CC BY
136
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
УДК 616.12-008.331.1:612.67
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ У ПОЖИЛЫХ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ
Д.В. Преображенский
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Ключевые слова: артериальная гипертония, артериальное давление, лечение, пожилой возраст
Key words: arterial hypertension, arterial pressure, treatment, aged
Артериальная гипертония (АГ) — самый распространенный сердечно-сосудистый синдром в развитых странах мира. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ среди взрослого населения колеблется от 25 до 55 % и увеличивается с возрастом. Повышенное артериальное давление (АД) обнаруживается более чем у 50% мужчин и женщин старше 60 лет и у 66% — старше 70 лет (табл. 1).
Повышенное АД само по себе не создает непосредственной угрозы жизни и здоровью больных, однако АГ является одним из главных фак-
торов риска мозгового инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения, с которыми связано около половины всех случаев смерти. Вероятность развития как ИБС, так и в особенности мозгового инсульта находится в прямой зависимости от уровня АД. Не удивительно поэтому, что эффективная антигипертензивная терапия приводит к значительному снижению риска мозгового инсульта и ИБС. Доказано, например, что у больных гипертонической болезнью медикаментозная тера-
Таблица 1
Распространенность артериальной гипертонии среди взрослого населения США в зависимости от пола, возраста и расы в 1999—2000 гг.*
* Диагноз артериальной гипертонии основывался на средних значениях трех измерений АД во время одного визита (систолическое АД l 140 или диастолическое АД l 90 мм рт. ст.) или на сообщении о приеме антигипертензивных препаратов.
пия, которая обеспечивает снижение АД в среднем на 13/6 мм рт. ст. на протяжении 5—6 лет, уменьшает риск мозгового инсульта на 38%, а риск ИБС - на 16% (R. Collins et al., 1996).
У пожилых больных с АГ антигипертензив-ная терапия, помимо прочего, предотвращает развитие и прогрессирование деменции, которая значительно ограничивает их возможности к самообслуживанию и увеличивает расходы на лечение и затраты по уходу не только в стационаре, но и на дому и в домах престарелых. По данным Роттердамского исследования, под влиянием антигипертензивной терапии вероятность деменции уменьшается в среднем на 25%, причем риск сосудистой деменции снижается на 70% и риск болезни Альцгеймера — на 13% (B. In't Veld et al., 2001). В исследовании Syst-Eur (1998) антигипертензивная терапия, основанная на использовании нитрендипина, снижала риск деменции за 2 года примерно на 50%. Как показывают расчеты, антигипертензивная терапия, основанная на использовании нитренди-пина, за 5 лет способна предотвратить развитие 19 случаев деменции на 1000 леченных пожилых больных с изолированной систолической АГ.
Этиология и патогенез
В большинстве случаев причиной повышения АД у лиц пожилого и старческого возраста является гипертоническая болезнь преимущественно в форме изолированной систолической АГ. На нее приходится до 70—90% всех случа-
ев АГ у больных старше 60 лет (систолическое АД 1 140 мм рт. ст. при диастолическом АД < < 90 мм рт. ст.).
Преимущественное повышение систолического АД у лиц пожилого и старческого возраста объясняют снижением с возрастом растяжимости аорты и крупных артерий. Выброс крови из левого желудочка в менее эластичную и более ригидную аорту вызывает значительное увеличение пульсового давления, поскольку преимущественное повышение систолического АД не сопровождается повышением диастолического.
Другая важная особенность АГ у пожилых заключается в том, что ее развитие или прогрес-сирование связано с несколькими патогенетическими механизмами. Наряду со структурно-функциональными изменениями стенок артерий другие факторы могут играть определенную роль в патогенезе АГ у пожилых, например, задержка натрия и воды, связанная с возрастными нарушениями функции почек. У пожилых больных высока вероятность смешанного генеза АГ. Так, в случае внезапного повышения АД или развития рефрактерности к антигипертен-зивной терапии у лиц старше 55—60 лет следует предполагать возможность реноваскулярной ги-пертензии (или присоединения ее к гипертонической болезни). В отдельных случаях АГ может быть проявлением таких заболеваний, как диабетическая нефропатия, тяжелая анемия, недостаточность аортального клапана и гипер-тиреоз. Тяжелая анемия, недостаточность аортального клапана и гипертиреоз обычно протекают с преимущественным повышением систолического АД, и потому в пожилом возрасте могут ошибочно расцениваться как первичная изолированная систолическая АГ (форма гипертонической болезни). Диагностика вторичных причин АГ, в особенности реноваскулярной ги-пертензии, у больных пожилого и старческого возраста имеет важное клиническое значение, поскольку лечение вторичной АГ, как правило, требует особого подхода. Например, при одностороннем стенозе почечных артерий ингибиторы АПФ особенно показаны, а при двустороннем, напротив, противопоказаны.
Определенную роль в патогенезе АГ у пожилых играет дисфункция почек, которая прогрессирует с возрастом даже у лиц без АГ (табл. 2). У большинства больных с АГ старше 60 лет скорость клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина снижена, хотя сыворо-
Характеристика населения Распространенность, %
Всего 28,7
Пол
мужчины 27,1
женщины 30,1
Возраст, годы
18-39 7,2
40-59 30,1
>60 65,4
Раса/этническая принадлежность
белые 28,9
негры 33,5
Таблица 2
Изменения функции почек с возрастом у практически здоровых людей
Примечание. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
точный уровень креатинина нередко длительное время остается в нормальных пределах.
