CC BY
33
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ... ^ЕН
УДК 616-006.092.4:615.277.3.012/014 М.П. Киселева, З.С. Шпрах, Л.М. Борисова, И.Ю. Кубасова, А.В. Ланцова, Е.В. Санарова, Н.А. Оборотова, З.С. Смирнова, А.Ю. Барышников ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНОГО N-ГЛИКОЗИДА ИНДОЛОКАРБАЗОЛА ЛХС-1208. СООБЩЕНИЕ I ФГБНУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина», Москва Контактная информация Киселева Марина Петровна, научный сотрудник лаборатории экспериментальной химиотерапии НИИ ЭДиТО адрес: 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; тел: +7(499)612-87-86 e-mail: [email protected] Статья поступила 10.03.2015, принята к печати 27.04.2015. Резюме Представлены результаты доклинического изучения противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208 в лекарственной форме для внутривенного введения «лиофилизат для приготовления раствора для инъекций». Показан высокий противоопухолевый эффект на опухолях разного гистогенеза при дифференцированных режимах введения: в отношении лимфобластоза Р-388 (УПЖ=76 %), лимфаденоза Фишера L5178Y (УПЖ=76 % и излечение в 33 % случаев) при ежедневном введении в течение 5 дней в дозе 25 мг/кг, в отношении солидных опухолей LLC (ТРО=95 % - 81 % в течение 9 дней) и РШМ-5 (ТРО=74-56 % в течение 9 дней) при однократном введении в дозе 150 мг/кг. ЛХС-1208 проявляет статистически значимое ТРО = 51 % и 47 % на 3 и 7 день соответственно после однократного внутривенного введения в дозе 150 мг/кг на развившуюся LLC. При сравнительном исследовании субстанции и лекарственной формы ЛХС-1208 на LLC при внутри-брюшинном введении показано, что при уменьшении терапевтической дозы до 110 мг/кг, не вызывающей гибели животных, противоопухолевый эффект наблюдали только при введении лекарственной формы: ТРО составляло 74-75 % в течение 8 дней после окончания лечения. Ключевые слова: производное индолокарбазола, ЛХС-1208, перевиваемые опухоли, противоопухолевая активность.
M.P. Kiseleva, Z.S. Shprakh, L.M. Borisova, I.Yu. Kubasova, A.V. Lantsova, E.V. Sanarova, N.A. Oborotova, Z.S. Smirnova, A. Yu. Baryshnikov PRECLINICAL STUDY OF INDOLOCARBAZOLES N-GLYCOSIDES DERIVATIVE LCS-1208 ANTITUMOR ACTIVITY. REPORT I FSBSI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center», Moscow Abstract This article presents the results of preclinical study of antitumor activity of indolo[2,3-a]carbazoles N-glycosides derivative (LCS-1208) in pharmaceutical dosage form for intravenous administration - lyophilisate for injection. LCS-1208 high antitumor efficiency has been shown by different regimens of administration on tumors of diverse histogenesis: LCS-1208 exhibited increase of life span (ILS) 76% on lympoblastosis P-388 and ILS 76 % and 33 % recovery of Fisher lympadenosis L5178Y by 25 mg/kg daily intravenous administration during 5 days. Whereas LCS-1208 demonstrated high antitumor efficiency on solid tumors by 150 mg/kg single intravenous dosing: on LLC - tumor growth inhibition (TGI) 95% - 81% during 9 days and on RShM-5 (TGI 74% - 56% during 9 days). LCS-1208 appeared statistically significant TGI 51 % and 47 % on 3rd and 7th days after 150 mg/kg single intravenous dosing on established tumor. Comparative study of LCS-1208 substance and dosage form by intraperitoneal injection has shown that decrease of therapeutic dose to 110 mg/kg, which doesn't induce death of animals, resulted only in dosage form antitumor effect (TGI 74-75 % during 8 days after the end of treatment). Key words: indolocarbazole derivative, LCS-1208, transplantable tumors, antitumor activity. Введение ских для раковой клетки, и нацелен на поиск ингибиторов этих мишеней [1; 4; 9; 15; 16]. В этом на- Современный подход при создании новых правлении ведется активный поиск индукторов противоопухолевых препаратов основан на иден- апоптоза опухолевых клеток, ингибиторов ангиоге-тификации молекулярных мишеней, специфиче- неза, важнейших ферментов нуклеинового обмена
№ 2/том 14/2015 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
72 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ...
