CC BY
84
154
ОБЗОРЫ
/99/; 9:21~-2.1.
~ CrubJI). I'resse/SL CullerJA et ai.JMIA 1990; 2"(t: IHX(>-92.
<N'. Tuomilebto /. Kaslenyle D. Mrkenbouer \X1I el al. .V Una / ,1/tv/ /999; MO:
("-X4
'). Hffect <j/ramipril on cardiovascular and micro! 'ascular outcomes in people irith diabetes mellilis: results oj the IK >/'/■: study and Micro-Hope sub-study. Umcet 20(H): .{55. 5. i - 9.
10. Hansson I.. Aim belly A. Camdbers S el al. Lancet /9 9H; >5 /. / "55-6_>. / /. Estacia KOJeffers B\X. Ciffbrd.X. Sclvier A>U. Diabetes ( are 2000. 2 i (suppl. 2): 54
12. Tif(bt /flood pressure control and risk o/inacrovascutar complications in type 2 diabetes: I KI'DS.ifi.t 'K I'rospectire Diabetes Study (¡roup. HMJ 199»: M~: ~O.i -1.1.
I I Haas SI.. I os I. ciilberl Mi el at. Are bela-blocers as effkaious in petients trilb diabetes mellilus irbo bare chronic heart failure? A meta analysis of larne-scale clinical trials. Am Heart / 20(i.i Aor: ¡46 (5):N4N 5 >. /4.Jacob S. Rett K. Henriksen /;'/. Antihy/iertensii e therapy and insulin sensitivity>.• Do ire bare to redefine the role ofb-btockinn agents?Amer f Card /99«; II. 1258-65.
15. Чнхчадзе HAL Чанша ИЛ Нтможности применения бепш-адре-поб.ижа торов с вгиодичаши/унлцичи свойствами у бочы/ыхс а/>-териаыюн гипертонией. Consilium medicum 2004:2: .19-41. I (1. Александров AA. (¡-Ичокаторы и сахарный диабет: август 20(>4 Гу( .мед. жури. 2004: 15; 95.>'-6.
/"*. Чазова IIJL Мычка ПЛ. Метапошческий синдром. М. Media Medica. 2004-
IН.Ахмедова ().(>.. Петри ft HJLMhkoikuh ПЛ. и др. Клинические и.ме-табо гнческие эффекты кардт¿селективных бета-адреноачокато-ров пебивочоча и метопрочоча г бочьных артериачыюй гипертонией и ИЬС в сочетании с с аха/>иым диабетом 2 типа. Кардиоюгин. JOO.i: 2: 40-1
t(). Ахмедов« ОХ). Гаври к м< ЮЛ.. Макапкин ИЛ и д/>. Аитигипертеп-.швшш эффективность бета-бчокато[х н< метопрп'юча и пебивочоча при монотерстпи у бсаьпых мягкой и умеренной артериальной гннертешией в сочетании с сахарный диабетом 2 типа. Рис. кардноч. жури. 200.1- 2:41 - ~
20. Кириченко АЛ, Миронова НЯ.Аптигипертензивная эффективность и переносимость пебнво'юча. Кардиочогия. 2002: 12: .>5-~
Диуретики в современной терапии артериальной гипертензии: какой препарат выбрать?
Д.В.Преображенский, И.М.Шатунова, А.В.Маренич, Е.В.Колпакова, Т.М.Стеценко Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска развития мозгового инсульта, инфаркта миокарда, а также сердечной и почечной недостаточности. Распространенность АГ сос тавляет 20-40% у взрослого населения многих промышлен-но развитых стран мира, а среди лип пожилого возраста се частота превышает 50%.
В настоящее время не вызывает никаких сомнений необходимость длительной, по существу пожизненной медикаментозной терапии АГ. При снижении артериального давления (АД) всего на 13/6 мм рт. ст. риск развития мозгового инсульта снижается в среднем на 40%. а инфаркта миокарда - на 16% [1].
Среди различных классов антигипертензивных средств диуретики, несомненно, являются препаратами первого ряда для лечения неосложненпых форм АГ, учитывая доказательства их способности улучшать отдаленный прогноз. Омыт применения тиазидных диуретиков влечении АГ гораздо более обширен, чем других препаратов, история их использования начинается с конца 50-х годов прошлого века. Дополнительные преимущества приобретают диуретики, имеющие низкую стоимость. Не случайно эксперты США рекомендуют именно диуретики для начальной терапии у большинства пациентов с гипертонической болезнью [2].
Для длительной терапии АГ используются главным образом тиазидные и тиазидоподобные диуретики, обладающие более длительным натрийуретическим и антиги-пертензивным действием, чем короткодействующие петлевые диуретики типа бумеганида и фуросемида.
Следует отметить, что диуретики, которые сегодня используются при лечении АГ, не представляют собой однородную группу. Наряду с бензотиадиазинами умеренным натрий- и диуретическим действием обладают некоторые гетероциклические соединения - фталимидины (хлорталидон, клорексолон), квиназолины (квинетазон, меголазон), хлорбензамиды (индапамид, клопамид, кси-памид) и бензенесульфонамиды (мефрузид). Указанные гетероциклические соединения имеют такое же место приложения действия на уровне дистальных почечных канальцев, как и тиазидные диуретики, хотя отличаются от них по химической структуре. Поэтому их обычно называют тиазндоподобными (ЧЫаулс!с-Нке, сЫа21с1е-суре) диуретиками.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики с учетом особенностей почечных эффектов можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.), эффективность и безопасность которых при АГ оценивали в рандомизированных контролируемых исследованиях. Второе поколение включает производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем. что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности |3-5]. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.
Между тиазидными и тиазндоподобными диуретиками имеются определенные различия, некоторые из которых могут иметь существенное клиническое значение. Так, длительность натрийуретического и антигипертензивно-го эффектов наиболее часто используемого тиазидного диуретика гидрохлортиазида составляет 6-18 ч. в то время как длительность действия индапамида и хлортал и дона обычно превышает 24 ч. Более того, по некоторым наблюдениям, длительность клинического эффекта индапамида может достигать 36 ч, а хлорталидона - даже до 72 ч (табл. 1).