Возрастная дисфункция почек у лиц пожилого возраста усугубляется при наличии АГ и сахарного диабета, а также при приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Предполагают, что с дисфункцией почек связана солечувствительность, характерная для АГ у больных пожилого и старческого возраста. Клинически солечувствительность проявляется, в частности, в значительном снижении АД при ограничении потребления поваренной соли с пищей или назначении петлевых или тиазидных диуретиков. С другой стороны, дисфункцией почек, которая прогрессирует с возрастом, объясняется относительно низкая эффективность ти-азидных диуретиков у пожилых больных с длительно и плохо леченной АГ и необходимость преимущественного использования петлевых диуретиков. Дисфункцией почек объясняется также повышенный риск гиперкалиемии у пожилых больных при лечении ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ), особенно если у них наряду с АГ имеется сахарный диабет или же они принимают нестероидные противовоспалительные средства.
Дисфункция почек у лиц пожилого возраста способствует кумуляции антигипертензивных и других лекарственных средств, многие из которых выводятся из организма через почки. В первую очередь сказанное относится к гидрофильным р-адреноблокаторам (атенолол, надолол, соталол и др.) и большинству ингибиторов АПФ, при назначении которых пожилым больным обязательно требуется коррекция дозы препарата.
Наряду с сосудами и почками у пожилых больных с АГ обнаруживаются значительные изменения структуры и функции головного
мозга, сердца и других органов и систем. Эти нарушения не имеют прямого отношения к патогенезу АГ у пожилых, однако их необходимо принимать во внимание при выборе антигипер-тензивной терапии.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Точная диагностика АГ у лиц пожилого и старческого возраста имеет более важное значение, чем у более молодых, по нескольким причинам. Во-первых, у пожилых больных абсолютный риск сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ, значительно выше, а значит, и абсолютная польза от антигипертензивной терапии также может быть больше, чем у больных более молодого возраста.
Во-вторых, в пожилом возрасте более вероятна гипердиагностика АГ, поскольку, по некоторым наблюдениям, гипертензивная реакция на врачебное обследование (или гипертензия «белого халата») отмечается примерно у 25% пожилых больных. Анализ данных исследования Systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) показал, что у пожилых больных с гипертензией «белого халата» антигипертензивная терапия не снижает повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, по крайней мере если ее длительность не превышает 2 лет (R. Fagard et al., 2000). Для исключения гипертензии «белого халата» требуется суточное мониторирование АД, хотя в повседневной клинической практике, по-видимому, может быть достаточным самоизмерение АД в домашних условиях (не менее 2 раз в день в течение нескольких дней). Если в кабинете врача АД превышает 140/90 мм рт. ст., а средние значения АД при измерении в домашних условиях не превышают 130—135/85 мм рт. ст., то можно диагностировать гипертензию «белого халата», а значит, исключить истинную АГ.
В-третьих, у пожилых больных необходима дифференциальная диагностика гипертонической болезни и ее варианта — изолированной систолической АГ от вторичных форм АГ. По данным G. Anderson, Jr и соавт. (1994), частота вторичной АГ у пожилых людей (70 лет и старше) в 3,5 раза выше, чем у лиц 18—39 лет. Из вторичных АГ в пожилом возрасте наиболее часта АГ, связанная с почечной недостаточностью, стенозирующим поражением почечных артерий и гипотиреозом.
СКФ по клиренсу эндогенного креатинина
Возраст, (мл/мин)
мужчины женщины
60 70-80 55-70
65 67-75 58-66
70 60-72 48-54
75 50-58 44-52
80 46-56 35-49
У пожилых больных особенно важно исключить такие вторичные причины изолированного или преимущественного повышения систолического АД, как тяжелая анемия, недостаточность аортального клапана и гипертиреоз, при которых, как правило, антигипертензивные препараты не требуются.
В-четвертых, у лиц пожилого и старческого возраста часто обнаруживаются аномальные колебания АД, связанные с изменением положения тела (ортостатическая гипотония, ортоста-тическая гипертензия), а также с приемом пищи (постпрандиальная гипотония), причиной которых является пониженная чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса. Поэтому рекомендации ориентироваться в диагностике и лечении АГ на уровни АД в положении пациента сидя не вполне применимы к людям пожилого и старческого возраста. R. Wilson (1996), например, рекомендует ориентироваться на уровень АД при его измерении в положении пожилого больного стоя. Правда, во всех проспективных рандомизированных исследованиях по изучению эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов у пожилых больных, данные которых послужили основой для разработки современных рекомендаций по лечению АГ, ориентировались на уровни АД в положении больного сидя.
Цель и принципы антигипертензивной терапии
В любом возрасте лечение АГ следует начинать с изменения образа жизни (снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли и спиртных напитков, увеличение физической активности и др.). Однако, как указывалось, из-за консерватизма мышления, присущего пожилым людям, едва ли рекомендации по изменению образа жизни дадут какой-либо существенный эффект. Тем не менее следует иметь в виду, что ограничение потребления поваренной соли является весьма эффективным способом снизить АД, так как АГ у пожилых лиц отличается чувствительностью к соли. Кроме того, это ограничение усиливает антиги-пертензивное действие многих антигипертензив-ных препаратов, в особенности ß-адреноблокато-ров, ингибиторов АПФ и блокаторов АТ^ангио-тензиновых рецепторов.
