CC BY
127
УДК533.1, 536.75
И. А. Сунгатуллин, И. В. Кузнецова, И. И. Гильмутдинов,
И. М. Гильмутдинов, А. Н. Сабирзянов
МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЕ В СИСТЕМЕ
ПОЛИМЕР-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ МЕТОДОМ PGSS
Ключевые слова: сверхкритические флюиды, метод RESS, метод PGSS, наночастицы.
Рассмотрены характеристики сверхкритических флюидов, изучены принципы и преимущества процесса быстрого расширения сверхкритических растворов (RESS), его теоритические основы и методика экспериментального получения микрочастиц методом RESS, а также микрокапсулирование в системе полимер -фармацевтический препарат методом PGSS
Keywords: supercritical fluid, methods RESS, methods PGSS, nanoparticles.
Characteristics of supercritical fluids are considered, principles and advantages of process of fast expansion of supercritical solutions (RESS), its theoretical bases and a technique of experimental receiving microparticles by the RESS method, and also a mikrokapsulirovaniye in system polymer - a pharmaceutical preparation the PGSS method are studied.
Введение
В современном мире большой популярностью пользуются нанотехнологии. Область использования наночастиц довольно обширна: медицина, приборостроение,
микроэлектроника, авиация и другие виды промышленности. В каждой из этих сфер к наночастицам предъявляются различные требования, в основном, это относится к чистоте и диапазону размеров частиц.
Задача получения лекарств для аэрозольного применения требует получение наночастиц высокой чистоты, определенных размеров [1, 2]. Традиционные методы, такие как механическое воздействие (разламывание, распиливание, резание, истирание и т.п.), сушка распылением и выпаривание растворителя, не всегда пригодны при получении субмикронных, свободных от примесей частиц.
Как альтернатива традиционным методам в конце XX века были предложены технологии на основе сверхкритических флюидов [3, 4, 5, 6]. Эти методы лишены недостатков, свойственых классическим методам измельчения. В сверхкритическом состоянии в результате незначительные изменения давления
сверхкритического флюида приводят к существенным изменениям его плотности и растворяющей способности, что позволяет легко управлять технологическим процессом.
Сверхкритические флюиды можно использовать как растворители для широкого спектра экстракционных процессов: декофеинизацин кофе и чая, извлечения масел, фракционирования полимеров, очистки реактивных мономеров, извлечения холестерина из жиров и т.д.. В течение прошедших двух десятилетий сверхкритические флюиды изучались как метод измельчения твердых веществ. Для реализации этого метода были предложены различные процессы: быстрое
расширение сверхкритических растворов (RESS), метод сверхкритического антирастворителя
(GAS/SAS) и различные модификации этих процессов.
В процессе RESS измельчаемое вещество первоначально растворяется в СК СО2. Ключевым параметром растворяющей способности СК флюида является плотность. Повышение плотности приводит к увеличению концентрации молекул в растворителе, что способствует повышению растворимости. Как правило, в процессах RESS перед расширением сверхкритический раствор изобарно подогревается до температуры, превышающей температуру насыщения. Если давление раствора будет ниже определенного значения, то повышение температуры приведет к понижению растворимости, в результате твердое вещество начнет осаждаться в устройстве подогрева.
Далее подогретый сверхкритический раствор попадает в расширительное устройство, где непосредственно происходит образование частиц. В атмосферных условиях диоксид углерода переходит в газообразное состояние, а твердое вещество полностью осаждается. В результате получаются частицы, свободные от остаточного растворителя.
Одним из методов получения частиц
сложного состава является PGSS (Particles from Gas Saturated Solutions - Частицы формируемые из насыщенного газом раствора) метод. Процесс PGSS получил самое широкое использование в области получения фармацевтических препаратов, комбинированных с полимерами.
В данной статье рассматриваются
экспериментальные исследования получения композитов PEG различной молекулярной массы -ибупрофен.
Экспериментальная часть
Одним из методов получения частиц
сложного состава является PGSS (Particles from Gas Saturated Solutions) метод. Метод получения частиц из газом насыщенных растворов состоит в том, что бы растворить сверхкритическим флюидом расплавленный твердый раствор или суспензию
твердого вещества с его последующим быстрым расширением, понижением давления до
атмосферного. Самое первое применение PGSS связано главным образом в полимерной промышленности в частности для производства порошковых покрытий. Так как растворимость сжатых газов в жидкостях и твердых телах у полимеров, как правило, значительно выше, чем у таких жидкостей и твердых тел в сжатом газе, этот метод оказался более выгодным по отношению к RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) процессу.