Длительность клинического эффекта диуретиков определяет не только возможность их использования в качестве антигипертензивных средств, а также кратность их назначения. Например, петлевые диуретики типа буметани-да и фуросемида не пригодны для длительного лечения АГ вследствие их непродолжительного действия. С друтой стороны, диуретик со сверхдлительным действием хлорталидон иногда рекомендуют принимать через день [5-8].
При назначении диуретиков следует учитывать тот факт, что длительность действия салуретика определяет степень вероятности развития гипокалиемии при его применении. Среди салуретиков риск развития гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) будет наименьшим при назначении короткодействующих петлевых диуретиков типа бумета-нида и фу росемида [9, 10].
При лечении тиазидными и тиазндоподобными диуретиками в эквипотентных дозах вероятность гипокалие-
Артериальная гипертензия Том 11 №3_www.consilium-medicum.com
ОБЗОРЫ
155
мии тем нышс, чем больше длительность действия препарата: наименьшая - при назначении гид рохлорти азида и хлортиазида и наибольшая - при назначении хлортали-дона (см. табл. 1).
За рубежом наибольшей популярностью пользуются три тиазидных и тиазидонодобиых диуретика гидрохлортиазпд, индапамид и хлорталидон. В России хлорта-лидои. к сожалению, недоступен. Российский врач, как правило, делает выбор между диуретиком первого поколения гидрохлортиазндом и диуретиком второго поколения пидаиамидом.
Выбирая между гидрохлортиазидом и пидаиамидом. важно иметь в виду клинический факт оценки »ффектнв-пости и безопасности у больных ЛГ в рандомизированных контролируемых исследованиях только первого поколения тиазидных и тиазидоподобпых диуретиков (гид-рохлортиазида и хлорталидопа). Насколько известно, представители второго поколения диуретиков (индапамид. кеппамид и метолазон) \ дайной категории больных АГ при ,члительпом применении в качестве монотерапии не оценивались в рандомизированных илацебо-контро-лируемых или сравнительных исследованиях, хотя, например. метолазон широко используется при лечении застой! юй сердечной 11сд< к так >чI юетп
Среди диуретиков второго поколения при лечении АГ широко используется индапамид, однако его споеоб-I к)С'П» предупрежда ть сердеч! к »-с«кудистыс < >сл(>жт кч шя не была установлена в ,члительных рандомизированных исследованиях. Некоторые аспекты безопасности применения ипдапамида по-прежнему остаются дискутабель-иыми. Во-первых, индапамид, по-нидимому. чаще вызывает развитие гииокалнемии. чем некоторые из диуретиков первого поколения. Вероя тно, это связано с /(лителыюс-тью действия ипдапамида: так. в/унггельнОМ клиническом исследовании гипокалпемия отмечена у 4"" больных, получавших индапамид в дозе 2,5 мг/сут. у больных, получавших индапамид вдозе 5 м г/су г. полить у 111'.. больных, получавших препарат менее продолжительного действия гидрохлортиазпд в дозе >0 мг/сут 11 I. I -!|
Во-вторых. в отличие от диуретиков первого поколения (гидрохлортиазпд п хлорталидоп) известно, что индапамид может удлинять интервал £>—'/' и прсдраспола-гать к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт".
Удлинение интервала ¿>-7'при назначении ипдапамида объясняется его способностью тормози ть активность калиевых каналов в мембранах кардномпоцнтон. Функция мембранных калиевых каналов нарушается у больных, страдающих сахарным диабетом п застойной сердечной недостаточностью [ I л I ||. I ледова'телм к >, для , инпюн категории нацистов особенно опасно у/1лпнет 1е и I н ерва лау-'/'под влиянием ипдапамида в плане развития желудочковых аритмий.
Кроме того, потенциально арптмогепное действие ни дапампда может проявлятьс'я при ею совместном применении с антиаритмичеекпми. пс ихотропными н антигис-тамиповыми препаратами, которые также могут удлинять интервал ¡у-'/'. При лечении пидаиамидом необходимо следить не только за содержанием калия в крови, по п 1а
изменениями интервала (J-T. Для контроля за интервалом Q-Т требуется регулярная регистрация ЭКГ. по крайней мере в начале лечения, что усложняет терапию и делает ее более дорогой. Вероятность ироаритмогенпого действия сохраняется в комбинации ипдапамида с препаратами других классов, например ингибиторами АПФ (эналаприл. перипдоирил и др.).
Таким образом, в настоящее время имеются доказатель-I ства эффективности и безопасности при АГ только для первого поколения тиазидных п тиазидонодобиых диуретиков (гидрохлортиазида и хлорталидопа в особенности), полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях у данной категории больных.
В самом начале истории применения тиазидных диуретиков при лечении АГ применялись высокие дозы (50-200 мг гпдрохлортпазида и хлорталидопа в день или эквивалентные дозы других диуретиков), которые могли индуцировать нарушения водно-электролитного баланса, а также пурннового, углеводного и лпппдпого обмена. В силу укачанных причин, до 1)о-.\ годов щюшлого века считалось, чтотиазидпые диуретики не подходят для монотерапии АГ. (>ес)бенно у больных сахарным диабет«>м или атерогеппой дпелниидемией. Чтобы избежать развития гипокалиемии. диуретики рекомендовал!i назначать в комбинации с ка-лийе берега к ш ц i ми препаратами или ингибитором АПФ.
