология
Достижение " . ; " регрессии
при применении трастузумаба у больных неоперабельным местно-распространенным Нег-2+
раком молочной железы
К.Р. Зейналова, Я.В. Вишневская, И.П. Ганьшина
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контакты: Камала Руфатовна Зейналова [email protected]
Цель исследования — оценка эффективности (морфологическая полная регрессия опухоли — мПР, клинический эффект) и безопасности использования новых безантрациклиновых режимов неоадъювантной химиотерапии — паклитаксел + винорельбин и доцетаксел + карбоплатин в комбинации с трастузумабом — у больных с Ша—с стадией рака молочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией Нег-2.
Материалы и методы. В исследование включены 36 больных РМЖ Ша—с стадии, получавших 4—8 циклов химиотерапии в режимах паклитаксел 100мг/м2 + винорельбин 25 мг/м2 (каждые 2 нед), или паклитаксел 135 мг/м2 + винорельбин 25мг/м2 (каждые 3нед), или доцетаксел 50мг/м2 + карбоплатин АиС5(каждые 3нед), или доцетаксел 75мг/м2 + карбоплатин АиС5(каж-дые 3 нед) в комбинации с трастузумабом.
Результаты. Режим доцетаксел 75мг/м2 + карбоплатин АиС 5 + трастузумабпродемонстрировал высокую эффективность в сочетании с приемлемой токсичностью. У 17 (58,8%>) больных была достигнута мПР. Клинический эффект составил 83,3 %с (4 полных эффекта и 11 частичных регрессий опухоли).
Режим паклитаксел 135мг/м2 + винорельбин 25 мг/м2 (каждые 3 нед) + трастузумаб эффективен и перспективен при повышении доз препаратов с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Ключевые слова: гиперэкспрессия Нег-2, трастузумаб, неоадъювантная терапия рака молочной железы
Achievement of complete morphological regression in the use of trastuzumab in patients with inoperable
locally advanced Her-2+ breast cancer
K.R. Zeinalova, Ya.V. Vishnevskaya, I.P. Ganshina
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Objective: to evaluate the efficiency (morphological tumor complete regression (mCR), a clinical effect) and safety of the use of new anthracycline-free neoajuvant chemotherapy regimens (paclitaxel + vinorelbine and docetaxel + carboplatin) in combination with trastuzumab in patients with Stage Illa-c breast cancer (BC) and Her-2 hyperexpression.
Subjects and methods. The study enrolled 36 Stage Illa—c BC patients receiving 4—8 cycles of a chemotherapy regimen of paclitaxel (100 mg/m2) + vinorelbine (25 mg/m2) (every 3 weeks) or docetaxel (50 mg/m2) + carboplatin (AUC 5) (every 3 weeks) in combination with trastuzumab.
Results. The docetaxel (75 mg/m2) + carboplatin (AUC 5) + trastuzumab regimen demonstrated a high effectiveness with acceptable toxicity. Seventeen (58.8 %) patients achieved mCP. The clinical effect was 83.3 %> (4 complete and 11 partial tumor regressions).
The paclitaxel (135 mg/m2) + vinorelbine (25 mg/m2) (every 3 weeks) + trastuzumab regimen is efficacious and promising when the doses of the drugs are increased and granulocyte colony-stimulating factor used.
Key words: Her-2 hyperexpression, trastuzumab, neoajuvant chemotherapy for breast cancer
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией Нег-2 характеризуется агрессивным течением болезни и меньшей чувствительностью к цитоста-тической терапии (химиотерапия — ХТ, эндокри-нотерапия — ЭТ, лучевая терапия — ЛТ) [1—3].
В клинической практике успешно используют трастузумаб (герцептин — рекомбинантное моноклональное антитело против Нег-2). Препарат зарегистрирован в России, США и других странах.
Установлено, что трастузумаб эффективен при самостоятельном применении. Однако наиболее
^
впечатляющими являются результаты его клинического использования в комбинации с цитотокси-ческой ХТ. Разработаны эффективные комбинации трастузумаба с винкаалкалоидами, таксанами при диссеминированном РМЖ. Отмечено, что добавление трастузумаба в неоадъювантные режимы лечения РМЖ с гиперэкспрессией Нег-2 позволяет повысить частоту достижения морфологических полных ремиссий, являющуюся маркером увеличения длительности безрецидивной и общей выживаемости [4—6]. Тем не менее на сегодняшний день нет единого мнения о наиболее рациональных комбинациях при местно-распространенном и метастатическом Нег-2+ РМЖ.