Применение лекарственных средств составляет основу антигипертензивной терапии у лиц
пожилого и старческого возраста. Обшепри-знанной целью антигипертензивной терапии является снижение АД по меньшей мере ниже 140/90 мм рт. ст. без существенного ухудшения качества жизни больного. Считается, что при хорошей переносимости лекарственной терапии АД следует снижать до уровня ниже 130/80—85 мм рт. ст. В особенности это касается больных сахарным диабетом, заболеванием почек или сердечной недостаточностью. Учитывая нарушения ауторегуляции коронарного и мозгового кровотока у лиц пожилого возраста, у больных с длительной и тяжелой АГ снижать АД до «целевого» уровня следует очень медленно, несколько месяцев, под контролем самочувствия и не допуская чрезмерного снижения АД, которое может вызвать или усугубить ишемию миокарда или головного мозга.
Контролировать уровень систолического АД гораздо труднее, чем диастолического. В результате у пожилых больных, получающих антиги-пертензивные препараты, часто обнаруживается нормальное или даже пониженное АД, несмотря на повышенное систолическое АД. Между тем, по данным проспективного исследования MRFIT, риск смерти от ИБС наибольший у мужчин с диастолическим АД <70 мм рт. ст. и систолическим АД 1160 мм рт. ст. (J. Neaton et al., 1992). По данным ретроспективного анализа исследования SHEP, пожилые больные с изолированной систолической АГ и достигнутым уровнем диастолического АД ниже 70 мм рт. ст., и особенно ниже 60 мм рт. ст., имеют плохой прогноз. Как предполагают, это связано с чрезмерной антигипертензивной терапией (G. Somes et al., 1999). Иными словами, стремясь достигнуть "целевых" уровней систолического АД у пожилых больных с гипертонической болезнью, и в особенности с изолированной систолической АГ, крайне важно не допускать чрезмерного снижения диастолического АД, которое в любом случае должно оставаться в пределах 70—80 мм рт. ст. В любом случае большое пульсовое давление, которое считается прогностичски неблагоприятным признаком, под влиянием терапии должно если не уменьшаться, то по крайней мере не увеличиваться.
Учитывая снижение памяти и консерватизм мышления, схема применения антигипертен-зивных препаратов должна быть предельно простой, а количество препаратов и кратность их приема сведены к минимуму. Этого можно
достичь, если по возможности широко использовать антигипертензивные препараты длительного действия и доступные в настоящее время фиксированные комбинации препаратов.
Медикаментозная терапия
В настоящее время более 10 различных классов антигипертензивных препаратов используются при длительной терапии АГ, из которых первые 6 классов считаются основными, а другие — дополнительными (табл. 3).
Основные классы антигипертензивных препаратов, о которых известно, что они предотвращают сердечно-сосудистые осложнения, используются как для монотерапии, так и для комбинированной терапии. Антагонисты кальция дигидропиридинового и недигидропириди-нового рядов неправильно рассматривать как один класс сердечно-сосудистых средств на том основании, что все они тормозят активность медленных кальциевых каналов ¿-типа в мембранах гладкомышечных клеток. Между дигидро-пиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция больше различий, чем сходства, причем эти различия имеют клиническое значение. В частности, антагонисты кальция дигидропиридинового ряда отличаются большей вазоселективностью, оказывают большее влияние на уровень систолического АД и могут сочетаться с р-адреноблокаторами. С другой стороны, антагонисты кальция недигидропири-динового ряда оказывают брадикардическое действие, вызывают определенный кардиопро-тективный, нефропротективный и антиаритми-
Таблица 3
Классы антигипертензивных препаратов, пригодные для длительной терапии
Основные классы:
(1) тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики;
(2) Р-адреноблокаторы;
(3) ингибиторы АПФ;
(4) антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (вазоселективные);
(5) антагонисты кальция недигидропиридинового ряда (кардиоселективные);
(6) блокаторы ATj-ангиотензиновых рецепторов Другие классы:
(7) a J -адреноблокаторы;
(8) агонисты Ij-имидазолиновых рецепторов;
(9) агонисты центральных а2-адренергических рецепторов;
(10) симпатолитики центрального действия;
(11) блокаторы альдостероновых рецепторов;
(12) ингибиторы вазопептидаз
ческий эффект. Они могут использоваться в качестве альтернативы p-адреноблокаторам, однако их, как правило, нельзя комбинировать с р-адреноблокаторами.
Дополнительные классы антигипертензив-ных препаратов обычно используют при недостаточной эффективности препаратов основных классов, а также в особых ситуациях (например, a,j-адреноблокаторы при сочетании АГ с аденомой предстательной железы).
С учетом особенностей патогенеза АГ у пожилых больных и данных рандомизированных исследований, не все классы антигипертензивных препаратов подходят для длительной терапии АГ у больных пожилого и старческого возраста. Судя по данным рандомизированных плацебо-контро-лируемых исследований, для начальной терапии изолированной систолической АГ у пожилых лиц следует использовать либо тиазидные (или тиа-зидоподобные) диуретики, либо антагонисты кальция дигидропиридинового ряда.