ВОО-с 1'оды коренным образом изменилось отношение к тназпдным диуретикам как к аптпгппсртспзпвпы.ч препаратам Это было связано с несколькими причинами. Установлено, что хорошего антпгппсртспзнвного эффекта можно достигнуть при назначении небе шыпих доз дпуретикон (менее 50 мг гидрохлортиазпда или хлорталидопа вдень или эквивалентные дозы других диуретиков), которые редко вызывают гипокалиемпю и нарушают метаболизм глюкозы плппидов,
(;равиитслы!ые исследования показали, что аитнгппер-гепзивная :-н|к)>сктпвноеть низких и высоких доз тиазид-ных диуретиков примерно одинаковая, однако в низких дозах диуретики (<25 мг гадрохлфртназида вдеиьили эквивалентные дозы других препаратов) гораздо лучше переносятся п не вызывают существенных электролитных расстройств п метаболических нарушений. По сводным данным /> I исс ледова пня. выс окие дозы тиазидных диуретиков снижают уровни АД в среднем на 18/11 мм pi', ст.. а низкие дозы и 25 мг гидрохлортиазпда вдень или эквивалентные дозы других препаратов) па 1 л/0 мм рт. ст., поэтому в настоящее время для длительного лечения АГ рекомендуется использовать только низкие дозы тиазидных или тпазпдош )Добиых диуретиков 110. 1 2. 22|.
15 качестве ,\к »иогерапип у женщин диуретики, по-видимому. более эффективны. чем у мужчин. Также диуретики более эе|1фектпвны при ппзкореппповоп об!>ем-зависимой АГ которая часто встречается у лиц пожилого и старческого возраста п больных сахарным диабетом или ожирением 11 5 1 *| ( табл. 2).
В исследовании \А( '.S | Ш| показано, что при пизкорсии-новой АГ гидрохлортиазпд б<шее эффективен (HI",.), чем некоторые другие классы iipciшрпзч »н. например ипгиби тор AI 1Ф каптоприл (5 Г',,).
Таблица 1. Длительность действия диуретиков и риск развития гипокалиемии
Диуретик Длительность действия, ч Частота гипокалиемии (<3,5 ммоль/л), %
Петлевые диуретики (буметаниддо 5 мг/cyi, 5-15
фуросемиддо 120 мг/сут)
Буметанид 4-6
Торасемид 8 12
Фуросемид 6-8
Тиазидные диуретики(гидрохлортиазпд 5-30
до 100 мг/сут, хлортиазид до 500 мг/сут)
Бендрофлюметиазид 18
Гидрохлортиазпд 6- 18
Политиазид 24-48
Хлортиазид 6- 12
Тиазидоподобные диуретики
Индапамид (2,5-5,0 мг/сут) 16-36 20-70
Хлорталидон (до 50 мг/сут) 48 72 50-90
www.consilium-mecliciim.com
Хртериальпая гинертензпя Том I I N"5
OIS ЛОРЫ
Даже и низких дозах тиазндиые (и тпазн/цхюдобпыс) диуретики обладают доста точно высокой аптигппергеп-знвиой активностью, которая в общем не уступает таковой |5-адрспоблокаторов, amaron истов кальция, ингибиторов Al 1Ф. и «, -адрсчюблокаторов. Н многочисленных исследованиях показано, что при лечении тпазпдпымп диуретиками систолическое АД (САД) снижается в среднем на 10-20 мм рт. ст.. а диастол пчееше АД (ДАД) па IS мм рт. ст.
По данным Г. Morgan и соавт. | 10|, у больных пожилого возраста лишь тиазндиые диуретики и дпгндронпрндп-новые антагонисты кальция достоверно снижают САД по сравнению с плацебо, и то время как. например, ингибиторы АПФ оказывают незначительное влияние па уровень СЛД Данные Т. Morgan и соавт. согласуются с результатами сравнительной > рапдомпзпр< >ванног<> ncivuvi«>ва-нпя TOMIIS |2<)|. в котором показано, ч то диуретик хлорталидон снижает САД в несколько большей степени, чем |1-ад|Х-поблока тор ацебутолол, антагонист кальция амло-дпппп. ингибитор АПФ эиалаприл или «1,-адреноблока-тор доксазозпп. И отношении снижения ДАД хлортали-доп несколько уступает амлодипппу и ацебутололу. по превосходит эиалаприл п доксазозпп ( табл. .í).
Учитывая результаты сравнительных рандом нзировлн пых исследований, эксперты британского общества по гипергензни |211 рассматриваю! тиазндиые диуретики в качестве препаратов первого ряда ;(ля лечения АГ у больных парше лет или пациентов негроидной расы.
Учитывая преимущественное снижение САД при лечении тпазидпы.ми диуретиками, их использование более предпочтительно при лечении больных с изолированной систолической АГ или гипертонической болезнью с преимущественным повышением < АД.
Синергизм пли адди'1'нвность аитнг'пнертензпвпых э«|>-фе!С!ов гпазпдпых диуретиков и сердечно-сосудисппх препаратов других классов послужили основанием для создания комбинированных антиг'ипсртспзшшых препаратов, в cocí а в которых, с одной стороны, входпч диуретик. а с другой резерпин. р-адрен< »блокатор. ингиби тор Al 1Ф или блока тор АТ^апгиотепзиповых рецепт« >ров.
Примечательно, что в состав почти всех комбинированных антнгипертеизивных и peí tapa тов. Содержащих диуретик, входит гпдрохлортпазпд. а пе/ипггельпо действующие диуретики типа нндапамида или хлор чал пдона.
I иазндпые диуретики вызываю т обра тное разви тие гипертрофии левого желудочка у больных АГ, не уступая или даже превосходя ингибиторы АПФ. Гак, например, в сравнительном pai щомпзироваипом исследовании VAC,\S |23|, поданным »хокардиографпп, достоверное уменьшение массы миокарда левого желудочка наблюдали в группе больных, леченных ингибитором АПФ каптопрплом. в среднем па I 1.0 г (/>=0.0т). Сравнимым оказалось уменьшение массы миокарда левого желудочка при лечении только гидрохлортиазидом - переднем на 14 г (/>=0.08). В то же время у больных с выраженной гипертрофией левого желудочка гпдрохлортпазпд вызывал более значи тельное уменьшение массы левого желудочка, чем каптоприл {в среднем на об г против -13 г.).
В низких дозах у казанные диуре тики по пефроиротек-тпвпому действию не уступаю! ингибиторам \П<1>. В крупном рандомизированном исследовании АШ1АТ |24| скорость клубоч ко вой «фильтрации у больных АГ, получавших хлорталидон ( 12л-2S мг/елт). уменышшась за I года с 7"7,бдо7() мл/мин и у «юльных, получавших лнзино-прил ( 10-10 мг/сут). - с до ~0,~ мл/мин.