В ранних исследованиях D. Б1атоп е! а1. [7] продемонстрирована высокая эффективность комбинации доксорубицина и трастузумаба, что, вероятно, может быть объяснено высокой частотой гиперэкспрессии топоизомеразы-2а, являющейся мишенью для антрациклинов [8]. Однако с учетом повышенного риска развития кардиотоксичности одновременное применение трастузумаба и доксору-бицина вне рамок клинических исследований в настоящее время не рекомендуется. В более поздних работах было выявлено, что последовательное назначение ХТ и трастузумаба нерационально. Следовательно, существует необходимость в разработке режимов применения трастузумаба с ХТ без использования антрациклинов.
Цель исследования — изучение эффективности и безопасности сочетания трастузумаба с неантра-циклинсодержащими режимами неоадъювантной ХТ у больных местно-распространенным Нег-2+ РМЖ.
Материалы и методы
В исследование включены больные в возрасте > 18 лет с гистологически подтвержденным ин-фильтративным местно-распространенным РМЖ.
Для исключения вероятности развития отдаленных метастазов перед включением в исследование проводили ультразвуковую томографию (УЗТ) периферических лимфатических узлов (ЛУ), органов брюшной полости и малого таза, рентгенографию грудной клетки и сцинтиграфию скелета. Все увеличенные регионарные ЛУ подлежали цитологической верификации.
Перед началом лечения все пациенты должны были иметь удовлетворительные показатели функции костного мозга, печени, почек. В исследование не вошли больные, имеющие серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, а также клинически значимые изменения на электрокардиограмме и при эхокардиографии — ЭхоКГ (фракция выброса левого желудочка < 50 %).
У всех пациентов до начала неоадъювантно-го лечения иммуногистохимическим (ИГС) методом в биопсийном материале были определены статус рецепторов эстрогена (РЭ) и прогестерона (РП), уровни Her-2 и Ki-67. В случае гиперэкспрессии Her-2++ с помощью метода флюоресцентной гибридизации in situ подтверждалась амплификация гена Her-2. Схема лечения больных представлена на рис. l.
Неоадъювантная терапия Адъювантная терапия
Трастузумаб
(еженедельно или 1 раз в 3 нед) +
1) паклитаксел (1GG мг/м2) + винорельбин (25 мг/м2)
1 раз в 2 нед или
2) паклитаксел (135 мг/м2) + винорельбин (25 мг/м2)
1 раз в 3 нед
Трастузумаб
(еженедельно или 1 раз в 3 нед) +
1) доцетаксел (5G мг/м2) + карбоплатин (AUC 5)
1 раз в 3 нед или
2) доцетаксел (75 мг/м2)
+ карбоплатин (AUC 5)
1 раз в 3 нед
Рис. 1. Схема лечения больных
Неоадъювантная терапия. На I этапе всем больным проводили неоадъювантную ХТ по одному из перечисленных ниже режимов в комбинации с тра-стузумабом.
Режим I. Паклитаксел + винорельбин в 2 дозо-вых модификациях:
• паклитаксел 100 мг/м2, внутривенно (в/в),
1 раз в 2 нед, винорельбин 25 мг/м2, в/в, 1 раз в 2 нед;
• паклитаксел 135 мг/м2, в/в, 1 раз в 3 нед, винорельбин 25 мг/м2, в/в, 1 раз в 3 нед.
Режим II. Доцетаксел + карбоплатин в 2 дозо-вых модификациях:
• доцетаксел 50 мг/м2, в/в, 1 раз в 3 нед, карбоплатин АиС 5, в/в, 1 раз в 3 нед;
• доцетаксел 75 мг/м2, в/в, 1 раз в 3 нед, карбоплатин АиС 5, в/в, 1 раз в 3 нед.
Все пациенты получали трастузумаб в еженедельном (с редукцией дозы от 4 до 2 мг/кг) либо 3-недельном (с редукцией от 8 до 6 мг/кг) режиме. Во избежание возникновения инфузионной реакции перед нагрузочной дозой трастузумаба всем больным осуществляли премедикацию кортикостероидами и антигистаминными препаратами.