- топоизомераз I и II, теломеразы, протеинкиназ цитных опухолей гибридам первого поколения различных типов, регулирующих клеточный цикл и BDFI вводили внутрибрюшинно по 0,3 мл асцит-препаратов, преодолевающих лекарственную ус- ной жидкости, разведенной средой 199 и содержа-тойчивость опухолевых клеток или предотвра- щей по I*I06 опухолевых клеток [25]. Лечение на-щающих ее развитие [2; 3; 26; 28; 29]. чинали через 24 ч после перевивки гематобластозов В лаборатории химического синтеза ФГБНУ и через 48 ч - солидных опухолей. «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» активно проводится син- Субстанция ЛХС-1208 (аминоиндолокарба-тез производных N-гликозидов индолокарбазолов, зол) - аморфный порошок оранжевого цвета без представляющих особый интерес в качестве потен- запаха, имеющий Мм = 472 г/моль; не растворим в циальных противоопухолевых препаратов [13; 21; воде, мало растворим в этаноле и ацетоне, раство-23; 24]. Особенность применения препаратов на рим в ДМСО и диметилформамиде [5; 8; 10]. Со-основе производных индолокарбазолов определя- единение синтезировано в лаборатории химическо-ется их способностью взаимодействовать с не- го синтеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» [13]. сколькими внутриклеточными мишенями и, следо- В лаборатории разработки лекарственных вательно, индуцировать разные пути клеточной форм создана лекарственная форма ЛХС-1208 в гибели. Важными внутриклеточными мишенями, виде «лиофилизата для приготовления раствора для на которые действуют производные индолокарба- инъекций» следующего состава: субстанция - 9,2 золов, являются серин-треониновые протеинкина- мг; ДМСО - 165 мг; Kollidon I7PF - 600 мг. Перед зы, циклинзависимые киназы, тирозинкиназы, а введением экспериментальным животным лиофи-также топоизомеразы. В частности, топоизомераза лизат регидратируют 2,8 мл воды для инъекций [6; I, которая участвует в процессе транскрипции РНК, 7; II; 12]. репликации ДНК и поддержании стабильности ге- В табл. представлены дозы лекарственной нома за счет регулирования гиперспирализованного формы ЛХС-1208 при внутривенном введении, не состояния молекулы ДНК [27; 30]. вызывающие гибели мышей в опытных группах Ранее проведенные исследования по поиску раньше контрольных животных. и углубленному изучению новых противоопухоле- Для оценки противоопухолевого действия вых препаратов среди I0 производных N- объемы опухолей измеряли каждые 3 - 5 дней в гликозидов индолокарбазолов позволили отобрать зависимости от скорости роста опухоли. Объем для доклинического изучения соединение ЛХС- опухоли (V) вычисляли перемножением трех мак-1208 [17-20; 22]. симальных взаимно перпендикулярных размеров Целью настоящего исследования является опухоли (длина - l, ширина - b, высота - h) у каж-доклиническое изучение противоопухолевой ак- дого животного. тивности производного N-гликозида индолокарба- Критериями оценки противоопухолевой ак-зола ЛХС-1208 на перевиваемых опухолях мышей. тивности служили: торможение роста опухоли (ТРО, %), увеличение продолжительности жизни Материалы и методы подопытных животных по сравнению с контрольными животными (УПЖ, %) и излечение (% случа-При доклиническом исследовании использо- ев) [14]. Торможение роста опухоли вычисляли по ваны перевиваемые опухоли мышей из Банка опу- формуле: холевых штаммов ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»: лимфоцитарная лейкемия Р-388, лимфоидная (Vk — Vo) лейкемия L-I2I0, эпидермоидная карцинома легко- ТРО(/о) — х 100 , где го Льюис (LLC), меланома B-I6, рак шейки матки РШМ-5 и лимфаденоз Фишера L 5I78Y [25]. т-, „ „ „ ___ __ „ W - средний объем опухолей в контрольной группе В опытах с перевиваемыми опухолями мы- ( 3) F w J F шей использованы иммунокомпетентные мыши 3 „,,..,„. Vо - среднип объем опухолей в опытной группе (мм ). линий C57Bl/6j, DBA/2 и СВА (доноры опухолевого материала) и гибриды первого поколения BDFI Увеличение продолжительности жизни вы- (C57Bl/6j х DBA/2) массой 20-22 г, самки и самцы. числяли по формуле: Мышей получали из питомника лабораторных животных «Столбовая», а также из отделения лабораторных животных ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» УПЖ(%) - ( Жо — СПЖк) х ^0 где и содержали в конвенциональных условиях на бри- СПЖк кетированном рационе кормления. Солидные и асцитные опухоли перевивали СПЖк - средняя продолжительность жизни животных в лабораторным животным по стандартной методике. контрольной группе (дни); При перевивке солидных моделей опухолевую СПЖо - средняя продолжительность жизни животных в ткань измельчали ножницами до гомогенной кон- опытной группе (дни). систенции, добавляли среду I99 до соотношения I:I0 и 0,5 мл полученной суспензии (около 50 мг Излечение (% случаев) - количество живот-опухолевых клеток), вводили подкожно в область ных, проживших 90 дней без признаков опухолево-правой подмышечной впадины. При перевивке ас- го процесса.