Наряду « натрий- и диуретическим действием тиазидиые диуретики ( в отличие от петлевых и кал i шс берега ю-щпх препаратов) уменьшают экскрецию ионов кальция « мочой. Кальцийсберегаквцее (гппокальцийурическое) действие тиазндных диуретиков делает их особенно полезными при лечении АГ у больных с сопутствующим ос-теопор«>зом. с Н'теопороз. как известно, час!«) встречается у женщин после наступления менопаузы, а также \ пожилых больных. ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей (в частности, к перелому шейки бедренной кости). 11«) некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже наблюдаются у больных гипертонической болезнью, леченных гназпд-П1.1МИ диуретиками, по сравнению с больными, получавших другие апгигипертепзивные препараты. Учитывая кал ьцийс берега Ю1 вес действие тназидпых диуретиков, в настоящее время они считаются антпгппертепзивпыми пре паратами первого ряда у больных гипертонической болезнью в сочетании « остсопорозом | |.
Кал ьцнйечх'ретак >щнй э«|к|>скч гпазпдпых диуретиков может быть полезным также при некоторых «формах мочекаменной болезни (нссфролитпаза). Следует помнить, 'что кальцийсчх-pei ающее действие тиазидиых диурети-
Таблица 2. Эффективность различных антигипертензивных препаратов (в %) в зависимости от расы и возраста больных (снижение ДАД<90 мм рт. ст.)*
Препарат Белая раса Негроидная раса
<60 лет >60 лет <60 лет >60 лет
Плацебо 12,9 29,7 18,2 20,5
Атенолол 59,5 70.7 40.0 36.2
Гидрохлортиазид 23,5 61.7 41,7 61,4
Дилтиазем 42.5 66,0 56,8 75,5
Каптоприл 48,7 54,5 36,4 31,3.
Клонидин 65.6 68,3 40,0 44,4
Празозин 45.5 65,5 30.2 34.7
'По: BJ.Materson и соавт. [ 16|
Таблица 3. Влияние пяти антигипертензи?ммх препаратов на уровни АД, массу миокарда ЛЖ и уровни общего ХС и ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в исследовании ТОМИБ (отклонение от исходных значений)
Препарат ЛАД, мм рт. ст. АМасса миокарда ЛХС ЛПНП, мг/дл АХС ЛПВП, мг/дл
ЛЖ за 48 мес, г
Амлодипин -15.6/- 12.9 -28,0 -5,1 +2.0
Ацебутолол -17,0/- 13.1 -32.0 -10,6 +0.2
Доксазозин -14,2/- 11.7 -24,3 -11.3 + 2,4
Хлорталидон -17,7/- 12.3 -34,7 -3.6 +2.1
Эналаприл -14.7/- 11.5 -24.5 -5,9 +2.6
Плацебо -9.1/- 8.6 -31,0 -3.6 + 1.4
Примечание. Л изменения. ЛЖ - левый желудочек; ХС холестерин; ЛПНП липопрогеиды низкой пложости; ЛПВП липопротеиды высокой плотности.
Артериальная гииертензия Том 1 1 ГУ!" л
www.con.silium-medicurn.com
об:юры
/57
кои усиливается при ограничении нотрсолеппя натрия I нищей. но ослабевает при употреблении больших количеств попарен 11( >11 соли.
11пзкпс дозы тпазпдпых диуретиком и отличие < >т средних и высоких до:» (не более 25 мг гндрохлортназпда пли :-м<Швалентпыс дозы других препарат« ш) пе< жазыван >тсу-щечтнеппого илняпия ни на содержание калия и кропи, пп на (и >ка зателп липпд| к но и у тлен« »диого обмена | К). 11. 10. 221. Высч жпе д< >зы М( ллл п< шышлть сыв< >р< тточные урс шип моченой кислоты (иередпем пап.м 1л мг/дл) и вызываю! развитие нрипупа подагры нее то у V. больных, и то нре ми как прп использовании тпазпдпых диу ретиков к рекомендуемых в настоящее время низких дозах (12.5 25 ,\ц гндрохлортназпда пли хлорталпДоиа ) степени повыше ппя уровней мочевой кислоты (в среднем па О.л о.о М1 ,г'1) п частота подагры намного меньше. Диуретики <>бычно протнвошжазапы больным с н< >дагр< >й или выраженной бессимптомной гпперурпкемпей (более I') мг/дл), Мели \ таких 61 >лы1ы\треб\егея использование тпазпдпых диуретик«>в. то одновременно следует назначи ть аллопурипол в дозе 100 .">00 мг 'т для снижении уровни мочевой кислоты и предотвращения приступа подагры
\ терс »генные сдвиги при назначении тназндпых дну ре -тиков в вьк'1 жпх дозах « »бпаружпвалпе ь главным < >ораз< >м I (шью > в исслсд« жаннях длтслыюсл ы< нн л до 12 меч но вышенпе сыв»»р< >п >411ы.\ к« »ицентраций трпглпцерпд«ж и общего холестерин.I <Х( ) за счел \( лннонрогендов ни 1 кон плотности (.'1111111) и одновременного снижения Х< л ни« »протеидов высокой плотности (Л11ВП). В более длн тельных исследованиях первоначальное повышение общего \(. обычно сменялось нормализацией или снижением его уровней. Гак. например, в (»-летнем исследовании \1RMT |2(»| терапия, основанная па применении дну ретпка. привела к снижению общего \< . причем отмечен определенный параллелизм между степенью снижения XI . 1" < »/(ной стороны, и его исходным уровнем с , (,р\т< >■"■ Снижение уровней общего Х( также был«> тем больше, чем больше было уменьшение массы тела (а время паблю дсиия
Следует особо подчеркнуть, что низкие дозы гидро-хлортиазИда и хлор га и 1,401 и не оказываю ! еущее гвеино-то влияния па лниндпый состав крови. Гак. в печ ледова ини ТОПМ.ч |2о| за I года наблюдения в группе больных \Г. получавших хлорталидоп | 15 Ао мг/сут). сывороточное урс>впп трнглнцерпдои,<>бщег<> ХС и Х(..'IIIIIII снизились в среднем на 0.1"7- 0.12 мг/дл н 0,1 л М1 /дд соответственно, а уровни ХС.'ШВП, напротив, повысились в среднем на 0.05 М1 дл Дзя сравнения: в группе получавших плацебо сывороточные уровни три! лицерпдов. общего Хс н Х< .1111111 снизились иередпем на 0.1<> ,\н дл. 0.1 л мг дл п 0.00 М1 ,1Л соответственно (см. табл /»). < >пи »теине Х( .ЧЛИГ1 к общему \< у получавших хлоргалндои и плацебо был«> практически < »дппаковым "Гакие лее измене пня показателей липндпого состава крови наблюдалис ь в
группах оольпых. получавших амлодпппп. ацеоулолод и •||илапр||.ч. Лишь в группе б<шьпых, Iкшучзвшпх д» же.г«>-знп. отме чены более благопрпятпые сдвиги в лпппдпом счклане крови
В илацс'бо-кч>нтролпруемом исследовании МИТ |к концу Сто года лечения х.юрталндоно.м сывороточные кч >11 центра цнн триглпцеридов д< >сп »верш > новые 11.111с ь (+о.о ммоль/л |+1~ мг/дл| но сравнению с плацебо): в меньшей с тепени повысились уровни общего Х( (+<).<)<> ммоль/л 11 />.5 мг/дл|) и снизились урс жни Х(. .'II1В11 (-(),(12
ММОЛЬ/Л |-0,~'~ М1 /ДЛ|).
