CC BY
8
йО! 10.29254/2077-4214-2019-1-1-148-117-120 УДК 615.324:547.857.4
Дученко К. А., Корненко В. I., Ладогубець О. В., Пономаренко О. В., Гаркуша I. В.
ДОСЛ1ДЖЕННЯ ГОСТРОТ ТОКСИЧНОСТ1 ТА АНТИЕКСУДАТИВНО'1' АКТИВНОСТ1 ПОХ1ДНИХ 1Л1ДЕНГ1ДРАЗИД1В 8-МОРФОЛШОТЕОФ1ЛШ1Л-7-ОЦТОВО''' КИСЛОТИ Хармвська державна зооветеринарна академiя (м. Харкiв)
Зв'язок публшацп з плановими науково-дослщ-ними роботами. Стаття е фрагментом комплексно! теми кафедри фармакологи i токсикологи Харшвсько! державно! зооветеринарно! академп та Запорiзько-го державного медичного ушверситету «Фармако-логiчне дослiдження бiологiчно активних речовин I лтарських засобiв синтетичного та природного по-ходження, !х застосування в медичнiй практик» (№ державно! реестраци 010би003709).
Вступ. Бiльшiсть захворювань супроводжують за-пальнi процеси i е найбiльш розповсюдженим симптомом в клЫчнш практицi. В розвитку запальних реакцш важлива роль належить мiграцп лейкоцитiв в мтроциркуляторному руслi тканин. В реалiзацN запальних процеав приймають участь медiатори запа-лення: шнтерлейкш-1, фактор некрозу пухлин, фактор активаци тромбоцилв, цитокiни, лейкотриен В4, а також простагландини.
В даний час доведено кнування принаймш двох iзоферментiв - ЦОГ-1 i ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутнш в ор-ганiзмi в нормi та контролюе утворення простагландишв iз захисною функцiею, забезпечуючи гастро-протекцiю, посилення перфузи нирок, регулящю утворення тромбоцитiв. ЦОГ-2 утворюеться переваж-но в зонi запалення при шдукуванш утворення ЦОГ-2 з ЦОГ-1. Таким чином, ЦОГ-2 стимулюе утворення простагландишв безпосередньо в зонi запалення, як1 провокують запалення, бiль, пщвищення температу-ри. Зменшення в органiзмi кiлькостi простагландинiв приводить до пригшчення захисно! дм та розвитку небажаних побiчних ефектiв [1,2,3], а стимулювання синтезу простагландишв ненаркотичними анальгетиками приводить до реалiзацií !х основних ефеклв - протизапального, болезаспокiйливого i жарозни-жуючого, а також в реалiзацií виникнення болю i лихоманки. Для лтування даного симптому застосову-ються нестерощш протизапальнi засоби (НПЗЗ) [4,5].
За принципом впливу на актившсть ЦОГ вс НПЗЗ пщроздтяються на неселективнi iнгiбiтори, як здат-нi блокувати i ЦОГ-1, i ЦОГ-2 та селективнi, ям пригш-чують активнiсть переважно ЦОГ-2. Саме за рахунок блокади ЦОГ-2 препарати проявляють протизапаль-ну, болезаспокшливу i жарознижуючу дiю, тодi як блокада активносп ЦОГ-1 приводить до зниження захисно! дм простагландинiв ^ в результатi цього, до розвитку небажаних побiчних ефектiв. Синтез простагландишв контролюе фермент циклооксигена-за (ЦОГ), який перетворюе арахидонову кислоту на ци^чш ендопероксиди i далi вже безпосередньо в простагландини [6].
Аналiзуючи ранiше проведенi дослiдження та даш комп'ютерного прогнозування фармаколопчно! активносп, можна передбачити у нових синтезова-них iлiденгiдразидiв в ряду похщних 3-метилксанти-ну наявнiсть протизапально! i знеболюючо! дм [7,8]. Оптимiзацiя структури та дослщження нових похд
них ксантину, яким притаманна, о^м д|уретично1, знеболювальна та/або протизапальна дiя, сприяти-муть удосконаленню фармаколопчно! корекци запального процесу.
Мета дослщження. Вивчити гостру токсичнiсть та залежнiсть протизапально! активностi вiд хи мiчноí структури в ряду похщних iлiденгiдразидiв 8-морфолшотеофшшт-7-оцтово! кислоти.