Тиазидные диуретики и дигидропиридиновые антагонисты кальция выделяются среди других антигипертензивных препаратов тем, что в качестве монотерапии они вызывают более выраженное снижение систолического АД, чем р-ад-реноблокаторы и ингибиторы АПФ, благодаря чему они уменьшают увеличенное пульсовое давление, которое в настоящее время рассматривается в качестве прогностически неблагоприятного показателя. Все это делает тиазидные диуретики и вазоселективные антагонисты кальция особенно полезными для длительной терапии у пожилых больных с изолированной систолической АГ.
Менее изучены эффекты антигипертензивных средств двух других основных классов — антагонистов кальция недигидропиридинового ряда (кардиоселективных) и блокаторов АТ^ангио-тензиновых рецепторов. Данные нескольких исследований дают основание предполагать, что блокаторы АТ^ангиотензиновых рецепторов (в частности кандесартан, тельмисартан и эпро-сартан) в качестве монотерапии сравнимы по антигипертензивной эффективности с тиазидны-ми диуретиками и антагонистами кальция дигид-ропиридинового ряда (вазоселективными). Они также вызывают более выраженное снижение систолического АД, чем диастолического АД, благодаря чему значительно уменьшается пульсовое давление. В крупных рандомизированных исследованиях LIFE (2002) и SCOPE (2003)
блокаторы ATj-ангиотензиновых рецепторов лозартан и кандесартан показали высокую ан-тигипертензивную эффективность у пожилых больных, в том числе с ИСАГ.
Иное дело кардиоселективные антагонисты кальция типа верапамила и дилтиазема. По данным крупных рандомизированных исследований VHAS (1997), NORDIL (2000) и CONVINCE ( 2003 ), в которые включались больные преимущественно среднего возраста с систолодиасто-лической гипертонией, ретардные формы ве-рапамила и дилтиазема сравнимы по антиги-пертензивной эффективности с тиазидными диуретиками и в той же мере предотвращают сердечно-сосудистые осложнения. Есть данные, что по крайней мере верапамил способен улучшать податливость аорты и крупных артерий, однако, насколько известно, у пожилых больных с изолированной систолической АГ эффекты ни верапамила, ни дилтиазема в рандомизированных исследованиях никогда не изучались. Возможно, это связано с тем, что из-за частой в пожилом возрасте дисфункции синусового узла и нарушений внутрисердечной проводимости верапамил и дилтиазем как препараты с отрицательным хроно- и дромотропным действием невозможно применять в дозах, необходимых для снижения АД. Верапамил и дилтиазем как препараты с кардиодепрессивным действием могут также увеличивать риск сердечной недостаточности у пожилых больных, у которых нередко имеется скрытая дисфункция левого желудочка. Кроме того, верапамил довольно плохо переносится лицами пожилого и старческого возраста, у которых он часто вызывает запор (до 30% случаев).
Так или иначе, всего 3 класса антигипертен-зивных препаратов считаются подходящими для начальной терапии изолированной систолической АГ у пожилых больных — тиазидные (или) тиазидоподобные диуретики, вазоселективные антагонисты кальция и блокаторы ATj-ангио-тензиновых рецепторов. При недостаточной ан-тигипертензивной эффективности монотерапии необходимо комбинировать препараты указанных 3 классов между собой. Антигипертензив-ные препараты других классов назначают при недостаточной эффективности комбинации препаратов первого ряда.
Тиазидные ( и тиазидоподобные ) диуретики вызывают более выраженное снижение систолического АД, чем ß-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ. Поэтому они особенно полезны для длительной терапии у пожилых больных с изолированной систолической АГ.
У пожилых больных тиазидные диуретики превосходят ß-адреноблокаторы по способности предотвращать сердечно-сосудистые осложнения, и в особенности инфаркт миокарда (F. Mes-serli et al., 1998). Кроме того, в качестве монотерапии они, по-видимому, более эффективны у больных пожилого и старческого возраста, чем ß-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ
Способность диуретиков, и в частности хлор-талидона, предотвращать сердечно-сосудистые осложнения у пожилых больных с изолированной систолической АГ показана в крупном плаце-бо-контролируемом исследовании SHEP (1991). Применение хлорталидона привел к значительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений более чем на 30%, в том числе риска мозгового инсульта на 36% (табл. 4).