11езависнмо от влияния тпазпдпых п тиазидоподобпых диуретиков на липпднын сослан крови и каждом конкретном случае, нажми >с значение имеет тог факт, что их цере-бро- и кардпопро тею пвпые ->«|к|»склы одинаково выражены у больных гипертонической болезнью с различными ис ходными уровнями X« ..
В I о ле тнем кон тролируемом не следовании (¡.ИеГ}»Ции1 и соавт. |2М| не < »бпаружпли у величения частоты сахарно г< > диабета у б<»льиых АГ прп лечепни низкими дозами тп азидиого диуретика |.( »шлуп/ и соавт |20| в исследовании типа "случай -контроль" также не обнаружили различий в частоте развития сахарного диабета у больных гипертонической болезнью прп лечении гиазидпымип диуретиками. |5-адреноблока торами, ингибиторами ДМФ. аптаго-I пилам и калы 1.11 я и сим пап шитиками нейтралы юго п пе-рпс|)ерическ< ич»действия.
В кру П1 юм м|и >г< »цен тре>Н( >м исслсд«жапип АН1С | ,Ш| с >б-наружепо, что у больных гипертонической болезнью риск развития сахар! в >г< »диабета не изменяется при лечении гпазидпымп диуретиками ( табл. |).
При анализе результатов исследования МИТ |/>1| обнаружено, что у пожилых больных без сахарного диабета сывороточные уровни глюкозы натощак имеют тенденцию к повышению независимо от использования дпу ре тика. Так. за л года сы вор »точные уровни глюкозы натощак повысились с ^.55 до 5.08 м| л у больных. П(»лучав-шпх хлорталидоп (12,5- 25 мг/сул ). н с 5.55 до 5..Ч-1 мг/л у больных, получавших плацебо. Такая же тенденция прослеживалась в 1к »/и ру ппах больных сахарным диабетом,
< 1/1 ед' жа icvn.no. имеются некоторые основания предп< »-л.и л п.. ч п» вере ж'П н »егь Ш »зпикл и »нения сахар! и >п»/и ыбе-1а \ больных АГ при лечении диуретиками не превышает I . в 1ч >д п. но-видим« >му. | »грапичинаслс я лицами с паслсд ел веши 1Й предрасчк »л« »же!и и »сльк >.
\I.Mo.ser считасл. что прп лечении гпазидпымп (и тназпд«>1 к >д<>61 пими) дну реликамн сч »держание глкжч»<ы и кроии на тощак с ледует определя ть до начала терапии и через 1 л мсс поелеее начала. 1л лн при понторпом пселе-д< »напин у ровни глюкозы сущесгвеии!» не пзменяюи я, терапию Можно счита ть безопас1!ой.
Впервые убедительные д<жаз:пел1.ства блак»прпяпиич» влияния диуретиков па развитие сердечно-сосудистых (1С. и »жиепий \ бс »льпых АГ в сч »че гапип е сахарным днабс
Таблица 4. Риск развития сахарного диабета типа 2 в зависимости от типа антигипертензивной терапии
Антигипертензивные препараты Относительный риск 95% доверительный интервал
Без препаратов 1,00
Тиазидные диуретики 0,9! 0,73-1.13
Ингибиторы АПФ 0.98 0,72 1.34
Антагонисты кальция !. 17 0.83 1.66
Таблица 5. Сердечно-сосудистые осложнения за 5 лет при лечении хлорталидоном у больных сахарным диабетом и без него в исследовании БНЕР
Исход Относительный риск (95% доверительный интервал)
больные без сахарного диабета больные сахарным диабетом
Основные сердечно-сосудистые события Инсульт (фатальные и нефатальные случаи) Нефатальный инфаркт миокарда и фатальная ишемическая болезнь сердца Основные события, связанные с ишемической болезнью сердца Смертность от всех причин 0,66(0,55 0.79) 0.66(0,46-0,94) 0.62(0.46 0,83) 0.78(0.45 1,34) 0,77(0,57 1,05) 0.46(0.24-0.88) 0.81(0.62 1,05) 0,44(0,25-0,77) 0,85(0,68 1,06) 0.74 (0,46- 1,18)
| \у\у\у.с<>п.чШит-тес1кчпп,сот Артериальная пшертспзпя Том II Гч-.т
158
ОБЗОРЫ
том были получены и плацебо-коптролирусмом исследовании SI и:И в котором исходно у 583 (12".) рандомизированных пожилых больных с изолированной систолической АГ имелся сахарный диабет типа 2.