Число циклов неоадъювантной ХТ в комбинации с трастузумабом составило 4—8.
я Трастузумаб
+ ХТ ± ЛТ
/ ± ЭТ
Маммология
Маммология
В случае недостаточного эффекта лекарственного лечения пациентам проводили предоперационную ЛТ на область молочной железы и регионарных зон метастазирования.
Операция. На II этапе в течение 4—6 нед после проведения последнего цикла ХТ больным выполняли операцию в объеме радикальной мастэктомии с сохранением грудных мышц либо радикальной резекции молочной железы.
Адъювантная терапия. После операции всем больным назначали 4 цикла ХТ в режиме цикло-фосфамид 500 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + 5-фторурацил 500 мг/м2 каждые 3 нед.
С учетом проявлений болезни до неоадъювант-ной терапии всем пациентам после выполнения операции или завершения адъювантной ХТ была проведена ЛТ на область грудной стенки/послеоперационного рубца ± зоны регионарного метастази-рования.
При положительных РЭ и/или РП в опухоли в дальнейшем назначали тамоксифен либо ингибиторы ароматазы (при менопаузе) на период 5 лет.
До и после проведения каждых 2—3 циклов неоадъювантной ХТ в комбинации с трастузума-бом для оценки опухоли выполняли маммографию и УЗТ молочной железы и регионарных ЛУ.
Под полным клиническим эффектом (полная регрессия — ПР) подразумевали ПР первичной опухоли и регионарных ЛУ по данным маммографии, УЗТ и клинического осмотра. Частичный эффект (частичная регрессия — ЧР) — уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных ЛУ более чем на 30 %.
После завершения неоадъювантной терапии оценивали морфологический ответ в операционном материале.
Морфологический эффект (морфологическая регрессия) анализировали в соответствии с классификацией В. ^еуаШег е! а1. [9]:
• класс 1 — полное исчезновение элементов опухоли на гистологических срезах при макроскопическом и микроскопическом исследовании;
• класс 2 — сохранение только рака т зНы в ткани только молочной железы без инвазивного компонента опухоли при полном исчезновении опухолевых клеток в ткани ЛУ;
• класс 3 — сохранение инвазивной опухоли с дистрофическими стромальными изменениями в виде фиброза, склероза в ткани молочной железы и/или ЛУ;
• класс 4 — полное или практически полное сохранение опухоли без признаков лечебного пато-морфоза.
Полную морфологическую ремиссию устанавливали при классе 1—2.
Токсичность оценивали в соответствии с критериями токсичности КС1-СТС (версия 3.0). Оценку кардиотоксичности осуществляли по данным ЭхоКГ до начала лечения и после проведения нео-адъювантной терапии, а затем каждые 3 мес после выполнения операции.
Результаты
В период с ноября 2007 г. по декабрь 2009 г. лечение получили 36 больных местнораспространенным РМЖ Ша—е стадии с гиперэкспрессией Нег-2. Возраст пациентов варьировал от 26 до 76 лет (медиана — 51 год). Всем пациентам была проведена неоадъювантная ХТ (пакли-таксел + винорельбин или доцетаксел + карбопла-
Таблица 1. Клиническая и морфологическая характеристика больных местно-распространенным Нег-2+ РМЖ (п = 36)
Показатель Число больных (%)
Менопауза:
да 19 (52,8)
нет 17 (47,2)
Стадия:
111а 2 (5,5)
ШЪ 14 (38,9)
111с 20 (55,6)
Стадия по ТММ:
Т3Ш-2 2 (5,6)
Т2-3Ю 4 (11,1)
Т4Ш 1 (2,7)
Т4Ш-2 13 (36,2)
Т4№ 16 (44,4)
Морфологическая форма
(инфильтративный рак):
протоковый 29 (80,6)
дольковый 4 (11,1)
смешанный 3 (8,3)
Степень злокачественности:
II 30 (83,3)
III 6 (16,7)
Размер опухоли
в молочной железе, см: 2 (5,5)
< 2 20 (55,6)
2-5 11 (30,6)
> 5 3 (8,3)
отечно-инфильтративная форма
Рецепторный статус:
РЭ+ и/или РП+ 18(50)
РЭ-/РП- 18(50)
Нег-2-статус:
2+/РКН+ 9 (25)
3+ 27 (75)
Кь67, %:
0-19 9 (25)
20-39 6(16,7)
>40 14 (38,9)
нет данных 7(19,4)
Таблица 2. Клинический эффект после неоадъювантной ХТ в комбинации с трастузумабом
Клинический эффект (по RECIST) Режим ХТ
П 100 мг/м2 + В (n = 8) П 135 мг/м2 + В (n = 5) Д 50 мг/м2 + К (n = 5) Д 75 мг/м2 + К (n = 18)
ПР + ЧР 6 (75) 5(100) 5 (100) 15 (83,3)
ПР 2 (25) 1 (20) 0 4 (22,2)
ЧР 4 (50) 4 (SO) 5 (100) 11 (61,1)
СБ 2 (25) 0 0 3(16,7)
Примечание. Здесь и далее представлено число больных (в скобках — процент). СБ — стабилизация болезни, П — паклитаксел, В — вино-рельбин, Д — доцетаксел, К — карбоплатин.