Для реализации PGSS процесса использовалась установка изображенная на рис.1. Эта установка включает в себя: насос высокого давления, теплообменник охлаждения СО2, электронагреватель, два подогреваемых насытителя, устройство расширения, сборник частиц, систему контроля и защиты.
Рис. 1 - Принципиальная схема установки: 1 -баллон CO2, 2 - теплообменник охлаждения, 3 -насос высокого давления, 4 - теплообменник нагревания, 5 - вентиль, б - манометр, Т -экстракторы, 8 - термопара, 9 - блок управления температурой, 10 - устройство расширения
Диоксид углерода из баллона (1) с первоначальным давлением 50-60 бар поступает в охлаждающий теплообменник (2) (рис. 2.5). После перехода в жидкую фазу СО2 поступает в насос (3), где сжимается до заданного давления. После прохождения электроподогреваемого
теплообменника (4) СО2 переходит в сверхкритическое состояние и поступает в насытители (7), где сверхкритический флюид растворяет исследуемые вещества. После насыщения сверхкритического раствора
исследуемым веществом (порядка 15 мин) открывается вентили. Из насытителей
сверхкритический раствор (диоксид углерода -исследуемое вещество) смешивается в
подогреваемых трубках и поступает в подогреваемое расширительное устройство (10), в котором происходит падение давления. В результате сверхкритический растворитель утрачивает растворяющую способность. Расширение
происходит в камеру расширения (10) в течение 2 мин, после чего производится отбор пробы.
Принцип процесса PGSS заключается в внезапном температурном снижении раствора ниже точки плавления растворенного вещества. Это
происходит благодаря сбросу рабочего давления. Быстрое охлаждение вызывает кристаллизацию. Охлаждение происходит внезапно и гомогенно во всем объеме раствора. Процесс PGSS
двухступенчатый. Продукт и сверхкритический флюид поступает в смесительный сосуд. Далее создаются условия плавления желаемого продукта. Благодаря высокой растворяющей способности сверхкритического флюида достигается растворение жидкого расплава в сверхкритическом флюиде.
Перед началом эксперимента производится загрузка в насытители (7) исследуемых веществ. Для получения микронных размеров частиц
расширения производят в атмосферную среду, для уменьшения размеров частиц расширение также можно проводить в водную среду. Что позволяет с одной стороны уменьшит средний размер
получаемых частиц, так как уменьшается процесс агломерации. С другой стороны позволяет получать нанокомпозитные материалы.
Теплообменник 2 используется для охлаждения и сжижения СО2 до его подачи в насос для обеспечения максимальной
производительности. В качестве холодного теплоносителя в теплообменнике 2 используется антифриз - тосол.
Материалы
В настоящей работе в качестве исследуемых веществ используются ибупрофен, PEG 4000, PEG 8000, полистирол, поликарбонат. В качестве растворителя используется диоксид углерода (ГОСТ 8050-85).
По химической структуре ибупрофен (бруфен) является первым препаратом производной пропионовой кислоты ибупрофен(бруфен), к которым относятся также кетопрофен,
фенопрофен, флурбипрофен, беноксапрофен, фенбуфен и напроксен (напросин). Представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. Относится к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). НПВС относятся к числу наиболее широко применяемых препаратов в мире (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, анальгин; пироксикам, ортофен и многие другие). Таким образом, выбор ибупрофена обусловлен тем, что, рассматривая ибупрофен, можем показать влияние измельчения как на препаратах производной пропионовой кислоты, так и общее влияние на препаратах НПВС, которые являются наиболее используемыми во всём мире.
В качестве сверхкритического растворителя использован диоксид углерода с чистотой 99% (ГОСТ 8050-85). Диоксид углерода (углекислый газ, двуокись углерода, угольный ангидрид,
углекислота) - при нормальных условиях CO2 -бесцветный газ, без запаха, со слегка кисловатым вкусом. Критические параметры диоксида углерода Ткр=303,9 К, P]Jp=7.38 МПа. Выбор диоксида углерода в качестве сверхкритического растворителя обусловлен хорошей растворимостью диспергируемых в данной работе веществ,
пожаровзрывобезопасностью, не токсичностью, доступностью. В качестве среды расширения для получения субмикронных частиц применяется дистиллированная вода (ГОСТ 6709-72).
Методика исследования размеров и морфологии частиц
Полученные субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике просвечивающей электронной и сканирующей зондовой микроскопии. Для метода
просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) использовался микроскоп-микроанализатор ЭММА-
4. Для исследования частиц методом сканирующей зондовой микроскопии (СЗМ) использовался
зондовый микроскоп MultiMode V фирмы Veeco. Образцы подготовлены посредством нанесения капли пробы на коллодиевую пленку-подложку для метода ПЭМ, на подложку из слюды для метода СЗМ с последующим выпариванием воды в вакуумной камере. Как показала практика, методика ПЭМ оказалась более приемлемой для оценки морфологии получаемых частиц, а методика СЗМ -для оценки размеров частиц и для построения гистограммы распределения частиц по размерам.