Об'ект I методи дослщження. Об'ектом дослiдження були похiднi iлiденгiдразидiв 8-морфолшотеофшшт-7-оцтово! кислоти, синтез яких здшснено на кафедрi бюлопчно! хiмií Запорiзь-кого державного медичного унiверситету шд керiв-ництвом доктора фармацевтичних наук, професора Романенка М.1. [9].
Структура похщних iлiденгiдразидiв
8-морфолшотеофшшт-7-оцтово! кислоти пщ-тверджена за допомогою сучасних фiзико-хi-мiчних методiв елементного аналiзу, УФ-, ИК-, ПМР- i мас-спектрометрп, зус^чним синтезом, а чистота речовин контролювалася методом тонкоша-рово! хроматографи. Синтезоваш речовини е бiлими кристалiчними порошками, без запаху, з прким смаком, не розчинш у вод^ легко розчиннi в дiметил-формамщ^ дiметилсульфоксидi, практично не розчинш в ефiрi, етанолi, хлороформi [9].
Дослщження гостро! токсичностi похiдних тщен-гiдразидiв 8-морфолшотеофЫшл-7-оцтово! кислоти проведено на 40 штактних бiлих нелiнiйних мишах вагою 20-24 г. ЛД50 вираховували за методом Кьор-бера [10]. 50
Проведено експериментальш дослщження про-тизапально! активностi похщних iлiденгiдразидiв 8-морфолшотеофшшт-7-оцтово! кислоти на модел1 гострого запального набряку лапок у щурiв, виклика-ного субплантарним уведенням 1% розчину караге-нiну. Максимальна протизапальна актившсть бюло-гiчно активних речовин проявляеться при гострому запальному набряку, який супроводжуеться вираже-ною ексудащею. Дослiди проведенi на 42 безпород-них бiлих щурах вагою 190-220 г [11]. Дослщжуваш речовини уводили внутршньочеревно в дозах 0,05 ЛД50 у виглядi тонкодисперсно! водно! суспензп, ста-бшзовано! твiном-80, об'емом 0,5 мл. Референтний препарат диклофенак натр^ вводили внутршньоче-ревно у дозi ЕД50 - 8 мг/кг. Контрольнш групi тварин аналогiчним шляхом в лм же об'емi вводили iзото-нiчний розчин натрiю хлориду та твш-80 у вщповщ-них дозах [10].
Через 30 хв. тсля введення дослщжуваних спо-лук тд апоневроз задньо! лапки щурiв вводили по 0,1 мл 1% водного розчину суспензи карагенiну. За допомогою онкометра вимiряли об'ем лапки у щурiв до початку дослщу та через кожну годину протягом 4 годин. Протизапальну актившсть похщних тщен-гiдразидiв 8-морфолшотеофЫшл-7-оцтово! кислоти
визначали за ступенем зменшення експерименталь-ного набряку лапки дослщних щурiв у порiвняннi з контрольними i виражали у вщсотках. Протизапаль-ну активнiсть визначали за формулою:
Ук-Уо
А = 100% -
Ук
.100, де
А - протизапальна актившсть, %
Ук i Уо, вщповщно, об'ем лапки в контролi та в до-слiдi [12].
При проведены дослщжень тварини знаходи-лись в стандартних умовах вiварiю згiдно з нормами i принципами Директиви Ради £С по питанням за-хисту хребетних тварин, яких використовували для експериментальних та других наукових дослщжень [11,13]. При робот з тваринами дотримувались принцишв бiоетики та вимог гуманного ставлення до тварин (бвропейська конвенцiя про захист хребетних тварин, що використовуються для дослiдних та шших наукових цiлей, Страсбург, 18 березня 1986 р.).
Обробку цифрових даних здшснювали методом варiацiйноí статистики з використанням однофак-торного дисперсшного аналiзу ANOVA за допомогою програми Originpro 7,5. Результати представленi у виглядi середнього арифметичного та стандартно'!' похибки. Вiрогiднiсть рiзниць мiж середшми зна-ченнями визначали за критерieм t Стьюдента при нормальному розподшенш. Порiвняння груп за яшс-ною ознакою проводили за допомогою критерш х2. Результати дослiдження обробленi iз застосуванням статистичних пакетiв програм "Mkrosoft Offict Excel 2010", "IBM SPSS Statistics v. 20". "STATISTICA 6.0". Ста-тистично значущими вважали вщмшносп при рiвнi значимостi не менше 95% (р<0,05) [10,14].