Рстроспекти в! i ы й а нал i «з резул ьтат< >в исслсде >ва пня SI 1ЕР разделыю для больных с диабетом и без него был выполнен J.Curb и соавт. |33|. Они обнаружили, что среди больных, получавших плацебо, частота основных ссрдеч-I ю-сосудистых ()СЛож1 leí иii'i у бс>лы 1ых сахарным /игабетом была в 2-3 раза выше, чем у больных без диабета. Диуретик хлорталидон (12,5-25 мг/сут) сголь же или более эффективно предупреждал развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с изолированной систолической АГ Гак, хлорталидон в одинаковой мере снижал риск разви тия инсульта у больных с диабетом и без него ( табл. 5). В то же время хлорталидон более :-н|к|х'ктивно предупреждал развитие пшемпчеекой болезни сердца у больных сахарным диабетом п< > срав! iei в по с болы (ыми без диабета,
Кроме того, в 00-е годы был выполнен мстаапалпз результатов нескольких рандомизированных плацебо-кои-тролирумых исследований, который позволили получи ть бесспорные доказательста способносгн тиазндпых и тпа-зидоподобных диуретиков (за исключением индапамида)
пред»»твратить развитие ссрдечно-сосудистых осложнений у больных АГ (табл. О).
Таким образом, общепризнанно, ч то диуретики класс аптпгппертеизивных препаратов, о которых известно, что они способны предотвращать развитие не только мозгового инсульта, но и других сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ (см. табл. О).
Несомненным преимуществом тиазидпых и тпазидо-подобпых диуретиков является их низкая стоимость по сравнению с другими "основными" классами антмгипер-гепзивпых препаратов. Расчеты показывают, что. например, в Великобритании средняя стоимость терапии бенд-рофлюметпазидом составляет 0,004 фунта стерлингов в сутки, тогда как стоимость однодневной терапии амлоди-пппом, атсноЛодом. вераиамилом, дилтиаземом. капто-прилом. лнзиноирилом. метопролом. пифедиппиом. ра-миирилом и эпалаприлом колеблется от 0,12 до 0,46 фунтов стерлингов [36]. В С ЛИ А стоимость месячного курса лечения гипертонической болезни тиазидиыми диуретиками составляет всего I-3 дол. »то значительно ниже, чем стоимость месячного курса лечения |5-адреноблокатора-мп (от 5 до 24 дол.), антагонистами кальция (от 18 до 50 дол.) и ингибитора,ми АИФ (от Ю до 46 дол.).
Таблица 6. Влияние диуретиков, р-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ на основные исходы гипертонической болезни[34, 35]
Исходы
Относительный риск события
низкие дозы диуретиков
высокие дозы диуретиков
p-адреноблокаторы антагонисты кальция
ингибиторы АПФ
Мозговой инсульт 0,66(0,55-0,78) 0,49(0,39-0,62) 0,71(0,59-0.86) 0,61(0,44-0,85) 0,70(0,57-0,85)
Ишемическая болезнь сердца 0.72(0,61-0.85) 0,99(0.83 1,18) 0,93(0.80-1,09) 0,79(0,59-1,06) 0,80(0,72-0,89)
Сердечная недостаточность 0,58 (0.44 0.76) 0,17(0,07-0,41) 0,58(0,40-0,84) 0,72(0,48-1,07) 0,84(0,68-1,04)
Сердечно-сосудистая смертность 0,76(0,65-0,89) 0,78(0,62-0,97) 0,89(0,76-1.05) 0,72(0,62-0,98) 0,74(0,64-0,85)
Общая смертность 0.90(0,81-0,99) 0,88(0.75-1,03) 0,95(0.84 1,07) 0,87(0,70-1.09) 0,84(0,76-0.94)
Примечание. Высокими считали дозы гидрохлортиазида и хлорталидона не менее 50 мг/сут. бендрофлюметиазида и метиклотиазида -не менее 5 мг/сут, трихлорметиазида - не менее 2 мг/сут и хлортиазида не менее 500 мг/сут.
Таблица 7. Средняя стоимость терапии некоторыми антигипертензивными препаратами для одного больного в течение 5 лет (в дол. США 1996 г.)
Класс препаратов Наиболее часто прописываемые препараты Стоимость, дол. США Наиболее дешевые препараты Стоимость, дол. США
Диуретики Гидрохлортиазид Гидрохлортизид
25 мг в день 55 25 мг в день 55
|1-Адреноблокаторы Атенолол Пропранолол
25 мг в день 1097 45 мг вдень 563
50 мг в день 1222 80 мг в день 637
100 мг в день 1745 160 мг в день 1274
Ингибиторы АПФ Эналаприл Трандолаприл
5 мг в день 1734 2 мг в день 1095
10 мг в день 1820 2 мг в день 1095
20 мг в день 2590 4 мг в день 1095
и-Адреноблокаторы Теразозин Доксазозин
2 мг в день 2260 2 мг в день 1675
5 мг в день 2260 5 мг в день 1738
10 мг в день 2260 10 мг вдень 1847
Антагонисты кальция Нифедипин GITS Нисолдипин
30 мг в день 2327 2 мг вдень 1495
60 мг в день 4026 5 мг в день 1495
90 мг в день 4645 10 мг вдень 1495
Примечание. Полужирным шрифтом выделены эквипотенциальные дозы антигипертензивных препаратов.
Таблица 8. Общая стоимость антигипертензивнои терапии различными лекарственными препаратами для предотвращения одного случая инфаркта миокарда, инсульта или смерти и у больных с неосложненной гипертонической болезнью
Класс препаратов Наиболее часто Стоимость, дол. США Наиболее дешевые Стоимость, дол. США прописываемые препараты препараты _
больные среднего возраста больные пожилого возраста больные среднего возраста больные пожилого возраста
Диуретики Гидрохлортиазид 4 730 1 595 Гидрохлортиазид 4 730 1 595
|!-Адреноблокаторы Атенолол 105 092 35 438 Пропранолол 54 782 18 473
Ингибиторы АПФ Эналаприл 156 520 52 780 Трандолаприл 94 170 31 755
«(- Адреноблокаторы Теразозин 194 360 65 540 Докзазозин 151 188 50 982
Антагонисты кальция Нифедипин GITS 346 236 116 754 Нисолдипин 128 570 43 355
Артериальная гипсртспзпя Том I I N"3_www.consilinm-medienin.com
о к:юры
159
По сводным данным IS клинических исследовании, и течение 5 лет необходимо лечить 86 больных АГ среднего возраста, чтобы предупредить развитие одного случая инфаркта миокарда, инсульта или смерти и лишь 29 больных пожилого возраста [37|.