№ 2/том 14/2015 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
В период наблюдения оценивали состояние и поведение мышей, следили за гибелью животных, павших мышей подвергали аутопсии для выявления визуальных патологических изменений внутренних органов.
Полученные данные обрабатывали статистически с использованием доверительных интервалов средних сравниваемых величин по стандартному методу Стьюдента. Для оценки достоверности различий определяли критерий Т (Т-тест), значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
Изучение зависимости противоопухолевой активности ЛХС-1208 от дозы и режима применения на Р-388 показало, что терапевтическая доза при внутривенном введении соответствовала 25 мг/кг, а УПЖ при этом составляло 76 % (табл. 1). При однократном введении в максимальной дозе 150 мг/кг и двукратном с интервалом 96 часов в дозе 50 мг/кг ЛХС-1208 вызывал УПЖ = 34 % и 48 % соответственно, что статистически ниже терапевтического эффекта препарата при ежедневном внутривенном введении в течение 5 дней (УПЖ=76 %).
Из табл. 2 следует, что на L-1210 терапевтическая эффективность ЛХС-1208 значительно ниже, чем на Р-388. Так ежедневное внутривенное введение ЛХС-1208 в дозах 20 мг/кг и 25 мг/кг в течение 5 дней вызывало УПЖ = 38 % и 40 % соответственно, однократное введение в дозах 140 мг/кг и 150 мг/кг - 22% и 20% соответственно.
Данные, представленные в табл. 3, показывают, что на L5178Y эффективным оказался также режим пятикратного внутривенного введения ЛХС-1208 в терапевтической дозе 25 мг/кг. При этом наблюдали полное излечение животных в 33 % случаев, УПЖ остальных мышей в группе составляло 83 %. При однократном введении ЛХС-1208 в дозе 150 мг/кг также наблюдали полное излечение мышей в 33 % случаев, УПЖ, однако, составляло 43 %.
Из данных табл. 4 следует, что на LLC при ежедневном внутривенном введении в течение 5 дней в дозах 20 мг/кг и 25 мг/кг ЛХС-1208 проявлял умеренную противоопухолевую активность, однако только в течение 5 дней после окончания лечения: ТРО = 88-57 % и ТРО = 85-60 % соответственно. При однократном введении в дозе 150 мг/кг ЛХС-1208 демонстрировал высокий противоопухолевый эффект в течение 9 дней (ТРО = 9581 %), при этом статистически значимый эффект сохранялся до 17 дня после окончания лечения (ТРО = 55-49 %).
На рис. 1 показано, что на меланоме В-16 получен слабый кратковременный противоопухолевый эффект ЛХС-1208 в дозе 150 мг/кг при однократном введении на 4 день после окончания лечения: ТРО=59 %.
На РШМ-5 при однократном режиме введения в дозе 150 мг/кг ЛХС-1208 проявлял более высокую терапевтическую эффективность: ТРО на 4
день составляло 74 % и на 9 день - 56 % (рис. 2). Тогда как в дозе 25 мг/кг при ежедневном введении в течение 5 дней ЛХС-1208 вызывал слабый кратковременный противоопухолевый эффект, равный 51 % ТРО на 4 день после лечения.
Исследование действия ЛХС-1208 на развившуюся опухоль LLC показало, что препарат оказывал слабое, но статистически значимое ТРО=51 % на 3 день и ТРО=47 % на 7 день после окончания лечения.