Результати дослщжень та 'х обговорення. Ана-лiз результатiв дослiдження гостро'! токсичностi (табл. 1) при внутршньочеревному введеннi по-хiдних iлiденгiдразидiв 8-птерединотеофшшт-
7-оцтово''' кислоти показуе, що ЛД знаходиться
в iнтервалi вiд 650 до 940 мг/кг. При вивченш за-лежност «структура - гостра токсичшсть» вста-новлено, що найбiльш токсичною була сполу-ка № 1 - 5-нiтрофурiл-2-пропенiлiденгiдразид 8-мофолшотеофтшт-7-оцтово'| кислоти (ЛД50=650 мг/кг). Замiна у 7-му положены 5-штрофурт-2-пропенiлiденгiдразидного радикала (сполука № 1) на 2-бромо-3-фешлпропешлщенпдразидний (сполука № 2) сприяе зменшенню и ток-сичностi: ЛД50 становила 790 мг/кг.
Введення в оцтовий зали-шок, який знаходиться в 7-му положены структури синтезо-ваних похщних iлiденгiдразидiв 8-шперединотеофтшт-7-оцтово'( кислоти, шдолон-2-Ыден-3-
гiдразидного фрагмента (сполука № 3) замiсть 2-бромо-3-фенiлпропенiлiденгiдразидного(сполука № 2) замкника привело до знижен-ню гостро'! токсичностi - ЛД50 становила 870 мг/кг.
Дослщження гостро!' ток-сичностi сполуки № 4, яка метить 5-бромошдолон-2-Ыден-3-гiдразид оцтово''' кислоти в ацильному фрагмент 7-го поло-
Таблиця 1.
Гостра токсичшсть похiдних iлiденгiдразидiв 8-мофолшотеофшшл-7-оцтово'| кислоти
№ Шифр R ЛД50, мг/кг
1 Y-8652 5-штрофурол-2-пропенилiденгiдразид оцтово''' кислоти 650,0±48,8
2 Y-8653 2-бромо-3- фенiлпропенiлiденгiдразид оцтово' кислоти 790,0±54,2
3 Y-8654 iндолон-2-iлiден-3-гiдразид оцтово' кислоти 870,0±62,1
4 Y-8655 5-бромошдолон-2-Ыден-3-гiдразид оцтово'' кислоти 940,0±45,7
ження структури вперше синтезованих гетероци-клiчних сполук - нових похщних iлiденгiдразидiв 8-мофолшотеофтшт-7-оцтово'| кислоти показало, що ЛД50 становить 940 мг/кг.
У вщповщносл з класифiкацieю К.К. Сидорова [15] серед дослщжених сполук в ряду похщних rni-денгiдразидiв 8-мофолшотеофЫшл-7-оцтово'| кислоти всi 5 сполук вщносяться до помiрно токсичних речовин.
Результати проведених експериментальних досли джень протизапально' активностi вперше синтезованих похщних iлiденгiдразидiв 8-мофолшотеофЫшл-7-оцтово''' кислоти (табл. 2) свщчать, що найбтьш виражений антиексудативний ефект проявила сполука № 1 - 5-штрофурт-2-пропенЫденпдразид-8-морфолшотеофшшт-7-оцтово'| кислоти, яка в дозi 32,5 мг/кг, через 4 години тсля введення у дослщ-них щурiв викликала зменшення експериментально-го набряку лапки на 48,7%. Замша в 7-ому положены молекули похщних 8-морфолшотеофштт-7-оцтово'( кислоти 5-штрофурт-2-пропентщенпдразидного радикалу (сполука № 1) на щолон-2члщен-3-пдразидний залишок (сполука № 3) призводить до зменшення антиексудативно'' активностi. Так тсля введення сполуки № 3 в дозi 47,0 мг/кг через 4 години спостер^али зменшення флогогеного набряку лапки у щурiв на 28,5% в порiвняннi з контрольною групою.
Менш виражену антиексудативну дш (7,1%) проявила сполука № 2, яка м^ить в 7-ому положены молекули 8-мофолшотеофштт-7-замщених тщен-
Таблиця 2.