тин) в комбинации с трастузумабом. Клиническая и морфологическая характеристика больных представлена в табл. 1.
В 94,5 % случаев у пациентов имели место значительные проявления болезни — ІІІЬ—с стадии. Преобладающим гистологическим типом опухоли являлся инфильтративный протоковый рак II степени злокачественности.
Установлено, что наиболее эффективным при неоадъювантной терапии является режим доцетак-сел 75 мг/м2 + карбоплатин АиС 5 (каждые 3 нед) + трастузумаб (каждые 3 нед) — 4—6 циклов (табл. 2, 3).
Клинический эффект составил 83,3 %. Радикальная операция (радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц или радикальная резекция молочной железы) выполнена всем 18 больным. Морфологический эффект после операции оценен у 17 пациентов. Полный морфологический эффект достигнут у 10 (58,8 %) больных: у 8 (47 %) пациентов — класс 1, у 2 (11,8 %) — класс 2.
Режим паклитаксел 135 мг/м2 + винорельбин 25 мг/м2 (каждые 3 нед) + трастузумаб (еженедельно либо 1 раз в 3 нед) — 6—8 циклов по клиническим критериям был эффективен в 100 % случаев. Частота морфологических полных регрессий (мПР) составила 50 %.
При сопоставлении клинических и морфологических данных выявлено, что мПР опухоли была достигнута не только у больных с выраженным клиническим эффектом, но и у пациентов с клинической стабилизацией болезни. Клинические методы обследования (пальпация, маммография, УЗТ) часто являются недостаточно информативными. Опухоли не только малых (< 5 см), но и больших (> 5 см) размеров реально имели доказательства мПР. Существенных различий в клинико-морфологических характеристиках больных с полной и неполной морфологической регрессией опухоли не зафиксировано. Значение размеров опухоли и частоты достижения мПР продолжает изучаться.
Ниже приведены описания 2 клинических случаев с мПР опухоли.
Больная С., 48 лет. Диагноз: местно-распространенный рак правой молочной железы T4bN3M0, Шс стадия; мультифокальный рост.
Гистология: инфильтративный протоковый рак III степени злокачественности (рис. 2). ИГХ: РЭ-, РП-, Нег-2+++.
До начала лечения на фоне отека кожи и инфильтрации ткани правой молочной железы на границе наружных квадрантов с переходом на верхний квадрант обнаружены 2 опухолевых узла размерами 1,8 х 1,3 и
Таблица 3. Морфологический эффект после неоадъювантной ХТ в комбинации с трастузумабом
Морфологический эффект (по B. СhevaШer) Режим ХТ
П 100 мг/м2 + В (n=7/8) П 135 мг/м2 + В (n=4/5) Д 50 мг/м2 + К (n=4/5) Д 75 мг/м2 + К (n = 17/18)
Полный:
класс 1 0 0 0 S (47)
класс 2 2 (2S,6) 2 (50) 0 2(11,8)
Неполный:
класс 3 5(71,4) 2 (5O) 4 (100) 7 (4l,2)
класс 4 0 0 0 0
Примечание. Здесь и далее представлено число больных (в скобках — процент). СБ — стабилизация болезни, П — паклитаксел, В -рельбин, Д — доцетаксел, К — карбоплатин.