Таблица 4
Основные данные рандомизированных исследований 8ИЕР, 8уя!-Еиг и 8ув!-СЫпа по длительной медикаментозной терапии изолированной систолической АГ (60 лет и старше)
Характеристика SHEP Syst-Eur Syst-China
Число больных 4736 4695 1253
Возраст больных (в среднем) 72 года 70 лет 66 лет
Начальный препарат Хлорталидон Нитрендипин Нитрендипин
Дополнительные препараты Атенолол или резерпин Эналаприл или/и Каптоприл или/и
гидрохлортиазид гидрохлортиазид
Длительность наблюдения, годы 4,5 2 2
Снижение риска развития, %:
Мозговой инсульт 37 42 38
Ишемическая болезнь сердца 25 26
Застойная сердечная недостаточность 49 29
Все сердечно-сосудистые осложнения 33 33 37
Смертность от всех причин 13 14 39
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики — не вполне однородная группа лекарственных средств. Диуретики, в частности, различаются по длительности действия. Действие гидрохлор-тиазида и хлортиазида продолжается 12—18 ч, а действие индапамида и хлорталидона — более 24 ч. Среди диуретиков выделяется индапамид, который оказывает прямое сосудорасширяющее действие. По данным литературы индапамид (арифон, индап) в суточной дозе 2,5 мг в большой степени вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Индапамид (арифон, индап) обладает также нефропротективным свойством и оказывает менее выраженное влияние на углеводный и липидный метаболизм, чем гидрохлортиазид и другие тиазидные диуретики. По некоторым наблюдениям, индапамид в отличие от гидрохлортиазида замедляет про-грессирование дисфункции почек у больных с сахарным диабетом и диабетической нефропа-тией. Эти различия между диуретиками следует учитывать при выборе препарата для длительной терапии изолированной систолической АГ у пожилых больных. В нескольких исследованиях сравнивались антигипертензивные эффекты различных диуретиков, в частности, гидрохлор-тиазида и индапамида. Оказалось, что по влиянию на уровень систолического АД индапамид значительно превосходит гидрохлортиазид, что было особенно очевидным у больных с изолированной систолической АГ. У них индапамид также более значительно снижал систолическое АД, чем дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин. Благоприятное действие индапамида на повышенное систолическое АД объясняется тем, что индапамид сочетает свойства диуретика и антагониста кальция.
Следовательно, индапамид (арифон, индап) имеет явные преимущества перед гидрохлорти-азидом у пожилых больных с изолированной систолической АГ.
В крупном сравнительном рандомизированном исследовании X-CELLENT ( 2005 ) показано, что влияние индапамида на уровень систолического и диастолического АД сравнимо с таковым амлодипина и блокатора АТ^ангиотензиновых рецепторов кандесартана (8 мг/сут) и достоверно превосходит эффект плацебо. В подгруппе больных с изолированной систолической АГ индапа-мида вызывала такое же снижение систолического АД (в среднем на 16,7 мм рт. ст.), как и амлодипин и кандесартан, и более выраженное,
чем плацебо. В отличие от амлодипина и канде-сартана индапамид не снижал диастолического АД, что делает его более безопасным при лечении изолированной систолической АГ у пожилых с исходно пониженным уровнем диастолического. Как следствие разнонаправленного изменения систолического и диастолического АД при лечении тремя различными антигипертен-зивными препаратами величина пульсового давления достоверно уменьшается (в среднем на 17,4 мм рт. ст.) и не изменяется при лечении амлодипином и кандесартаном. Следовательно, при длительном лечении индапамидом больных с изолированной систолической АГ можно ожидать большего снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, чем при лечении амлоди-пином и кандесартаном. Таким образом, тиа-зидные и тиазидоподобные диуретики являются препаратами первого ряда для длительного лечения изолированной систолической АГ у пожилых больных, причем среди диуретиков препаратом выбора следует считать индапамид (арифон, индап).
Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (вазоселективные) вызывают более выраженное снижение систолического АД, чем ß-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ. Поэтому они, как и диуретики, особенно полезны для длительной терапии изолированной систолической АГ у пожилых больных. В отличие от гид-рохлортиазида вазоселективные антагонисты кальция при однократном приеме и длительном применении улучшают податливость аорты и крупных артерий.
В нескольких рандомизированных исследованиях показано, что вазоселективные антагонисты кальция длительного действия столь же эффективно снижают повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с сис-толодиастолической АГ преимущественно среднего и пожилого возраста. Способность вазосе-лективных антагонистов кальция, и в частности нитрендипина, предотвращать сердечно-сосудистые осложнения у пожилых с изолированной систолической АГ показана в исследованиях Syst-Eur (1997) и Syst-China (1998). Большинство больных основных групп наряду с нитрен-дипином (10—40 мг/сут в 1—2 приема) получали другие антигипертензивные препараты — ингибитор АПФ и (или) гидрохлортиазид. Применение нитрендипина сопровождалась достоверным снижением риска мозгового инсульта (в сред-
нем на 40%) и других сердечно-сосудистых осложнений (см. табл. 4).
Вазоселективные антагонисты кальция значительно отличаются по длительности действия. Короткодействующие препараты типа нифеди-пина не подходят для длительной терапии, так как могут повышать риск инфаркта миокарда. Нитрендипин относится к антагонистам кальция со средней длительностью действия; как правило, его приходится назначать 2 раза в день. Необходимость использовать простые схемы при лечении пожилых больных с АГ ограничивает выбор вазоселективных (дигидропири-диновых) антагонистов кальция. По-видимому, следует в первую очередь использовать не нит-рендипин, а препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в день, а именно: амлодипин, лацидипин, лерканидипин, а также ретардные формы нифедипина и фело-дипина.
Антагонисты кальция недигидропириди-нового ряда (верапамил и дилтиазем в обычной и ретардной формах) снижают систолическое и диастолическое АД в той же мере, как и тиазидные диуретики и ß-адреноблокаторы. Влияние верапамила и дилтиазема на податливость аорты и крупных артерий изучалось лишь в единичных исследованиях, причем их данные противоречивы. Есть данные, что по крайней мере верапамил способен улучшать податливость аорты и крупных артерий.