Антиексудативна актившсть похщних iлiденгiдразидiв 8-мофолшотеофмшм-7-оцтово'| кислоти, М ± m, n = 7
№ сполуки Хiмiчна назва речовин Доза, мг/кг Антиексудативна актившсть
Об'ем лапки через 4 години, мл % пригнiчення набряку лапки
1 5-штрофурол-2-пропенилщен-пдразид оцтово' кислоти 32,5 1,17±0,08* 48,7
2 2-бромо-3-фешлпропеншден-гiдразид оцтово' кислоти 39,5 1,96±0,06 14,1
3 шдолон-2-Ыден-3-пдразид оцтово' кислоти 43,5 1,63±0,09* 28,5
4 5-бромо-2-пдроксибензилщен-гiдразид оцтово' кислоти 47,0 2,12±0,11 7,1
Диклофенак натр^ 8,0 1,19±0,07* 47,8
1нтактний контроль - 2,28±0,10 100
Примггка. * - p< 0,05 у пс^внянш з штактним контролем.
гiдразидiв оцтово! кислоти 5-бромошдолон-2члщен-3-гiдразидний замiсник.
Можна допустити, що протизапальний ефект нових синтезованих похщних 8-морфолшотеофшЫл-7-iлiденгiдразидiв оцтово! кислоти реалiзуеться за рахунок зниження викиду медiаторiв запалення з тучних кл^ин та iнгiбiрування експреси гешв, вщпо-вiдальних за синтез запальних цитомшв [5].
Таким чином, серед дослщжених похiдних мщен-гiдразидiв 8-морфолшотеофЫшл-7-оцтово'| кислоти виявлена сполука № 1, яка сприяе зменшенню екс-периментального карагеншового набряку у щурiв та за протизапальною дiею не поступаеться препарату порiвняння диклофенаку натрiю.
Висновки
1. У вщповщносл з класифта^ею К.К. Сидорова гостро! токсичностi вс 5 сполук в ряду похщних ми
денгiдрaзидiв 8-морфолшотеофтшт-7-оцтово!' кислоти вщносяться до помiрно токсичних речовин.
2. Виражену протизапальну актившсть проявила сполука № 1 - 5-штрофурт-2-пропенЫденпдразид-8-морфолшотеофшшт-7-оцтово'| кислоти, яка змен-шувала експериментальний кaрaгенiновий набряк на 48,7% i по aктивностi не поступалася дм диклофенаку нaтрiю.
3. Похщш iлiденгiдрaзидiв 8-морфолшотеофтшш-7-оцтово! кислоти е перспективною групою оргашч-них речовин для проведення спрямованого синтезу i фaрмaкологiчного скринiнгу з метою створення на !х основi нових нестеро!дних протизапальних фарма-кологiчних речовин.
Лггература
1. Zupanets IA, Andrieieva EA. Do kharakterystyky hastrotoksychnoi dii nesteroidnykh protyzapalnykh zasobiv - neselektyvnykh, selektyvnykh i spetsyfichnykh inhibitoriv TsOH-2. Liky Ukrainy. 2005;4:113-4. [in Ukrainian].
2. Drogovoz SM, Gudzenko AP, Butko YA, Drogovoz VV. Pobochnoe dejstvie lekarstv. Xarkov: SIM; 2010. 480 s. [in Russian].
3. Soroczkaya VN, Karateev AE. Zheludochno-kishechnye oslozhneniya kak odna iz prichin smerti bolnyh revmaticheskimi zabolevaniyami. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2005;4:34-7. [in Russian].
4. Mashkovskij MD. Lekarstvennye sredstva. 15 th ed. Moskva: Novaya volna; 2008. 1206 s. [in Russian].
5. Nasonov EL. Primenenie nesteroidnyh protivovospalitelnyh preparatov. Rossijskij medicinskij zhurnal. 2002;10:206-12. [in Russian].
6. Kato M, Nishida S, Kitasato H. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs: investigation using human peripheral monocytes. J. Pharm. Pharmacol. 2001;53(12):1679-85.
7. Kornienko VI, Samura BA, Romanenko NI. Protivovospalitelnaya aktivnost ammonievyh solej zameshhennyh 1,3,7-trimetilimidazo[1,2-f] ksantinil-8-butanoata. Liky liudyni. Suchasni problemy stvorennia, doslidzhennia ta aprobatsii likarskykh zasobiv. Materialy XXXI naukovo-praktychnoi konferentsii z mizhnarodnoiu uchastiu. 2013. s. 61-2. [in Russian].
