CC BY
51
УДК533.1, 536.75
И. В. Кузнецова, И. М. Гильмутдинов, А. А. Мухамадиев, Ф. М. Гумеров, А. Н. Сабирзянов ДИСПЕРГИРОВАНИЕ ДОКСАЗОЗИН МЕЗИЛАТА ДО НАНОРАЗМЕРОВ МЕТОДОМ RESS
Ключевые слова: RESS, нанотехнология, фармпрепараты, доксазозин мезилат, флюидные среды.
В данной статье представлены результаты диспергирования доксазо-зина мезилата до наноразмеров методом быстрого расширения сверхкритиче-ских растворов (Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS)).
Keywords: RESS, nanotechnology, pharmaceuticals, doxazosin mesylate, fluid agents.
In this article presents result of of dispersion of doxazosin mesylate to nanoscale using method apid expansion of supercritical solutions (RESS).
Введение
Разработка новых технологий микронизации фармацевтических субстанций представляет чрезвычайный интерес для создания специальных высокоэффективных лекарственных форм, контролирующих концентрации фармпрепаратов в организме и обеспечивающих постепенное высвобождение действующего начала. Кроме того, микронизация является важнейшим условием создания лекарственных форм, пригодных для аэрозольного применения. Разработка технологий получения нано- и микроформ фармацевтических субстанций представляет важную и актуальную задачу современной фарминдустрии. Сверх-критические флюидные (СКФ) технологии открывают большие возможности для создания новых материалов медицинского назначения и лекарственных форм нового поколения. Быстрое расширение сверхкритических растворов (RESS) -это технология сверхкри-тических флюидов, которая исключает недостатки традиционных методов для производства мелких частиц с узким распределением разброса размеров. В процессе RESS, чтобы получить вещество, сначала необходимо растворить его в сверхкритическом растворителе, обычно СО2, затем сверхкритический раствор расширяется через сопло или капилляр с малым диаметром. Отличительная черта процесса RESS это высокая степень пресыщения (отношение мольной фракции растворенного вещества при температуре и давлении экстракции к равновесной мольной фракции при данной температуре и давлении) и гомогенизации, полученного из-за быстрого расширения сильносжатой сверхкритической смеси. Высокое пресыщение введёт к образованию маленьких частиц, а гомогенизация, обеспечивает узкий диапазон распределения размера частиц. В данной статье рассматривается диспергирование доксазозина мезилата до наноразмеров на установке RESS-100.
Экспериментальная часть
Для проведения опытов в настоящей работе использована модернизированная установка RESS-100 (рис. 1) фирмы Thar Technologies Inc. Установка RESS100 включает в себя: насос высокого давления, теплообменник охлаждения, электронагреватель, насытитель со смотровым окном и
мешалкой, устройство расширения, сборник частиц, систему контроля и защиты. Установка обладает следующими техническими характеристиками: рабочее давление 60 - 600 бар (с мешалкой до 400 бар); номинальный массовый расход сверхкритического растворителя 50 г/мин (пиковое значение расхода может достигать 100 г/мин); рабочая температура от комнатной до 120 °C.
ПК
Рис. 1 - Экспериментальная установка Thar RESS-100: 1 - насытитель; 2 - мешалка; 3 - термостат; 4, 7, 8 - вентиль; 5 - расходомер; 6 - насос высокого давления; 9 - устройство расширения; 10 - теплообменник на нагрев (электронагреватель); 11 - камера расширения; 12 - теплообменник охлаждения; 13 - персональный компьютер (ПК)
Перед началом эксперимента производится загрузка в насытитель (1) исследуемого вещества. После чего включается термостат (3). Термостат требуется для охлаждения головок насоса (6) и теплообменника (12). Процесс термостатирования продолжается до тех пор, пока температура охлаждающей жидкости не понизится до -5 0С. Режимные параметры процесса (давление системы, температура электронагревателя, внутренняя и внешняя температура реактора, температура устройства расширения) задаются и поддерживаются с помощью ПК (13). Далее открывается вентиль (4) в баллоне и диоксид углерода с первоначальным давлением 50-60 бар поступает в охлаждающий теплообменник (12). После перехода в жидкую фазу СО2 через расходомер (5) поступает в насос (6), где сжимается до заданного давления. После прохождения электроподогреваемого теплообменника (10) СО2 переходит в сверхкритическое состояние и поступает в насытитель (1), где сверхкритический флюид растворяет исследуемое вещество. Встроенная в реактор мешалка (2) увеличивает скорость процесса растворения. После насыщения сверхкритического раствора исследуемым веществом (порядка 15 мин) открывается вентиль (8). Из реактора сверхкритический раствор (диоксид углерода - исследуемое вещество) поступает в расширительное устройство (9), в котором происходит падение давления. В результате сверхкритический растворитель утрачивает растворяющую способность. Расширение происходит в камеру расширения (11) в течение 2 мин, после чего производится отбор пробы. Для получения наночастиц расширение проводилось в водную среду. Что позволяет с одной стороны уменьшит средний размер получаемых частиц, так как уменьшается процесс агломерации. С другой стороны водная среда применяется в качестве уловителя наночастиц.