По данным сравнительных рандомизированных исследований VHAS (1997), NORDIL (1999) и CONVINCE (2003), у больных различного возраста с систолодиастолической АГ верапамил и дилтиазем предупреждают сердечно-сосудистые осложнения в той же мере, как и тиазидные диуретики и ß-адреноблокаторы. Однако нет доказательств, что верапамил и дилтиазем сравнимы по антигипертензивной эффективности с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда у больных с изолированной систолической АГ. Насколько известно, у пожилых больных с изолированной систолической АГ эффекты ни верапамила, ни дилтиазема в рандомизированных исследованиях никогда не изучались. Возможно, это связано с тем, что из-за часто встречающихся в пожилом возрасте дисфункции синусового узла и нарушений внутрисердечной проводимости верапамил и дилтиазем как препараты с отрицательным хроно- и дромотроп-ным действием невозможно использовать в до-
зах, необходимых для снижения АД. Верапамил и дилтиазем как препараты с кардиодепрессив-ным действием могут также увеличивать риск сердечной недостаточности у пожилых больных, у которых нередко имеется скрытая дисфункция ЛЖ. Кроме того, верапамил довольно плохо переносится лицами пожилого и старческого возраста, у которых он часто вызывает запор (до 30% случаев).
Блокаторы ß-адренорецепторов снижают систолическое АД в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция. Как антигипер-тензивные препараты у пожилых больных они также менее эффективны, чем диуретики и антагонисты кальция. В отличие от тиазидных диуретиков и вазоселективных антагонистов кальция ß-адреноблокаторы оказывают незначительное влияние на податливость аорты и крупных артерий.
Как препараты с отрицательным инотроп-ным действием, ß-адреноблокаторы замедляют изгнание крови из левого желудочка в аорту. В результате этого отраженные волны давления возвращаются с периферии сосудистого (артериального) русла в аорту не в диастолу, как в норме, а в систолу, повышая систолическое АД, создавая дополнительное сопротивление изгнанию крови, т. е. увеличивая посленагрузку на левый желудочек. Увеличение посленагрузки ведет к увеличению потребности миокарда в кислороде и предрасполагает к дальнейшей гипертрофии левого желудочка. Снижение систолического АД под влиянием ß-адреноблокаторов объясняется в первую очередь уменьшением сердечного выброса, а также снижением активности ренин-альдостероновой системы в результате уменьшения высвобождения ренина.
Поскольку для пожилых больных с АГ характерен гипокинетический тип кровообращения — уменьшение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления — использование у них ß-адреноблокаторов, препаратов с кардиодепрессивным и вазоконстрик-торным действием нежелательно. Кроме того, в результате гибели с возрастом клеток — водителей ритма в синусовом узле и снижения чувствительности ß-адренорецепторов сердца у пожилых людей имеет место склонность к бради-кардии. Все эти обстоятельства ограничивают возможности для использования ß-адреноблока-торов в терапевтических дозах, обычно рекомендуемых для лечения больных среднего возраста.
Более того, p-адреноблокаторы, по-видимому, не способны предупредить коронарные события у пожилых больных с АГ, в отличие от диуретиков. Ведь, снижая вероятность мозгового инсульта и смертность от него в той же степени, как и диуретики, p-адреноблокаторы (в отличие от диуретиков) не предотвращают ИБС (или коронарные события) у пожилых больных с АГ. По крайней мере это относится к гидрофильному p-адреноблокатору атенололу, который наиболее часто использовался в контролируемых исследованиях и который до сих пор незаслуженно широко применяется в повседневной клинической практике. Например, в рандомизированном иссследовании VACS атенолол (в отличие от гидрохлортиазида и каптоприла) не вызывал обратного развития гипертрофии левого желудочка у больных с АГ. В отличие от атено-лола ацебутолол, бисопролол, карведилол, мето-пролол, пропранолол и тимолол способны улучшать отдаленный прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных с АГ и сердечной недостаточностью.
Эффективность и безопасность р-адренобло-каторов (главным образом атенолола) у пожилых больных с АГ изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. Как правило они назначались в комбинации с диуретиками, что затрудняет оценку их эффективности. Одно из немногих исключений — плацебо-контролиру-емое исследование MRC-OA (1992), в котором участвовали пожилые больные преимущественно с изолированной систолической АГ. В качестве начального антигипертензивного препарата больные основной группы получали либо гидрохлортиазид в комбинации с амилоридом (25—50 мг/5—10 мг в сутки), либо р-адрено-блокатор атенолол (50—100 мг/сут). При недостаточной эффективности монотерапии разрешалось добавлять другой изучавшийся препарат, а также нифедипин.
Степень снижения АД на протяжении была примерно одинаковой в группах больных, получавших диуретики или p-адреноблокатор. Цель терапии заключалась в снижении систолического АД ниже 150 мм рт. ст. у больных с исходным АД меньше 180 мм рт. ст. и ниже 160 мм рт. ст. у больных с более высоким систолическим АД. Достигнутые к концу исследования уровни систолического АД были около 150 мм рт. ст. и диа-столического — около 75—77 мм рт. ст.
