CC BY
194
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Екатерина Олеговна Игнатова', Мона Александровна Фролова2, Александр Валерьевич Петровский3, Елена Владимировна Малышева4, Татьяна Леодоровна Ажикина5, Сергей Алексеевич Тюляндин6
ДИСФУНКЦИЯ BRCA1 КАК МАРКЕР ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ПРОИЗВОДНЫМ ПЛАТИНЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО ВАРИАНТА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
' Аспирант, отделение клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (''5478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
2 К. м. н., старший научный сотрудник, отделение клинической фармакологии и химиотерапии
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (''5478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
3 К. м. н., старший научный сотрудник, отделение радиохирургии НИИ клинической онкологии
ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (''5478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) 4 Студент, факультет фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова (''9'92, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 3', корп. 5)
5 Д. б. н., старший научный сотрудник, лаборатория структуры и функций генов человека Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН
(''7997, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. '6/'0)
6 Д. м. н., профессор, заведующий, отделение клинической фармакологии и химиотерапии
НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (''5478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
Адрес для переписки: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, отделение клинической фармакологии и химиотерапии, Игнатова Екатерина Олеговна; e-mail: md.ignatova@gmail.com
В настоящее время на основании генетического профиля, а также экспрессии иммуногистохими-ческих маркеров выделяют несколько молекулярных подтипов рака молочной железы. Тройной негативный рак молочной железы характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2/neu, а также высоким индексом пролиферации. Данные особенности определяют агрессивность течения заболевания и отсутствие мишеней для молекулярно-направленной («таргет-ной») терапии. Таким образом, единственной терапевтической опцией при тройном негативном раке молочной железы остается химиотерапия. Под действием препаратов платины возникают двунитевые разрывы молекулы ДНК. Репарация двунитевых разрывов молекулы ДНК происходит по механизму гомологичной рекомбинации. Важным звеном гомологичной рекомбинации является функционирование комплекса BRCA1 и белков-корегуляторов BRCA2 и RAD51. Функция BRCA1 может быть нарушена при наследственных мутациях, частота которых при тройном негативном раке молочной железы составляет 10%. Помимо мутаций возможно развитие дисфункции гена BRCA', к которой относятся снижение экспрессии BRCA1 и RAD51, гиперэкспрессия ГО4, а также мутации и снижение экспрессии PTEN и мутации гена ТР53. В результате дефицита гомологичной рекомбинации опухолевые клетки становятся чрезвычайно чувствительными к препаратам, повреждающим ДНК. Таким образом, определение дисфункции BRCA1 может быть потенциальным биомаркером чувствительности к химиотерапии с включением препаратов платины и позволит индивидуализировать подходы к лечению больных данной прогностически неблагоприятной группы.
Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный фенотип, химиотерапия, дисфункция гена BRCA', препараты платины.
В настоящее время на основании генетического профиля, а также экспрессии иммуногистохимических маркеров выделяют несколько молекулярных подтипов рака молочной железы (РМЖ), которые различаются по прогнозу и чувствительности к различным видам лекарственной терапии. Тройной негативный вариант РМЖ выделяют в отдельную группу в связи с агрессивным течением заболевания и отсутствием специфических терапевтических мишеней — рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PgR) и рецепторов эпидер-мального фактора роста-2 (HER2/neu). В настоящее время при тройном негативном варианте РМЖ вследствие отсутствия мишеней для молекулярно-направленной («таргетной») терапии единственной терапевтической опцией является химиотерапия (ХТ). При использовании стандартных режимов ХТ результаты лечения остаются неудовлетворительными. Один из подходов к повышению эффективности лечения заключается в предоперационной ХТ. Известно, что при достижении полной па-томорфологической регрессии выживаемость больных тройным негативным РМЖ (ТНРМЖ) приближается к выживаемости при более благоприятных подтипах. Одним из путей улучшения результатов лечения больных данной группы является интенсификация предоперационной ХТ. Ведется поиск дополнительных маркеров для определения прогноза заболевания, при этом не менее важны прогностические маркеры, позволяющие судить о чувствительности опухоли к проводимому лечению.