Результаты и обсуждение
Параметры экспериментов с полимерами PEG 4000 и PEG 8000, а так же с фармацевтической субстанцией ибупрофен представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Параметры экспериментальной реализации PGSS
№ Исследуемое вещество £ 9 , ТС Рэ, МПа Тс, С0
1 Ибупрофен-PEG 4000, 1/4 60 18 70
2 Ибупрофен-PEG 4000, 1/4 60 23 70
3 Ибупрофен-PEG 4000, 1/4 70 20 60
4 Ибупрофен-PEG 4000, 1/4 40 12 60
5 Ибупрофен-PEG 4000, 1/4 60 30 60
6 Ибупрофен-PEG 4000, 1/4 60 25 60
7 Ибупрофен-PEG 4000, 1/4 60 36 60
8 PEG 4000 60 36 50
9 Ибупрофен-PEG 8000, 1/5 50 25 60
10 PEG 8000 50 25 60
11 PEG 8000 40 20 50
Выводы
Как видно из полученных экспериментальных данных, PGSS процесс является очень чувствительным к изменению термодинамических параметров по отношению к
получаемой продукции. Малейшее изменение одного из параметров приводит к значительному изменению форм и морфологий получаемых частиц. Так же форма и морфология частиц изменяется в зависимости от того, что мы исследуем. Как видно из рис. 2, 3 наличие ибупрофена в исходном продукте влияет на форму частиц.
Рис. 2 - Ибупрофен-РЕО 8000, в соотношении 1/5, при ТЭ=50С0, РЭ=25МПа, ТС=60С0Полученные частицы имеют форму кристаллов (увеличение в 400 раз)
Рис. 3 - PEG 8000, при ТЭ=40С0, РЭ=20МПа, ТС=50С0. Полученные частицы имеют сферические формы (увеличение в 400 раз)
Заключение
В настоящей работе проведено экспериментальное исследование получения микронных, субмикронных и наночастиц полимеров методом SAS. Экспериментальная установка с рабочим давлением до 40 МПа и с жидкостным улавливающем устройством для получения наночастиц создана на кафедре теоретических основ теплотехники. На данную установку получен патент №2398788 РФ. Для получения наночастиц полимера был использован метод SAS с жидкостным уловителем.
В результате реализации процесса диспергирования полистирола при температуре 310 К в диапазоне давлений осаждения 4-15 МПа получены частицы наноразмеров. Проанализировав экспериментальные данные диспергирования
поликарбонаты, мы получили зависимость размера полученных частиц от параметров процесса.
Работа выполнена на оборудовании ЦКП «Нанотехнологии и наноматериалы» при
финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации в рамках федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса
России на 2007-2013 годы» по госконтракту № № 16.552.11.7012.
Литература
1. Кузнецова, И.В. Диспергирование фармацевтических препаратов, полимерных материалов с использованием сверхкритических флюидных сред / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов и др.// Вестник Казан. технол. ун-та.-2010.-№2.-С.321-328
2. Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм/ Т.С.Кондратьева. - М.: Медицина,1991. - т. 1. - C. 3844.
3. Залепугин Д.Ю. Развитие технологий, основанных на использовании сверхкритических флюидов/ Д.Ю. Залепугин, Н.А. Тилькунова, И.В. Чернышова. - М.: Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии, 2006. - С. 27-41.
4. Helfgen B. Theoretical and Experimental Investigation of the Micronization of Organic Solids by Rapid Expansion of Supercritical Solutions/ B. Helfgen, M. Turk, K. Schaber. -Powder Technology, 2000. - P.22.
5. Bahrami M. Production of micro- and nanocomposite particles by supercritical carbon dioxide / M. Bahrami, S. Ranjbarian. - J.Supercritical Fluids, 2006.- P. 6.
6. Гумеров Ф.М. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров/ Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, Г.И. Гумерова. - Казань: ФЭН, 2007. -C. 336.
© И. А. Сунгатуллин - магистр КНИТУ; И. В. Кузнецова - асс. КНИТУ, [email protected]; И. И. Гильмутдинов -асп. КНИТУ, [email protected]; И. М. Гильмутдинов - сотр. КНИТУ, [email protected]; А. Н. Сабирзянов - д-р техн. наук, проф. каф. теоретических основ теплотехники КНИТУ, [email protected].