Сравнительное изучение эффективности субстанции и лекарственной формы на LLC показало, что при ежедневном внутрибрюшинном введении в течение 5 дней в дозе 25 мг/кг препарат ни в субстанции, ни в лекарственной форме не проявлял противоопухолевой активности (табл. 6). При однократном внутрибрюшинном введении субстанции ЛХС-1208 в дозе 150 мг/кг выявлен кратковременный умеренный противоопухолевый эффект: ТРО=61 % и гибель мышей в 14 % случаев. При таком же режиме введения лекарственной формы установлена высокая токсичность препарата - гибель 63 % мышей. Данные о высокой токсичности лекарственной формы ЛХС-1208 при внутрибрю-шинном введении соответствуют результатам изучения острой токсичности на мышах.
Высокая токсичность лекарственной формы в терапевтической дозе 150 мг/кг при внутрибрю-шинном введении явилась основанием для уменьшения вводимых доз как лекарственной формы, так и субстанции ЛХС-1208 (табл. 7). При значительном уменьшении терапевтической дозы лекарственной формы ЛХС-1208 до 110 мг/кг (на 27 %) при внутрибрюшинном введении противоопухолевый эффект наблюдался в течение 8 дней только у лекарственной формы: ТРО составляло 74-75 %, а субстанция в той же дозе не проявляла противоопухолевой активности.
Заключение
В результате проведенных доклинических исследований установлено, что на гемобластозах Р-388, L-1210 и лимфаденозе Фишера L 5178Y оптимальным режимом применения ЛХС-1208 является ежедневное внутривенное введение препарата в течение 5 дней в терапевтической дозе 25 мг/кг, тогда как на LLC, РШМ-5 и меланоме В-16 - однократное введение в терапевтической дозе 150 мг/кг.
Показана высокая противоопухолевая эффективность ЛХС-1208 в отношении лейкоза Р-388 (УПЖ=76 %) и лимфаденоза Фишера L 5178Y (УПЖ=83 %, и в 33 % случаев полное излечение животных, проживших 90 дней без признаков опухолевого процесса).
На LLC ЛХС-1208 проявляет высокий противоопухолевый эффект: ТРО=95-81 % в течение 9 дней и статистически значимый эффект -ТРО=55 % -- 49 % - сохраняется до 17 дня после окончания лечения.
На РШМ-5 выявлен умеренный терапевтический эффект препарата на 4 и 9 дни после
окончания его введения: ТРО=74 % и 56 % соот- ветственно.
Таблица 1
Зависимость противоопухолевой активности ЛХС-1208 от дозы и режима применения при внутривенном введении на Р-388_
Группа №№ Доза (мг/кг)/ интервал (час) х число введений СПЖ, дни УПЖ, %
Контроль 1 - 10,2 ± 0,8 -
Растворитель 2 0,4 / 24 х 5* 10,0 ± 0 0
3 10 /24 х 5 12,6 ± 0,5 26
4 15 / 24 х 5 15,3 ± 0,7 53
5 25 / 24 х 5 17,6 ± 0,5 76**
6 50 /96 х 2 14,8 ± 2,4 48**
ЛХС-1208 7 75 х 1 13,3 ± 1,7 33
8 100 х 1 13,1 ± 1,1 31
9 125 х 1 12,9 ± 1,5 29
10 150 х 1 13,4 ± 1,2 34**
*объем в мл введенного растворителя; **р<0,05 - разница достоверна между 5 и 6, 5 и10 группами.
Таблица 2
Зависимость противоопухолевой активности ЛХС-1208 от дозы и режима применения при внутривенном введении на Ь-1210_
Доза (мг/кг)/ интервал (час) х число введений СПЖ, дни УПЖ, %
контроль 8,0 ± 0 -
20 / 24 х 5 11,0 ± 0,3 38*
25 / 24 х 5 11,2 ± 0,5 40*
140 х 1 9,8 ± 1,1 22
150 х 1 9,6 ± 0,7 20
*р<0,05 по отношению к контролю.
Таблица 3
Зависимость противоопухолевой активности ЛХС-1208 от дозы и режима применения при внутривенном введении на лимфаденозе Фишера L 5178У____
№№ группы Доза (мг/кг)/ интервал (час) х число введений СПЖ, дни УПЖ, % Излечение, % случаев
1 Контроль 19,6 ± 9,07 - -
2 22 / 24 х 5 24,5 ± 7,72 25 33
3 25 / 24 х 5 35,8 ± 13,0 83* 33
4 150 х 1 28,0 ± 8,12 43* 33
*р<0,05 между 3 и 4 группами.