Маммология
Маммология
исследовании в зоне уплотнения молочной железы обнаружены участки размерами от 1 до 2 см — поля фиброза и гиалиноза стромы, очаговые скопления ксан-томных клеток, лимфоцитов; элементов опухолевого роста не наблюдалось. В 1 из 5 ЛУ выявлены обширные, тотально замещающие лимфоидную ткань очаги склероза и фиброза, возникшие на месте предшествующих метастазов. Таким образом, была достигнута мПР класса 1 (рис. 4, 5).
После операции больной была проведена ЛТна область послеоперационного рубца и регионарные зоны метастазирования.
В период с сентября 2009 г. по январь 2011 г. пациентка находилась под динамическим наблюдением, признаков прогрессирования заболевания не зарегистрировано.
Рис. 2. Инфильтративный протоковый рак III степени злокачественности (материал кор-биопсии), х 20
1,5 х 1,5 см, в левой подмышечной области — конгломерат ЛУ размером 3,5 х 2,2 см, а также отдельные (до 0,8 см в диаметре) и подключичные (< 1 см) ЛУ.
Неоадъювантно больная получила 6 циклов ХТ в режиме доцетаксел 75 мг/м2 + карбоплатин АиС 5 + трастузумаб (каждые 3 нед). После завершения терапии установлен полный клинический эффект противоопухолевого лечения: ПР отека кожи и инфильтрации ткани молочной железы по данным осмотра, маммографии и ультразвукового исследования, на месте опухолевых узлов в молочной железе и регионарных ЛУ определяется только тяжистая перестройка тканей (рис. 3).
Далее пациентке была выполнена операция в объеме радикальной мастэктомии. При морфологическом
Рис. 4. Молочная железа: выраженный фибросклероз, гиалиноз, ангиоматоз стромы. Элементов опухолевого роста нет, х 5
Рис. 3. Маммограммы пораженной молочной железы до (а) и после (б) проведения неоадъювантной ХТ
Рис. 5. ЛУ: фибросклероз, гиалиноз, скопления ксантомных клеток. Элементов опухолевого роста нет, х 5
Рис. 6. Инфильтративный протоковый рак II степени злокачественности (материал кор-биопсии), х 10
Больная К., 55 лет. Диагноз: местно-распространенный рак левой молочной железы T4bN1M0, ШЬ стадия.
Гистология: инфильтративный протоковый рак II степени злокачественности (рис. 6). ИГХ: РЭ-, РП-, Нег-2+++.
До начала лечения в верхненаружном квадранте левой молочной железы выявлен 1 опухолевый узел размером 2,7 х 2 см с незаживающим дефектом ткани в месте выполнения кор-биопсии, отеком и гиперемией кожи, в левой подмышечной области обнаружен единичный ЛУдиаметром до 1 см.
Неоадъювантно пациентка получила 6 циклов ХТ в режиме доцетаксел 75 мг/м2 + карбоплатин АиС 5 + трастузумаб (каждые 3 нед). После завершения лечения установлена стабилизация болезни с регрессией опухоли на 29 %: ЧР отека при полном исчезно-
вении гиперемии кожи молочной железы, уменьшение плотности опухолевого узла в молочной железе при прежних его размерах 2,6 х 1,8 см, полное рубцевание дефекта ткани железы; регионарные ЛУ перестали определяться (рис. 7).
Далее больной была выполнена радикальная ма-стэктомия с сохранением грудных мышц. При морфологическом исследовании в зоне уплотнения молочной железы обнаружены участки размерами 4 х 1,5 х 1,5 см — фибросклероз, гиалиноз стромы, анги-оматоз, скопления ксантомных клеток, гемосидери-на, отложения солей кальция, гранулемы инородных тел, очаговая лимфоплазмоцитарная инфильтрация; элементов опухолевого роста не найдено. В 1 из 16 ЛУ — обширные, тотально замещающие лимфоидную ткань очаги склероза и фиброза на месте предшествующих метастазов. Таким образом, была достигнута мПР опухоли класса 1 (рис. 8).
После операции пациентке была проведена ЛТ на область послеоперационного рубца и регионарные зоны метастазирования.
В период с июля 2009 г. по январь 2011 г. больная находилась под динамическим наблюдением, признаков прогрессирования болезни не отмечено.
Нами был проведен анализ токсичности режимов неоадъювантной терапии.
В случае применения 2-недельного режима па-клитаксел 100 мг/м2 + винорельбин 25 мг/м2 в комбинации с трастузумабом нейтропения Ш—ГУ степени наблюдалась в 73,2 % циклов и явилась причиной несоблюдения должных интервалов между циклами лечения.