Материалы
В настоящей работе в качестве осаждаемого вещества в процессе RESS использовался:
- Доксазозин мезилат 4-амино-2-[4-[(2,3-дигидро-1,4-бнезодиоксин-2-
ил)карбонил]пиперазин-1-ил]-6,7-диметтоксихиназолина метансульфонат. Эмпирическая формула: C23H25N5 O5 • CH3 SO3 H. Молекулярная масса: 547,6.
От белого до белого с кремовым или зеленовато-кремовым оттенком мелкокристаллический комкующийся порошок. Легко растворим или растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в
спирте метиловом, очень мало растворим в спирте этиловом 95% и в воде. Доксазозин мезилат селективный блокатор постсинапсических альфа -7-адренорецепторов, расширяет периферические сосуды, что приводит к снижению общего периферичнского сосудистого сопротивления.
Методика исследования размеров и морфологии частиц
Микроные частицы проанализированы на оптическом микроскопе МИНИМЕД-501 и обработаны в пакете программ AxioVision Rel. 4.8. Полученные субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике на СЭМ модели Multi Mode V фирмы Veeco . И методом просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) при помощи микроскопа-микроанализатора ЭММА-4.
Результаты и обсуждение
В настоящей работе на установке RESS-100 была проведена серия экспериментов по получению частиц доксазозин мезилата. В опытах изменялся один из параметров, а остальные оставались постоянными, что позволило определить влияния конкретного параметра на размер и дисперсность частиц.
Параметры процесса RESS и средний размер полученных частиц доксазозина ме-зилата представлены в табл.1
Таблица 1 - Параметры процесса RESS и средний размер полученных частиц доксазозин мезилата. Расширение в воду. Диаметр расширительного устройства 150 мкм
№ опыта Температура 0/-1 реактора, C Давление в системе, бар Температура 0/-1 предрасширения, C Средний размер частиц, нм
1 50 250 70 до 360
2 40 250 70 110-140
3 60 250 70 360
4 50 150 70 240 Вертикальный размер 20-22
5 50 300 70 280
6 50 250 50 80-180
7 50 250 90 290-320
На рис. 2 представлены частицы доксазозин мезилата полученные из эксперимента №4. Наблюдаются частицы округлой формы. Средний продольный размер частиц составляет 240нм. минимальный размер 200нм. Вертикальный размер частиц составляет 20-22нм.
Рис. 2 - Изображение частиц доксазозина в опыте №4 при параметрах Ре=150 бар, Те = 500С, Тр = 70 0С, d = 152,4 мкм, среда диспергирования Н20
Выводы
Результаты показали, что не прослеживается чёткой зависимости изменения размеров частиц с изменением параметров процесса, все размеры находятся в пределах 360 нм. Самые маленькие размеры частиц получены при небольших значениях температуры реактора, давления в системе, температуры. Дальнейшая работа будет заключатся в более полное исследование влияние параметров процесса , а также получение композиционных материалов полимер - фармацевтическое вещество, на основе этих результатов.
Благодарность.
Авторы выражают благодарность Федеральному агентству по науке и инновациям за поддержку настоящей работы, выполненной в рамках Госконтракта № 02.552.11.7070
Литература
1. Kayrak, D. Micronization of Ibuprofen by RESS/ / U.Kayrak, O. Akman, Hortac, su // J. of Supercritical Fluids.- 2003. - №26. - C.17-31
2. Кузнецова, И. В. Диспергирование фармацевтических, полимерных материалов с использованием сверхкритических флюидных сред / И. В. Кузнецова [и др.] // Вестник Казанского технол. унта. - 2010. - №2. - С.321-328.
© И. В. Кузнецова - асп. КГТУ, [email protected]; И. М. Гильмутдинов - программист 2 кат., соиск. КГТУ, [email protected]; А. А. Мухамадиев - канд. техн. наук, доц. каф. теоретические основы теплотехники КГТУ, [email protected]; Ф. М. Гумеров - д-р техн. наук, проф., зав. теоретические основы теплотехники КГТУ, [email protected]; А. Н. Сабирзянов - д-р техн. наук, проф. той же кафедры, [email protected].