Стоимость 5-летнего курса лечения различными анти-гипертепзивпыми препаратами и цепах 1 996 г. прсдстав-лс! ia в табл. 7.
11ри использовании диуретиков общая стоимость терапии включает стоимость препаратов калия или калийсбе-регающпх диуретиков, которые приходится назначать некоторым больным для профилактики гипокалиемии. а также расходы на исследование содержания калия в сыворотке крови. Общая стоимость 5-летней антигинертен-зивной терапии тиазидиыми диуретиками увеличивается на -125 дол. в тех случаях, когда дополнительно использу ются препараты калия хлорида (из расчета 45 дол. в год плюс два определения содержания калин в сыворотке крови по 20 дол. за анализ). Допуская, что 25".. больных, леченных тиазидиыми диуретиками, нуждаются в добавлении препаратов калия, общая стоимость 5-летнсй терапии диуретиками для всех больных возрастет всего на 100,25 дол. на больного. Если у 25",. больных вместо калия хлорида использовать спирополактоп (стоимость лечения 57 дол. в год), общая стоимость 5-легней терапии диуретиками для всех больных возрастет на 121,25 дол. на больного.
Если предположить, что антпгипертензивпые препараты. относящиеся к ра.зличным фармакологическим группам. одинаково эффективно предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. тогда окажется, что экономическая эффективность аптигипер-тензивиой терапии с помощью тиазидных диуретиков много выше, чем терапии ß-адреиоблокаторамн. антагонистами кальция, ингибиторами АИФ или и^адрспобло-каторамп (табл. 8).
С ледовательно, тпазидпые диуретики самые доступные (по цене) из современных аптигипертензпвпых препаратов. Это обстоятельство имеет немаловажное значение в тех случаях, когда приходится выбирать антигипер-тспзивпый препарат для длительной терапии больных с низкими доходами. При этом следует учитывать, что хлорталпдоп в России недоступен, а стоимость самого распространенного в нашей стране тиазидиого диуретика гидрохлортиазида ниже, чем стоимость многих гепе-ричсских форм ннданамида. не говоря уже о стоимости оригинального препарата.
Итак, анализ современной литературы показывает, что в настоящее время тпазидпые п тиазидоподобные диуретики - единственный из пяти основных классов аптигп-иертепзивных препаратов, о котором известно, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных АГ. И отличие от диуретиков данные литературы о влиянии |5-адрепоблокаторов, антагонистов кальция. ингибиторов АГ1Ф и блокаторов АТ^апгиотснзиновых рецепторов на отдаленный прогноз у больных АГ разноречивы. Важнейшим преимуществом тиазидных диуретиков является их низкая стоимость по сравнению с другими классами ап-тигипертепзивных препаратов, которая делает возможным широкое использование диуретиков для начальной •терапии АГу больных с низкими доходами.
JJumejiamypa
1. Collins К..Mac. Muht ill \ Uli х>ilfiressttr (intihy/ierteiisuve drug treatment and the risks oj strobe and of coronaiy heart disease Hrit Med Hull /<)<)■/ 5(1 (->): 2~J -9X.
2. (in thanian AN. Hakris с //., 1th и 1г HR el a! Tbc Sot viitb h'efmrt oftbi • Joint Natiotutl Committee чп Pretention. I>erection. Evaluation. and Treatment of I lighHIood Pressure: theJN( ~ Refuirt.JAMA 200.1, 2X9. 250O "I
!. ( hOofietiKo HA.. llfieoafiaMeitcKttfiJUi. K/ianiKtiit сп/юпочпнк попечению гипертонической бо штн. М. / VC
4. Преображенский ДЛ»Снбо/н'нко НА.Лечение арше/шашпш .•ннер-тегиин.М. /999
5. СиОо/к'ико ИЛ. Ilfiei юрамепский ДЛ.Дпагтк ишка и лечение арте-риачьпой гипертешии. Част/, нтореш.Диуретики и /(-<■иу'споб.юка mofrtti. М.. 2000.
<>. Moser M ( liniciit management oj hypertension. 5th edition. A. J.. 2001. ~ Kafilan NM. Clinical hypertension, "lb edition. Baltimore. I9')X. x. Ka/tlan XXI. Diuretics: Cornerstone ofaiitihyfierteiisii e therafiy. Am/ Cardiol !<)<)(>; "■ US-ill
9. PuschettJH. Clinical fibanwtc</logical implications in diuretic selection. AmerJ cardial 19X0; 5" (2): M- /.M.
10. Materson HJ, Epstein M. thiazide diuretics and derivates - In: t '.Messerli (ed.) (.'ardiovascnlardntg therapy. Jib edition. Philadelphia, / ()'X>: f>f>.
-I IJ - 20.
/ / .Cardiovascular prescribing wade. i'DK 2004. "lb edition. Astra/eneca.
2004.
12 Ames KP. Kuril sky I.. Indapamide: Does it differfront loir dose thiazides-> tn EMesserii (ed.) Cardiovasculardritg therapy. 2th edition. Philadelphia !<)<)(>: pl>. 420 <4
1 1. Acmaxoua AJLJIenaxnn HKJIeKaficm«entii>tc cfieAcmna:yd'tuneriue j iinmefMWia <JT. fie.umacnot im, icKaf>cm«..)Kcnfi(\c-nnifxipvanioi.
2 OO 2: / • 2-4-
¡4 In >.) iie /.. W dug /. Xattel S. Effects of the diuretic agent induf>amide on \<i >. transient outward, and delayed rectifier currents in canine atrial myocytes. < in lies I 99. i:225 II.