При использовании 3-недельного режима па-клитаксел 135 мг/м2 + винорельбин 25 мг/м2 + тра-
Рис. 7. Маммограммы пораженной молочной железы до (а) и после (б) проведения неоадъювантной терапии
Рис. 8. Молочная железа: фиброз, склероз, гиалиноз стром, микро-кальцинаты, ангиоматоз, скопления ксантомных клеток. Выраженная очаговая лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Опухолевых клеток нет, х 10
Маммология
Маммология
стузумаб все больные завершили лечение без редукции доз препаратов и практически без задержек между циклами ХТ. Развитие нейтропении III—IV степени зафиксировано в 59,4 % циклов.
Терапия в режиме доцетаксел 50 мг/м2 + кар-боплатин АиС 5 + трастузумаб не сопровождалась развитием токсичности III—IV степени.
При назначении неоадъювантной терапии в 3-недельном режиме доцетаксел 75 мг/м2 + кар-боплатин АиС 5 + трастузумаб развитие нейтропении III—IV степени длительностью 4—6 дней отмечено в 67,7 % циклов (фебрильная нейтропения — в 12,9 %). Должные интервалы между циклами удавалось сохранять. У 4 из 18 больных по причине возникновения фебрильной нейтропении в сочетании с инфекционными осложнениями была осуществлена редукция дозы карбоплатина (от АиС 5 к АиС 4), что, тем не менее, не повлияло на клиническую и морфологическую эффективность лечения.
При применении комбинации трастузумаба со всеми изученными режимами ХТ развития клинически значимой кардитоксичности не наблюдалось.
Заключение
Использование в неоадъювантной терапии не-антрациклиновых режимов ХТ в сочетании с трасту-зумабом характеризуется высокой эффективностью и безопасностью. По частоте достижения мПР опухоли при местно-распространенном Нег-2+ РМЖ ШЪ-е стадии наивысший результат был отмечен при применении комбинации доцетаксел 75 мг/м2 + карбоплатин АиС 5 + трастузумаб или паклитаксел 135 мг/м2 + винорельбин 25 мг/м2 (каждые 3 нед) + трастузумаб. Достижение мПР опухоли зафиксировано в 58,8 и 50 % случаев соответственно, что свидетельствует о возможности улучшения отдаленных результатов (исследование продолжается).
ЛИТЕРАТУРА
1. Jukkola A., Bloigu R., Soini Y et al. c-erbB-2 positivity is a factor for poor prognosis in breast cancer and poor response to hormonal or chemotherapy treatment in advanced disease. Eur J Cancer 2001;37:347-54.
2. Prati R., Apple S.K., He J. et al. Histopathologic characteristics predicting Her-2/neu amplification in breast cancer. Breast J 2005;11:433-9.
3. Carlomagno C., Perrone F., Gallo C.
et al. C-erbB-2 overexpression decreases the benefit of adjuvant Tamoxifen in early-stage breast cancer without ancillary lymph node metastases. J Clin Oncol 1996;14:2702-8.
4. Ferrero-Pous M., Hacene K., Bouchet C. et al. Relationship between c-erbB-2 and other tumor characteristics in breast cancer prognosis. Clin Cancer Res 2000;6:4745-54.
5. Gianni L., Semiglazov V., Manikhas G.M.
et al. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer: A randomized phase III trial with a parallel Her-2-negative cohort (the NOAH trial). Eur J Cancer 2008-2009.
6. Mehta R.S., Hsiang D., Lane K. et al. Association between pathologic complete response and survival in patients treated with sequential anthracyclines and concomitant taxanes and trastuzumab in Her-2-positive breast cancer. Cancer Res 2009;69 (2 Suppl): 3141.
7. Slamon D., Eiermann W., Robert N.
et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC3T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC3TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her-2 positive early breast cancer patients:
BCIRG 006 study. Breast Cancer Res Treat 2005;94(Suppl 1):5.
8. Slamon D., Eiermann W., Robert N. et al. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC/ET) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC/ETH) with docetaxel carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her-2/neu positive early breast cancer patients.
29 th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 14-17, 2006, San Antonio, Texas; abstr 52.
9. Chevallier B., Roche H., Olivier J.P. et al. Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate. Am J Clin Oncol 1993;16:223-8.