Таблица 4
Зависимость противоопухолевой активности ЛХС-1208 от дозы и режима применения при внутривенном введении на LLC_
ТРО, %
Доза (мг/кг)/ интервал (час) х число введений Дни после окончания лечения УПЖ, %
1 4-5 8-9 12 17 23
10 / 24 х 5 37 14 15 16 12 - 2
15 / 24 х 5 70* 43 34 14 13 - 3
20 / 24 х 5 88* 57* 36 29 8 - 2
25 / 24 х 5 85* 60* 23 9 3 - 0
150 х 1 - 95* 81* 55* 49* 38 12
Растворитель 0,4 / 24 х 5** 24 7 17 30 19 24 0
*р<0,05 по отношению к контролю;
**объем в мл введенного растворителя.
Таблица 5
Изучение действия ЛХС-1208 на развившуюся опухоль при однократном внутривенном введении на LLC_
Группа
Доза, мг/кг
Исходный объем опухоли, мм
ТРО, %
Дни после окончания лечения
3
7
10
14
УПЖ, %
Контроль
484 ± 148,2
ЛХС-1208
150
475 ± 50,4
51*
47*
21
10
*р<0,05 по отношению к контролю.
0
Таблица 6
Сравнительное изучение эффективности субстанции и лекарственной формы ЛХС-1208 при внутрибрюшинном введении на LLC_
Группа Доза (мг/кг)/ интервал (час) х число введений ТРО, % УПЖ, % Гибель от токсичности, % случаев
Дни после окончания лечения
1 5 9 12 16
Субстанция 25 / 24 х 5 10 +6* +15 +17 +1 8 0
150 х 1 61** 30 12 9 7 14
ЛФ 25 / 24 х 5 11 29 2 3 2 7 0
150 х1 68** - - - - 63
*знак «+» означает стимуляцию роста опухоли; *р<0,05 по отношению к контролю.
Таблица 7
Противоопухолевая активность лекарственной формы ЛХС-1208 в сравнении с субстанцией при однократном внутрибрюшинном введении на LLC_
ТРО, %
Соединение Доза, мг/кг Дни после окончания лечения УПЖ, %
5 8 13 17 23 26
Субстанция 110 39* 8* 16 +16** +21 +25 0
ЛФ 110 74* 75* 18 15 10 2 3
*р<0,05 между группами, которым вводили ЛФ и субстанцию; **знак «+» означает стимуляцию роста опухоли._
Рис. 1. Зависимость противоопухолевой активности ЛХС-1208 от режима введения на меланоме В-16:
*р<0,05 между разными режимами введения на 4 день опыта.
Рис. 2. Зависимость противоопухолевой активности ЛХС-1208 от режима введения на РШМ-5: *р<0,05 между разными режимами введения на 4 и 9 дни опыта.
На меланоме В-16 получен слабый кратковременный противоопухолевый эффект ЛХС-1208 на 4 день после окончания лечения - ТРО=59 %.
На развившейся LLC ЛХС-1208 вызывает статистически значимое ТРО на 3 и 7 дни после однократного введения: 51 % и 47 % соответственно.
При сравнительном исследовании субстанции и лекарственной формы ЛХС-1208 при внут-рибрюшинном применении на LLC показано, что при ежедневном введении в течение 5 дней в дозе 25 мг/кг препарат не проявляет противоопухолевой активности. Субстанция ЛХС-1208 при однократном внутрибрюшинном введении в дозе 150 мг/кг
вызывает кратковременный умеренный противоопухолевый эффект: ТРО=61 % и гибель мышей в 14 % случаев, тогда как лекарственная форма при введении в той же дозе и таком же режиме высокотоксична и вызывает гибель 63 % животных. При уменьшении терапевтической дозы до 110 мг/кг противоопухолевый эффект ЛХС-1208 наблюдается в течение 8 дней после окончания лечения только у лекарственной формы препарата: ТРО составляет 74-75 %; субстанция в той же дозе и при том же режиме применения не проявляет противоопухолевой активности.
Литература
1. Балаев А.Н., Осипов В.Н., Федоров В.Н. и др. Синтез и изучение цитотоксической активности аналогов гипоталамического гормона соматостатина // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. -Т. 11, № 4. - С. 47-53.