I 5.Ereis ED. for the Veterans Affairs Cm iperatire Study (.¡roup an Antibyfier-lensire .\geuls. Veterans Affair Coofieraliie Study (,'roufi on Antihyfieilen-sire/{gents: Effects of age on treatment results. Am J Med /.99/;99 (sufipl. >A): 20S--2 IS.
l(>. Materson HJ. Keda Df.Cushman WCet at Single-drug therapy for by per-tension in men. XeirEnglJ Med /99 5; 12X: 9/4-21.
I ~ Materson HJ. Keda DJ. ( ashman U < et al. Department of I eterans Affairs single-drug therafiy ofbyfierlension study. Revised figure and netv data. Am Jllyfierlens /995. X. fx9 9_'.
IX. Preston R.'\. Materson HJ, Keda DJ el al..-{ge- race snhgroHf) com/Hired ivith renin fin file as blootJ pressure resfionse toAntihyfieiiensire therafiy. /AMA /99.SV 2X0: I IM-~2.
/9. Morgan '/'< I.Anderson All.. Modulus KJ.ACE inhibitors, beta-blockers. 1 alcium blockers, and ttinretics for the control 0/ systolic hyf/erlensioii.Am J Ilyfiertens 2001. I f (.¡I: 241 ~
20 \eatonJD. (in'mm KH. Prineas Kf et al. t reatment of Mild Hyfmtension study: filial results.JAMA /9<J.i: 2"(): "l.i-24-
21. W Wains H. Poulter XK. Brotvn MJ. Hritisb Hy/Mirtension Society guide -| lines Jor hyfiertension management 2004 (HliS-l\'): summon-. Hrit Med J
2004: J2X: 6.14-40.
22. Ames KP. A comfiarison of blood lif'id and b/ood fmrssttre ivsfionses during the treatment of systemic hyfiertension with indapamide and with thiazides. Am J Cardiol /9 96: I2H- KM
2.1 CottdienerJS. Keda l)J. Massie HM et a/. Effect 0/ single-drug therafiy oh reduction o/'le/l ventricular nutss in mild to moderate hy/H'retensioii. < om f>arison of six unlihyfierteiisire agents. The Defiartfnent of Veterans Affairs I < i n jperatn <• Study <imup on aulibyfierlensii e agents. Circulation /99" <)5: 200"- 14.
24. TI.H' AIJJ/A T ojficers itiicl coordinators for the At JJtA i' collalioralire I research grou/< Major outcomes in high risk hyfieiiensitvpatients rail
domized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium-channel blocker vs diuretu. The Antibypertcrisit-e and Lipid-I.oweting treatment to fiivvent Heart Attack Thai (ALU IAT).JA\b\ 2002:2XX: 29X1 ->)".
25. l.a(.'roix.1/.. Wmepab/J. While IK et al. Thiazide diuretic agents and the incidence of hip fracture. XewEng/J Med l<)<)0: 122: 2X0 -90.
20 Multifile Risk Eactor Intervention Trial research gronfi. Mortality rales after / 0.5years forpaiiicipants in the Multiple Risk Eactor Intervention Thai Eiuding related to a fnior hyfiothesis oj the bUctf.JAMA I WO: 20.1: I "95-XOI.
2". Savage P. Pressel SI.. (.'nrbJD el aI. Influence of long-term, lute-dose, diuretu based, antihypertensive therafiy on glucose, lipid, uric acid, and fxi/assiitm levels in older men and women with isolated systolii hyfiertension. Anh Intern Med !9<)X, 15X. "41 - 51.
2X Height ltd < i.. I ndersson (>. IV nigral />'. I.oiv-dose aufihyfiertensire treat men/ tvilha thiazide diuretic is not diabetogenic: a I-year controlled trial with bendrt iflumctbiuzide. Acta Med Scand 19X0:220:419-24. 29. (inn/Hz /11. Hohn Rl . (i/ynn RJ et al Anlihyfiertensive dntg therafiy and the initiaiii hi i >1 treatment /or tliabetes mellilus. Ann Intern Mat 199 >. / IX. 2" I-X.
.10. Cress /11Xieto J. Shahar E el al. Ilyfierlensitm and antihypertensive therapy as risk, factors for tyfie 2 diabetes mellilus. A en-Engl J Med2000. 242 (/1): 905-/5
.¡I Sdvage P. Pressel SI. t nib ft) el al In/luein e of long-term, low-dose, diurelit -based, antibyfiertensive therafiy on glucose, lipid, uric acid, and fiotassium levels in older men and women with isolated systolic hyfiertension. Arch Intern Med 199X: I5X: "-/1-51.
12 Moser M \\ by are fihysicians not firesripling diuretics motv fm/uently ill the management o/ hy/>ertciision?JA.\IA 199X:2"9: IXI 1-0. 1 >' (.iirlijl >. Pressel SI.. < tiller/ el al. Effect <>fdiuretic-based aitlihyperlen-site Hutment on cardiovascular disease risk in older diabetic fiatients with isolated systolic hyfiertension.JA\L-\ 1990:2"0: IXX0-92. 14 Psaty H. Smith XI. Siscovick l>S el al I lea/lb outcomes associated with antihyfiertensive therafiies used as first 4ine agents. An systematic review and iiiela-anulysts.J. M11 tWl - '39-45.
.{5. NeilH. for Htood Pressure Lowering Treatment Tiiallsts' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prosfieclive designed overviews of randomized trials.lancet2000; ¡555(9240): I955~(>4.
10. Hughes D. Mc( iuire A. The direct costs to the NHS of discontinuing and switching firescrifitions for by/ierlciision. J Human Hypertension I99X: 12. 5. i j ~
1" Peon r All, l-'urherg ell). Psaty HM. Kirk J. Cost-minimization and number needed to treat ill itinomfi/icaled hyfiertension. AmerJ I lyfiertens 19')X: 11: OIX 29.
ww w.eonsi I i u m - med ic u rn.com Артериальная гипертензия Том 11 N'-'З