СВЯЗЬ МЕЖДУ ТРОЙНЫМ НЕГАТИВНЫМ ФЕНОТИПОМ, BRCA^АССОЦИИРОВАННЫМ И БАЗАЛЬНОПОДОБНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Большой интерес представляет общность гено- и фенотипических характеристик тройного негативного варианта, базальноподобного подтипа и BRCA1-ассоциированного РМЖ. У 90% больных РМЖ с терминальной мутацией BRCA1 имеется тройной негативный фенотип. При этом 80—90% BRCA1-ассоциированного РМЖ является базальноподобным. Только в 10% случаев при тройном негативном варианте РМЖ встречается герминальная мутация BRCA1 [1].
Характер экспрессии генов трех этих подгрупп сходен, вследствие чего они имеют много общих фенотипи-ческих черт [2]. BRCA1-ассоциированный рак в большинстве случаев характеризуется отсутствием экспрессии ER, PgR, HER2/neu и экспрессией маркеров базально-подобных опухолей (р53, Р-кадгерин, цитокератин-5/6, цитокератин-17, цитокератин-14, EGFR1 и рецептор с-кй) [3]. Как и тройной негативный вариант, BRCA1-ассоциированный РМЖ чаще встречается у молодых женщин (моложе 50 лет), а также в афро-американской и испанской этнических группах. Все три описанные подгруппы характеризуются неблагоприятным течением и прогнозом [4].
Наличие общих генетических и фенотипических характеристик у BRCA1-ассоциированного РМЖ и спо-
© Игнатова Е. О., Фролова М. А., Петровский А. В., Малышева Е. В., Ажикина Т. Л., Тюляндин С. А., 2014 УДК 618.19-006.6-085.277.3:577.21.08
радического тройного негативного/базальноподобного подтипа РМЖ свидетельствует о возможной схожести этих подтипов [5].
РОЛЬ BRCA1 В РЕПАРАЦИИ ДНК
BRCA1 является геном-супрессором, роль которого заключается в подавлении опухолевого роста и поддержании стабильности генетического аппарата клеток. Продукт, кодируемый геном BRCA1, образует комплекс белков BARA (BRCA-associated genome surveillance complex), которые участвуют в репарации ДНК, обеспечивая целостность генома [6]. Главная функция белкового комплекса BRCA1 — регуляция восстановления двунитевых разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации [7; 8].
Первый этап гомологичной рекомбинации заключается в вырезании поврежденных нуклеотидов эндонукле-азами. На втором этапе происходит сборка нуклеопроте-иновых филаментов, образовавшихся после связывания белкового комплекса, распознающего двунитевые разрывы ДНК, с местом повреждения ДНК. Филаменты играют решающую роль в реализации дальнейших этапов рекомбинации и представляют собой платформу для последовательного взаимодействия репаративных белков. В функции филаментов входят поиск гомологичной матричной ДНК, соединение азотистых оснований с гомологичным участком раскрученной сестринской хрома-тиды и трансляция или удлинение цепочки нуклеотидов. В составе филаментов регистрируется около 20 белков, при этом ключевыми в их структуре считаются RAD51 и BRCA2. Конечным этапом гомологичной рекомбинации является отделение от сестринской хроматиды и образование полноценной спирали ДНК [9].
Результатом дисфункции гена BRCA1 может быть нарушение ассоциированного с BRCA1 механизма репарации ДНК в спорадических опухолях. Как следствие, эти опухоли могут быть чрезвычайно чувствительны к цито-статикам, повреждающим ДНК, — производным платины. Препараты платины вызывают двунитевые разрывы ДНК. В результате того что механизм гомологичной рекомбинации не работает, в клетках с дисфункцией BRCA1 не восстанавливается ДНК. Использование препаратов платины приводит к гибели опухолевых клеток. На основании этих данных высказано предположение, что дисфункция гена BRCA1 может быть потенциальным биомаркером чувствительности к ХТ с включением препаратов платины.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕхАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДИСФУНКЦИИ BRCA1 В СПОРАДИЧЕСКОМ ТНРМЖ
Механизм развития дисфункции BRCA1 в спорадическом ТНРМЖ представлен на рисунке. К дисфункции BRCA1 относят спонтанные мутации гена BRCA1, гиперэкспрессию ID4, нарушение функции RAD51, а также мутации генов — опухолевых супрессоров TP53 и PTEN.