Активная антигипертензивная терапия вызывала значительное снижение риска инсульта у пожилых больных обоего пола, однако риск коронарных событий снижался лишь у мужчин. У некурящих ß-адреноблокатор, и особенно диуретики, снижали риск развития инсульта и коронарных событий по сравнению с плацебо.
Напротив, у курильщиков терапия как диуретиками, так и ß-адреноблокатором сопровождалась небольшим увеличением риска инсульта (с 10,9 до 13,5 событий на 1000 больных в год). Риск развития коронарных событий у курильщиков достоверно снижался при лечении диуретиками (с 17,4 до 10,1 событий на 1000 больных в год) и увеличивался при лечении ß-адре-ноблокатором (до 21,9 событий на 1000 больных в год).
По данным мета-анализа результатов плаце-бо-контролируемых исследований, у больных с АГ атенолол вызывает значительное снижение АД, однако не оказывает существенного влияния ни на риск инфаркта миокарда, ни на общую или сердечно-сосудистую смертность (по сравнению с плацебо). В сравнительных исследованиях атенолол был сравним по антигипер-тензивной эффективности с другими антигипер-тензивными средствами, однако при его применении отмечены более высокая летальность (на 13%), а также тенденция к увеличению сердечно-сосудистой смертности и частоты инсульта (B. Carlberg et al., 2004).
Отсюда ясно, что ß-адреноблокаторы, и в особенности атенолол, не подходят для начальной терапии АГ у больных пожилого и старческого возраста, многие из которых к тому же в России являются курильщиками. Тем не менее нет никаких оснований полностью отказываться от их применения, учитывая, что у пожилых больных с АГ часто имеется ИБС, лечение которой невозможно без ß-адреноблокаторов. Необходимо также имееть в виду, что липофильные ß-адреноблокаторы без внутренней симпатоми-метической активности (бисопролол, карведи-лол, метопролол, пропранолол и др.), несомненно, обладают кардиопротективным свойством, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта. В первую очередь эти ß-адреноблока-торы следует добавлять к диуретику или антагонисту кальция дигидропиридинового ряда у пожилых больных, перенесших инфаркт миокарда или страдающих тяжелой стенокардией.
Необходимость использовать простые схемы при лечении пожилых больных с АГ ограничивает выбор p-адреноблокаторов. По-видимому, следует использовать прежде всего препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в день, а именно: бетаксолол, бисо-пролол, а также ретардные формы метопролола.
Ингибиторы АПФ в средних дозах снижают систолическое АД в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция, поэтому они в качестве монотерапии не вполне подходят для начальной терапии АГ у больных пожилого и старческого возраста, хотя имеются данные о том, что по крайней мере такие ингибиторы АПФ, как каптоприл, фозиноприл и эналаприл, улучшают податливость аорты и крупных артерий.
Тем не менее ингибиторы АПФ сохраняют свое значение в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда, которые можно комбинировать как с диуретиками, так и с антагонистами кальция. Ведь в рандомизированных исследованиях Syst-Eur и Syst-China церебро- и кардиопротективный эффект у значительной части пожилых больных с изолированной систолической АГ был достигнут благодаря комбинированию нитрендипина и ингибитора АПФ (см. табл. 4).
Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками особенно показаны для лечения АГ у больных с систолической дисфункцией ЛЖ с клиническими проявлениями сердечной недостаточности или без них. Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками или (и) антагонистами кальция также безусловно полезны при лечении АГ у больных с сахарным диабетом.
Способность ингибиторов АПФ влиять на сердечно-сосудистые осложнения у пожилых больных с изолированной систолической АГ, насколько известно, не изучалась в длительных рандомизированных исследованиях. В то же время в небольших кратковременных исследованиях показано, что каптоприл, квинаприл и эналаприл снижают систолическое АД в равной степени у больных моложе и старше 65 лет. Более того, в 12-недельном открытом исследовании FOPS (1997) оказалась высокой антиги-пертензивная эффективность фозиноприла (20—40 мг/сут) при систол одиастолической и изолированной систолической АГ у пожилых. Фозиноприл хорошо переносился даже больными с сопутствующей почечной недостаточностью. Все эти исследования не были контролируемы-
ми; поэтому с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, ингибиторы АПФ (в отличие от диуретиков и антагонистов кальция) нельзя относить к антигипертензивным препаратам первого ряда для длительной терапии ИСАГ у пожилых больных.
В крупных сравнительных рандомизированных исследованиях STOP-Hypertension-2 (1999) и ANBP-2 (2003) показано, что в начальной терапии пожилых с систолодиастолической АГ эналаприл и лизиноприл не уступают тиазид-ным или тиазидоподобным диуретикам. В обоих исследованиях при недостаточной эффективности монотерапии допускалось добавление других антигипертензивных препаратов.
В качестве монотерапии ингибиторы АПФ недостаточно эффективны для длительной терапии изолированной систолической АГ у пожилых. Однако они бесспорно должны рассматриваться в качестве препаратов второго ряда для ее лечения у больных, которые уже получают диуретики или антагонисты кальция. Ведь не только в исследованиях Syst-Eur (1997), Sys-China (1998) и ANBP-2 (2003), но и в крупном пла-цебо-контролируемом исследовании PROGRESS (2001) значительное снижение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных в большой степени было достигнуто благодаря комбинированию гидрохлортиазида, индапамида и нитрендипина с такими ингибиторами АПФ, как каптоприл, периндоприл и эналаприл.