2. Барышникова М.А., Грищенко Н.В., Бурова О.С. и др. Роль СБ95/РЛ8-рецептора в индукции апопто-за противоопухолевыми препаратами // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 3. - С. 3-7.
3. Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют СБ95-зависимый сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т.13, № 1. - С. 37-42.
4. Горбунова В.А., Манзюк Л.В., Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Лизомустин - отечественный препарат из группы производных нитрозомочевины для лечения меланомы кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 55-6.
5. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Санарова Е.В. и др. Применение фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ // Российский биотерапевтический журнал. -2014. - Т. 13, № 3. - С. 101-8.
6. Гулякин И.Д., Санарова Е.В., Ланцова А.В. и др. Разработка наноструктурированной модели лекарственной формы производного индолокарбазола - ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 78.
7. Дмитриева М.В., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. и др. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 21-7.
8. Зверева С. О., Краснюк И.И., Миникер Т.Д. и др. Поиск и изучение растворителей для внутривенного введения ЛХС-1208, обладающего противоопухолевой активностью // Сборник материалов XIX Рос-
сийского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 23-27 апреля 2012 г.). - 2012. -С. 379.
9. Краснов В.П., Левит Г.Л., Барышникова М.А. и др. Нитрозомочевины на основе аминокислот: оригинальный противоопухолевый препарат лизомустин // Российский биотерапевтический журнал. -
2013. - Т. 12, № 1. - С. 11-5.
10. Ланцова А.В., Полозкова А.П., Орлова О.Л. и др. Разработка композиции для внутривенного введения гидрофобной субстанции производной индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 50.
11. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола - ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, №3. - С. 25-32.
12. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Полозкова А.П. и др. Разработка лекарственной формы производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 104.
13. Мельник С.Я. Синтез и изучение гликозидов, производных бисиндола и родственных индоло[2,3-а]карбазолов / Давыдов М.И., Барышников А.Ю. (ред.). - Экспериментальная онкология на рубеже веков. - М., 2003. - С. 281-93.
14. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 642-56.
15. Оборотова Н.А. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - Т. 36, № 10. - С. 47.
16. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Ред. Переводчикова Н.И., Горбунова В. А. -М.: Практическая медицина, 2015. - 686 с.
17. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 80.
18. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая эффективность прототипа лекарственной формы соединения ЛХС-1208 для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 49.
19. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. -
2014. - Т. 13, № 1. - С. 129.
20. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение противоопухолевой активности производного индоло[2,3-а]карбазола ЛХС-1006 // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 70-1.
21. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение связи структуры и противоопухолевой активности в ряду N-гликозидов производных индоло[2,3-а]карбазола // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 20.
22. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Корреляция цитотоксической и противоопухолевой активности в отношении лейкозов в ряду N-гликозилированных производных индоло[2,3-а]карбазола // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 50-1.
23. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Противоопухолевая активность N-гликозидов производных индоло[2,3-а]карбазола // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 3.
- С. 123-7.
24. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Миникер Т.Д. и др. Изучение противоопухолевой активности N-гликозидов замещенных индоло[2,3-а]карбазолов // Российский биотерапевтический журнал. - 2004.
- Т. 3, № 2. - С. 34.
25. Софьина З.П., Сыркин А.Б. (СССР), Голдин А., Кляйн А. (США) (ред.). Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. - М.: Медицина, 1980. - С. 71-112.
26. DsArpaP., Liu L.F. Topoisomerase targeting antitumor drugs // Biochim. Biophys. Acta. - 1989. - 989. - P. 1-9.
27. Kleinschrott J., Hartenstein J., Rudolf C. et al. Non-glicosidic/ non aminoalkil- substituted indolocarbazoles as inhibitors of protein kinase C // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1993. - 3. - P. 1959-64.
28. Schechtman D., Mochly-Rosen D. Isozyme-specific inhibitors and activators of protein kinase C // Metods Enzymol. - 2002. - 345. - P. 470-89.
29. Skeel T., Khleif S.N. Handbook of Cancer Chemotherapy. 8th edition. Philadelphia: Walters Kluwer & Lippincott Williams & Wilkins, 2011.
30. Yamashita Y., Fujii N., Murakata C. et al. Induction of mammalian DNA topoisomerase I mediated DNA cleavage by antitumor indolocarbazole derivatives // Biochemistry. - 1992. - 31. - P. 12069-75.