Спорадические мутации, метилирование, снижение экспрессии мРНК BRCA1
В спорадических опухолях молочной железы дисфункция гена BRCA1 может развиваться по различным механизмам, например по механизму спонтанных со-
Рисунок. Механизм развития дисфункции BRCA1 в спорадическом ТНРМЖ.
матических мутаций гена и по механизму гиперметилирования промотора BRCA1. Подобные спорадические мутации приводят к снижению или даже отсутствию экспрессии мРНК BRCA1.
Показано, что снижение экспрессии мРНК BRCA1 в опухолях молочной железы с тройным негативным фенотипом встречается чаще, чем в каких-либо других подтипах [10—12]. Для славянской этнической группы определен ряд характерных мутаций BRCA1 (5382insC, 185deIAG, T300G), возникновение которых приводит к развитию РМЖ [13; 14]. Данные мутации обусловливают развитие наследственного РМЖ, однако возможно возникновение спорадических мутаций в указанных локу-сах в ткани опухоли в процессе канцерогенеза.
Метилирование промоторного участка гена BRCA1, по данным исследования E. H. Lips и соавт. (2013), регистрируется в 27—37% случаев ТНРМЖ [15]. В работе S. A. Joosse и соавт. (2011) 34% образцов базальноподоб-ного РМЖ характеризовались метилированием промо-торного участка BRCA1, что значимо коррелировало с нарушением регуляции BRCA1 (во всех образцах снижена экспрессия BRCA1) [16]. Сходные результаты получены в более ранних работах, где уровень метилирования про-моторного участка гена BRCA1 составил 32% [17; 18]. При этом в исследовании N. C. Turner и соавт. (2007) уровень метилирования BRCA1 в базальноподобном РМЖ составил всего 12%, что авторы объясняют различием в методологии определения базальноподобного фенотипа [10].
В исследовании D. P. Silver и соавт. (2010) снижение экспрессии мРНК BRCA1 статистически значимо ассоциировалось с ответом на лечение. В работе оценивали патоморфологические регрессии после проведения 4 курсов ХТ цисплатином в монорежиме. У всех 5 пациенток, у которых определялся низкий уровень экспрессии мРНК BRCA1, отмечался хороший ответ на лечение. Уровень экспрессии мРНК BRCA1 был ниже в опухолях, в которых также регистрировалось метилирование про-моторного участка гена. Они характеризовались лучшим ответом на лечение, чем опухоли без метилирования (75 и 27% соответственно; р = 0,04). Авторы сделали вывод, что дисфункция BRCA1 является маркером чувствительности к платиносодержащим режимам ХТ [12].
Гиперэкспрессия промотора ID4 — обратного регулятора BRCA1
К семейству белков ID (inhibitor of DNA binding) относятся ключевые регуляторные белки, которые посредством обратной регуляции транскрипции влияют на процесс дифференцировки клеток [19; 20]. В составе этих белков выделяют ID4 (inhibitor of DNA binding 4) — обратный регулятор промотора BRCA1.
Увеличение экспрессии мРНК ID4 — один из механизмов развития дисфункции BRCA1 [21]. Еще в 2005 г. N. Umetani и соавт. сообщали о потенциальной роли гиперэкспрессии мРНК ID4 в обратной регуляции BRCA1, которая проявлялась только в клетках базальноподобно-го РМЖ и отсутствовала в контрольных группах, как и метилирование ID4 [22]. В работе G. Roldan и соавт. (2006) подтверждена обратная связь между экспрессией мРНК BRCA1 и мРНК ID4 (р = 0,028) [23].
В исследовании N. C. Turner и соавт. (2007) изучались уровень экспрессии мРНК BRCA1, метилирование про-моторного участка BRCA1 и уровень экспрессии мРНК ID4 в клетках базальноподобного РМЖ, полученных из послеоперационного материала. Оказалось, что уровень метилирования BRCA1 в клетках базальноподобнорого РМЖ и в контроле не различался. При этом уровень экспрессии мРНК BRCA1 был статистически значимо ниже, а уровень экспрессии мРНК ID4 — статистически значимо выше в клетках базальноподобного РМЖ. Авторы назвали увеличение экспрессии мРНК ID4 и снижение экспрессии мРНК BRCA1 возможными маркерами эффективности лечения больных данной неблагоприятной группы [10].