В настоящее время общепризнано, что лишь у небольшой части больных с АГ можно достигнуть целевого уровня АД с помощью монотерапии. У большинства же больных приходится использовать комбинации из 2, 3 и даже 4 ан-тигипертензивных препаратов с разным механизмом действия. Эксперты США (2003) рекомендует сразу назначать комбинированную терапию, если исходное АД составляет 160/100 мм рт. ст. и больше или более чем на 20/10 мм рт. ст. превышает «целевой» уровень АД для данной категории больных (например, ниже 130/80 мм рт. ст. у больных с сахарным диабетом и ниже 140/90 мм рт. ст. для всех остальных больных с АГ). Отсюда можно заключить, что свободные или фиксированные комбинации, в состав которых входят диуретик и ингибитор АПФ или вазоселективный антагонист кальция и ингибитор АПФ, показаны для на-
чальной терапии изолированной систолической АГ у большинства пожилых.
В связи с необходимостью использовать простые схемы при лечении пожилых больных с АГ из доступных ингибиторов АПФ, по-видимому, не следует использовать ни эналаприл, ни кап-топрил, которые назначают 2 и 3 раза в день соответственно. В первую очередь необходимо использовать препараты длительного действия, которые можно принимать один раз в день, а именно: зофеноприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и цила-заприл. Учитывая аддитивность антигипертен-зивных эффектов ингибиторов АПФ и диуретиков, следует шире использовать фиксированные комбинации, в состав которых входит ингибитор АПФ длительного действия (например, эна-лаприл, периндоприл, фозиноприл) и небольшая доза диуретика.
Блокаторы ATj-ангиотензиновых рецепторов более эффективно снижают систолическое АД, чем ингибиторы АПФ, и в той же мере как тиазидные диуретики (гидрохлортиазид, индапа-мид) или вазоселективные антагонисты кальция (амлодипин, нитрендипин, нифедипин). Они уменьшают повышенное пульсовое давление и улучшают податливость аорты и крупных артерий. Анализ данных крупных рандомизированных исследований LIFE (2002) и SCOPE (2003) по подгруппам показал, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ АТ^блокато-ры (лозартан и кандесартан в частности) улучшают отдаленный прогноз, особенно значительно снижают риск инсульта. Блокаторы АТ^ангио-тензиновых рецепторов отличаются превосходной переносимостью. Частота побочных эффектов при их применении такая же низкая, как при плацебо.
С учетом этих данных блокаторы АТ^ангио-тензиновых рецепторов вполне подходят для начальной терапии изолированной систолической АГ у пожилых, особенно при наличии у них сахарного диабета. Однако высокая стоимость АТ^блокаторов ограничивает их широкое применение, тем более у пожилых. Поэтому у пожилых для начальной терапии ИСАГ блокаторы АТ^ангиотензиновых рецепторов лучше назначать в комбинации с небольшими дозами тиа-зидного диуретика (например, 12,5 мг гидро-хлортиазида в день) в виде свободного или фиксированного сочетания. Ведь комбинация с диуретиком позволяет использовать более низ-
кие дозы ATj-блокаторов (примерно в 2 раза ниже, чем при монотерапии), что с учетом высокой стоимости блокаторов ATj-ангиотензино-вых рецепторов значительно снижает стоимость антигипертензивной терапии.
В настоящее время в России доступны несколько ATj-блокаторов, которые можно использовать для длительной терапии изолированной систолической АГ, а именно: лозартан, вальсар-тан, ирбесартан, кандесартан, ольмесартан, тель-мисартан и эпросартан. Выпускают фиксированные комбинации лозартана, вальсартана, ирбе-сартана и кандесартана с гидрохлортиазидом.
В двух крупных исследованиях сравнивались эффективность и безопасность блокаторов ATj-ангиотензиновых рецепторов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. В сравнительном рандомизированном исследовании VALUE (2004) частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных с АГ, получавших вальсартан, была несколько выше, чем у получавших амлодипин, причем различия в частоте инфаркта миокарда были статически достоверными (на 15% выше у получавших вальсартан). С другой стороны, в сравнительном рандомизированном исследовании MOSES (2005) показано, что у пожилых больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, эпросартан (теветен) более эффективен, чем нитрендипин, при одинаковом снижении АД. В частности, по сравнению с лечением нитрендипином лечение эпрозартаном сопровождалось достоверным снижение частоты цереброваскулярных осложнений (в среднем на 25%) и недостоверным снижением кардиоваскулярных осложнений (на 25%) и смерти от любой причины (на 27%).
Итак, всего 3 класса антигипертензивных препаратов считаются наиболее подходящими для начальной терапии изолированной систолической АГ у пожилых больных — тиазидные (или) тиазидоподобные диуретики, вазоселек-тивные антагонисты кальция и блокаторы ATj-ангиотензиновых рецепторов. Однако в качестве монотерапии эти препараты позволяют достигнуть «целевого» уровня AÄ менее чем у 50% пожилых больных. В большинстве случаев препараты этих 3 классов приходиться комбинировать друг с другом или использовать комбинации диуретика или (и) антагониста кальция с ингибитором AnO.
Поступила 06.09.2006