8. Kornienko V, Tarasyavichyus E, Samura B, Romanenko N. Conformity research of antiexudative activity of the chamical structure among 7-benzoyl-8-substituted theophyllines. Medicinos. 2013;19(2):137-40.
9. Romanenko NI, Rak TN, Nazarenko MV, Pakhomova OA, Cherchesova AY, Kornienko VI. Synthesis and biological activity of annelated xanthine derivatives. In: Xth International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds Nov; 2013; Tashkent-Bukhara, Republic of Uzbekistan. 2013. р. 268.
10. Sernov LN, Gaczura VV. Elementy eksperimentalnoj farmakologii. Moskva: Medicina; 2000. 352 s. [in Russian].
11. Stefanov OV, redaktor. Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv. Kyiv: Avitsena; 2001. 528 s. [in Ukrainian].
12. Mokhort MA, Yakovleva LV, Shapoval OM. Poshuk ta eksperymentalne vyvchennia farmakolohichnykh rechovyn, yaki proponuiutsia yak nenarkotychni analhetyky. Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv: metodychni rekomendatsii. Kyiv; 2001. s. 307-20. [in Ukrainian].
13. Reznikov OH, Soloviov AI, Dobrelia NV, Stefanov OV. Bioetychna ekspertyza doklinichnykh ta inshykh naukovykh doslidzhen, shcho vykonuiutsia na tvarynakh: metodychni rekomendatsii. Visnyk farmakolohii ta farmatsii. 2006;7:47-61. [in Ukrainian].
14. Lapach SN, Chubenko AV. Statisticheskie metody v mediko-biologicheskih issledovaniyah s ispolzovaniem EXCEL. Kiev: Morion; 2000. 320 s. [in Russian].
15. Sidorov KK. O klassifikacii toksichnosti yadov pri parenteralnyh sposobah vvedeniya. Toksikologiya novyh promyshlennyh himicheskih veshhestv. 1973;13:47-51. [in Russian].
ДОСЛ1ДЖЕННЯ ГОСТРО1 ТОКСИЧНОСТ1 ТА АНТИЕКСУДАТИВНО1 АКТИВНОСТ1 ПОХ1ДНИХ 1Л1ДЕНГ1ДРАЗИ-Д1В 8-МОРФОЛ1НОТЕОФ1Л1Н1Л-7-ОЦТОВО1 КИСЛОТИ
Дученко К. А., Коршенко В. I., Ладогубець О. В., Пономаренко О. В., Гаркуша I. В.
Резюме. MeTa дослщження - eкспeримeнтaльнe вивчення гостроТ токсичност Ta протизaпaльноT a^rnB-HOCTi в зaлeжностi вщ хiмiчноT структури похщних iлiдeнгiдрaзидiв 8-морфолшотеофтшш-7-оцтовоТ кислоти.
Всгановлено, що ЛД50 похщних iлiдeнгiдрaзидiв 8-морфолшотеофшшт-7-оцтовоТ кислоти знaходиться в iнтeрвaлi вщ 650 до 940 мг/кг. В дослдах нa щурaх дослщжено зaлeжнiсть протизaпaльноT aктивностi вщ хiмiчноT структури похщних iлiдeнгiдрaзидiв 8-морфолшотеофшшт-7-оцтовоТ кислоти. Нaйбiльшу aнтиeкс-удaтивну aктивнiсть виявилa сполуга № 1 - 5-нiтрофурiл-2-пропeнiлiдeнгiдрaзид-8-морфолiнотeофiлiнiл-7-оцтовоТ кислоти, яга у дослщних щурiв змeншувaлa eкспeримeнтaльний кaрaгeнiновий нaбряк лaпки нa 48,7% i 3a aктивнiстю не поступaлaся дм прeпaрaту порiвняння диклофeнaку нaтрiю.
Похщш iлiдeнгiдрaзидiв 8-морфолшотеофтшш-7-оцтовоТ кислоти е перспективною групою оргашчних речовин для проведення подaльшого цiлeспрямовaного синтезу i фaрмaкологiчного скринiнгу з метою створення нa Тх основi нових бшьш небезпечних нестероТдних протизaпaльних фaрмaкологiчних зaсобiв.