В последней публикации Y. Н. Wеn и соавт. (2012) показано, что гиперэкспрессия белка ID4 в клетках ТНРМЖ выявлялась чаще (>50%), чем в клетках ER-позитивного варианта РМЖ (5%). В данном исследовании авторы подтвердили результаты работ G. Roldan и соавт. (2006) и N. C. Turner и соавт. (2007) [10; 23; 24].
Нарушение экспрессии RAD51
RAD51 — это ДНК-рекомбиназа, которая входит в состав протеинового комплекса BRCA1 в качестве белка-корегулятора. Уровень экспрессии RAD51 находится под
контролем гена BRCA1 и индуцируется повреждением ДНК. При любой дисфункции BRCA1 нарушается гомологичная рекомбинация, что приводит к компенсаторному повышению экспрессии мРНК RAD51. В то же время RAD51 по механизму отрицательной обратной связи способен снижать экспрессию мРНК BRCA1 [25].
Методом иммунофлюоресцентной микроскопии в области двунитевого повреждения ДНК выявляется образование филаментов, которые формируются белками, участвующими в процессе репарации ДНК. В сформированных филаментах регистрируются фокусы RAD51. Поскольку снижение образования фокусов RAD51 уже на самом первом этапе блокирует рекомбинацию, это снижение называют инициальным дефектом гомологичной рекомбинации [26].
На клеточных линиях с дефектом репарации в виде мутации BRCA1 показано, что после повреждения ДНК фокусы белка RAD51 не формируются [27]. Отсутствие подобных фокусов в образцах РМЖ после облучения также коррелировало с дефектом пути BRCA1. Авторы делают вывод, что анализ появления фокусов белка RAD51 в ответ на повреждение ДНК как маркер репарации может быть полезен для определения потенциальных возможностей терапии данной опухоли [28; 29].
В работе М. Graeser и соавт. (2012) изучалось формирование фокусов белка RAD51 методом иммунофлюо-ресцентной микроскопии в биопсийном материале больных с диагнозом РМЖ. Соге-биопсия выполнялась через 24 ч после проведения первого курса ХТ. В исследование включены пациентки, получающие различные схемы лечения. Уровень экспрессии RAD51 оценивался в баллах как отношение числа пролиферирующих клеток к числу клеток с фокусами RAD51. Среди образцов 26% характеризовались низкой экспрессией RAD51, которая коррелировала с высокой степенью злокачественности опухоли (р = 0,031) и высоким уровнем Ю-67 (р = 0,005). Такие образцы чаще регистрировались у пациентов с тройным негативным фенотипом, чем с ER/Her2-позитивным (67 и 19% соответственно; р = 0,0036). Отсутствие фокусов RAD51 ассоциировалось с развитием полной патоморфо-логической регрессии после неоадъювантной ХТ с включением антрациклинов. При этом авторы сделали вывод, что дефект гомологичной рекомбинации в виде низкого уровня экспрессии RAD51 в баллах может быть маркером чувствительности к цитостатикам, вызывающим двунитевые повреждения ДНК [13].
В исследовании Т. Fukuda и соавт. (2013), представленном на 13-й конференции по адъювантной терапии РМЖ (Сен-Галлен, Швейцария), пациенткам с диагнозом РМЖ биопсия опухолевого узла выполнялась до проведения ХТ и после первого цикла по схеме эпирубицин, циклофосфамид. Ответ на повреждения ДНК оценивался по шкале от 0 до 4 баллов. При этом оценка 4 балла соответствовала самой высокой степени повреждения. Ее определяли по 4 показателям репарации ДНК: наличие фокусов BRCA1, у-Н2ЛХ и RAD51 перед лечением и наличие фокусов RAD51 после ХТ. У пациенток с высоким уровнем ответа на повреждение ДНК (4 балла) прогноз был статистически значимо хуже, и они, по мнению авторов, нуждались в более тщательном, отличном от стандартного назначении ХТ [30].
В то же время при нарушении гомологичной рекомбинации иными возможными механизмами она способна компенсаторно восполняться за счет гиперэкспрессии RAD51 [31]. Например, клетки, в которых нарушен механизм гомологичной рекомбинации, приобретают дефект гена TP53. При этом происходит регуляторное увеличение экспрессии RAD51, что приводит к стабилизации генома и уменьшению генетической нестабильности. Поэтому так важно при анализе дисфункции BRCA1 определять уровень экспрессии RAD51 в совокупности с активностью гена TP53 [31].
Мутация TP53
Р53 широко известен как белок — супрессор опухолевого роста, функция которого реализуется посредством активации сигнальных путей BAX, PUMA и NOXA. Эти сигнальные пути индуцируют апоптоз в том случае, если в клетках произошла опухолевая трансформация [32; 33].
Ряд авторов описали существенную роль р53 в репарации ДНК [34; 35]. В ответ на повреждение ДНК происходит посттрансляционная модификация под действием киназ (АТМ), ацетилтрансфераз и PARP-1, что приводит к активации р53 и индуцирует его связывание с регуля-торными последовательностями генома [36—38].
В результате ряда исследований выяснено, что р53 ин-гибирует восстановление двунитевых разрывов ДНК [34; 39; 40]. В исследованиях Y. Saintigny и соавт. (2002) и C. Janz и соавт. (2002) показано, что р53 ингибирует избыточную репарацию ДНК, а также гомологичную рекомбинацию, возникающую без предшествующего повреждения ДНК. Таким образом, активируя пути апоптоза, р53 предотвращает случайные изменения генома и поддерживает генетическую стабильность клетки [41; 42].
В семейство белков р53 входят транскрипционный фактор р63 и белок р73. Они экспрессируются преимущественно при ТНРМЖ. Белок р63 обеспечивает выживание опухолевых клеток посредством подавления опосредованного р73 апоптоза. Показано, что при воздействии цисплатином происходит диссоциация комплекса р63/р73 и активируется р73. Апоптоз опухолевых клеток подавляется [43; 44].
В работе S. P. Linke и соавт. (2003) описаны взаимоотношения р53 и RAD51. Для исследований была использована плазмида с мутантным RAD51, не способным связываться с р53. В ходе эксперимента, включавшего оценку фокусов белка RAD51, показано отсутствие формирования филаментов в ответ на повреждение ДНК. Таким образом, ингибируя образование филаментов, р53 препятствует прохождению рекомбинации [45].
В то же время для базальноподобного РМЖ характерно вторичное развитие мутаций гена TP53, которые возникают в результате нестабильности генома [35].
D. P. Silver и соавт. (2010) определяли р53-статус у пациенток с тройным негативным фенотипом. Всем больным проводилась неоадъювантная ХТ цисплатином в монорежиме. У пациенток, достигших полной патомор-фологической регрессии, регистрировалась мутация TP53, в то время как в группе частичного ответа мутации TP53 обнаружены не были. Авторы сделали вывод, что мутация TP53 может рассматриваться как маркер чувствительности к препаратам платины [12].
Отсутствие экспрессии PTEN
Ген PTEN — один из основных генов — супрессоров опухолевого роста. Продукт данного гена является фос-фатазой, которая ингибирует сигнальный путь PI3K, ответственный за выживание, злокачественную трансформацию, миграцию клеток, ангиогенез, а также развитие геномной нестабильности. Различные мутации гена PTEN, связанные с активацией сигнального пути PI3K, характерны для глиом, рака эндометрия, меланомы кожи, РМЖ [46]. При базальноподобном РМЖ мутации гена PTEN встречаются менее чем в 5% случаев, однако у 25% больных наблюдается отсутствие или значительное снижение экспрессии продукта гена — белка PTEN [47]. По данным исследования S. Y. Phuah и соавт. (2012), отсутствие экспрессии белка PTEN зарегистрировано в 82,4% (в 28 из 34) образцов ТНРМЖ с мутацией гена BRCA1 [48].