Ключовi слова: iлiдeнгiдрaзиди 8-морфолшотеофшшт-7-оцтовоТ кислоти, гострa токсичнiсть, протизa-пaльнa aктивнiсть.
ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ И АНТИЭКССУДАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ-ДЕНГИДРАЗИДОВ 8-МОРФОЛИНОТЕОФИЛЛИНИЛ-7-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Дученко Е. А., Корниенко В. И., Ладогубец Е. В., Пономаренко О. В., Гаркуша И. В.
Резюме. Цель исследования - экспериментальное изучение острой токсичности и противовоспалительной активности в зависимости от химической структуры производных илиденгидразидов 8-морфолинотеофиллинил-7-уксусной кислоты.
Установлено, что ЛД50 производных илиденгидразидов 8-морфолинотеофиллинил-7-уксусной кислоты находится в интервале от 650 до 940 мг/кг. В опытах на крысах изучена зависимость противовоспалительной активности от химической структуры производных илиденгидразидов 8-морфолинотеофиллинил-7-уксусной кислоты. Наибольшую антиэкссудативную активность проявило соединение № 1 - 5-нитрофурил-2-пропенилиденидразид-8-морфолинотеофиллинил-7-уксусной кислоты, которое у опытных крыс уменьшало экспериментальный каррагениновый отек лапки на 48,7% и по активности не уступало действию препарата сравнения диклофенака натрия.
Производные илиденгидразидов 8-морфолинотеофиллинил-7-уксусной кислоты являются перспективной группой органических веществ для проведения дальнейшего целенаправленного синтеза и фармакологического скрининга с целью создания на их основе новых более безопасных нестероидных противовоспалительных фармакологических средств.
Ключевые слова: илиденгидразиды 8-морфолинотеофиллинил-7-уксусной кислоты, острая токсичность, противовоспалительная активность.
THE STUDY OF THE ACUTE TOXICITY AND ANTI-EXUDATIVE ACTIVITY OF 8-MORPHOLINOTHEOPHYLLINYL-7-ACETIC ACID YLIDENE HYDRAZIDE DERIVATIVES
Duchenko К. А., Kornienko V. I., Ladogubets Е. V., Ponomarenko О. V., Harkusha I. V.
Abstract. Purpose. To study the acute toxicity and dependence of anti-inflammatory activity from chemical structures in a series of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives.
Object and methods of the research. The object of the study are 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives.
The study of acute toxicity of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives was held on intact white non-linear mice. LD50 was calculated by Karber's method.
Experimental evaluation of the anti-inflammatory activity of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives was done on acute inflammatory carrageen paw edema in rats caused by subplantar injection of 1% solution. Maximum anti-inflammatory activity of bioactive substances revealed while acute inflammatory edema, which is accompanied by a pronounced exudation. Sodium diclofenac served as the reference drug.
Digital data processing was carried out by the method of variative statistics using one-way ANOVA test on the Originpro 7.5 software.
Results and discussion. It was found that the LD50 is in 650 to 940 mg/kg range. In accordance with Sidorov's classification, all 5 compounds are related to moderately toxic substances among investigated derivatives of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide.
The results of experimental research of anti-inflammatory activity for the first synthesized 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives suggest, that the most pronounced anti-exudative effect has compound № 1 - 5-nitrofuryl-2-propenylidenehydrazide-8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid, which is in a dose of 32.5 mg/kg after 4 hours after administration caused a decrease in the experimental edema on 48.7%. The substitution of the 5-nitrofuryl-2-propenylidenehydrazide radical in the second position of the molecule of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid with idolon-2-ylidene-3-hydrazide radical leads to a decrease in anti-exudative activity.
Less pronounced anti-exudative activity (7.1%) has a compound that contains 5-bromoindolon-2-ylidene-3-hydrazide substituent in position 7 of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid derivative molecule.
It is possible to suggest, that the anti-inflammatory effect of new synthesized derivatives of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide is realized by the decreasing of the release of inflammation mediators of mastocytes and inhibition of gene expression, responsible for the synthesis of inflammatory cytokines.
Thus, among the investigated derivatives of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid, the compound 1 was discovered, which helps to reduce the experimental carrageen paw edema in rats and which anti-inflammatory effect is comparable with that for the reference drug - sodium diclofenac.
Key words: 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide, acute toxicity and anti-exudative activity.
Рецензент - проф. Костенко В. О.
Стаття надшшла 04.12.2018 року