Причинами отсутствия экспрессии PTEN могут служить точковые мутации (инверсии и инсерции) и потеря гетерозиготности, заключающиеся в фокальной интрааллельной мультипликации второго экзона. Метилирование промоторной области гена не влияет на экспрессию белка PTEN.
Снижение экспрессии BRCA1 ведет к дефекту гомологичной рекомбинации, развитию аллельного дисбаланса и генетической нестабильности в опухоли. Генетическая нестабильность приводит к накоплению спорадических мутаций генов — опухолевых супрессоров, в том числе PTEN. В исследовании L. H. Saal и соавт. (2005) установлено, что массивные хромосомные перестройки гена PTENассоциированы с мутациями гена BRCA1, тогда как точковые мутации преимущественно связаны с диким типом гена BRCA1. Авторы делают вывод, что отсутствие экспрессии PTEN ассоциировано с развитием дисфункции гена BRCA1 [47].
В работах W. H. Shen и соавт. (2007) отмечается влияние PTEN на ассоциированную с RAD51 гомологичную рекомбинацию [49]. В исследовании S. C. West (2003) показано, что в клетках, в которых отсутствовала экспрес-
сия PTEN, формирование фокусов RAD51 в ответ на нанесение двунитевых разрывов ДНК было значительно ниже, чем в клетках с диким типом гена (или с нормальной экспрессией) [50].
В исследовании А. N. Tutt и соавт. (2005) показано, что клетки, в которых отсутствовала экспрессия PTEN, были в 5 раз более чувствительны к цисплатину, чем аналогичные культуры с диким типом гена PTEN [51]. Данное исследование подтверждает предположение, что уровень экспрессии PTEN может служить предиктором ответа опухоли на препараты группы платины.
ИНДУКЦИОННАЯ хт у больных ТНРМЖ
В различных исследованиях проводилась оценка эффективности стандартных, содержащих антрациклин и таксаны режимов лечения при ТНРМЖ. Уровень полной морфологической регрессии в работах составил от 20 до 30% (табл. 1) [52—55].
Оказалось, что, несмотря на высокую скорость пролиферации, отсутствие гормональных рецепторов и высокую степень злокачественности, собственно тройной негативный вариант РМЖ не является независимым маркером чувствительности к ХТ.
Обращает на себя внимание исследование R. Rouzier и соавт. (2005) с участием 22 больных, у которых с помощью исследования генетического профиля констатирован базальноподобный вариант РМЖ. Частота полной морфологической регрессии в этом исследовании оказалась достаточно высокой и составила 45% [54].
При анализе литературы создается впечатление, что комбинированное лечение с включением цисплатина, возможно, является более эффективным для больных ТНРМЖ, т. к. частота полной морфологической регрессии при этом составляет от 40 до 72% (табл. 2) [12; 56—58].
В исследовании T. Byrski и соавт. (2009) у больных с истинными мутациями BRCA1 частота полной морфологической регрессии составила 71% при использовании цисплатина в монорежиме [57]. При анализе этого же режима у больных ТНРМЖ в исследовании D. P. Silver
Таблица 1
Эффективность индукционной ХТ у больных ТНРМЖ
Исследование Популяция Число больных Режим ХТ пПР, %
C. Liedtke (2008) [53] ТНРМЖ 255 FAC/FEC/AC 22
TFAC/TFEC 28
S. Darb-Esfahani (исследование Geparduo, 2009) [52] ТНРМЖ 33 ADOC/AC-DOC 24,2
R. Rouzier (2005) [54] БПРМЖ; 95% ER-; 86% Her2- 22 Tax, 80 мг/м2 12 нед + 4 курса FAC 45
L. A. Carey (2007) [55] ТНРМЖ 34 AC 27
БПРМЖ — базальноподобный РМЖ; пПР — полная морфологическая регрессия; AC — доксорубицин, циклофосфамид; ADOC — доксорубицин, доцетак-сел; DOC — доцетаксел; FAC — 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид; FEC — 5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид; Tax — паклитаксел; TFAC — паклитаксел/доцетаксел, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид; TFEC — паклитаксел/доцетаксел, 5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид.
(2010) полная морфологическая регрессия достигнута в 22% из 28 случаев (при этом у 2 больных с истинной мутацией BRCAl) и в 33% из 26 случаев с экспрессией р63/ р73 [12].
При анализе комбинированного лечения с включением цисплатина у больных ТНРМЖ полная морфологическая регрессия достигнута в 40% случаев [56].
Обращает на себя внимание исследование G. Frasci (2009), в котором при использовании у больных ТНРМЖ комбинированной ХТ с включением доксорубицина, па-клитаксела и цисплатина в еженедельном режиме в течение 8 нед с поддержкой гранулоцитарным колониестиму-лирующим фактором частота полной морфологической регрессии оказалась чрезвычайно высокой — 62% [58].
ЗАКЛюЧЕНИЕ
В настоящее время при использовании стандартных режимов индукционной ХТ, содержащих антрациклин и таксаны, результаты лечения больных ТНРМЖ остаются неудовлетворительными. Однако включение в эти режимы препаратов платины позволяет значительно увеличить частоту достижения полной морфологической регрессии. В недавно проведенных исследованиях показано, что определение дисфункции BRCA1 позволяет выделить группу больных, высокочувствительных к пла-тиносодержащим режимам ХТ. Таким образом, можно предположить, что определение дисфункции BRCA1 может служить потенциальным биомаркером чувствительности к ХТ с включением препаратов платины и позволит индивидуализировать подходы к лечению больных данной прогностически неблагоприятной группы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chacon R. D., Costanzo M. V. Triple-negative breast cancer // Breast Cancer Res. — 2010. — 12 Suppl 2. — P. S3.
2. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets / Sorlie T., Tibshirani R., Parker J., Hastie T., Marron J. S., Nobel A., Deng S., Johnsen H., Pesich R., Geisler S., Demeter J., Perou C. M., L0nning P. E., Brown P. O., B0rresen-Dale A. L., Botstein D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100, N 14. — P. 8418—8423.
3. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / S0rlie T., Perou C. M., Tibshirani R., Aas T., Geisler S., Johnsen H., Hastie T., Eisen M. B., van de Rijn M., Jeffrey S. S., Thorsen T., Quist H., Matese J. C., Brown P. O., Botstein D., L0nning P. E., B0rresen-Dale A. L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98, N 19. — P. 10 869—10 874.
4. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer / Haffty B. G., Yang Q., Reiss M., Kearney T., Higgins S. A., Weidhaas J., Harris L., Hait W., Toppmeyer D. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24, N 36. — P. 5652—5657.
5. Turner N., Tutt A., Ashworth A. Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers // Nat. Rev. Cancer. — 2004. — Vol. 4, N 10. — P. 814—819.
6. BASC a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures / Wang Y., Cor-tez D., Yazdi P., Neff N., Elledge S. J., Qin J. // Genes Dev. — 2000. — Vol. 14, N 8. — P. 927—939.
7. Deng C. X., Brodie S. G. Roles of BRCA1 and its interacting proteins // Bioassay. — 2000. — Vol. 22, N 8. — P. 728—737.
8. Parvin J. D. BRCA1 at a branch point // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98, N 11. — P. 5952—5954.
9. Weinberg R. A. Maintenance of genomic integrity and the development of cancer // The biology of cancer / Weinberg R. A. — New York: Garland Science. — 1st ed. — 2007. — P. 505—517.
10. BRCA1 dysfunction in sporadic basal-like breast cancer / Turner N. C., Reis-Filho J. S., Russell A. M., Springall R. J., Ryder K., Steele D., Savage K., Gillett C. E., Schmitt F. C., Ashworth A., Tutt A. N. // Oncogene. — 2007. — Vol. 26, N 14. — P. 2126—2132.
11. Prognostic significance of BRCA1 expression in sporadic breast carcinomas / Lambie H., Miremadi A., Pinder S. E., Bell J. A., Wencyk P., Paish E. C., Macmillan R. D., Ellis I. O. // J. Pathol. — 2003. — Vol. 200, N 2. — P. 207—213.
12. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer / Silver D. P., Richardson A. L., Eklund A. C., Wang Z. C., Szalla-si Z., Li Q., Juul N., Leong C. O., Calogrias D., Buraimoh A., Fatima A., Gelman R. S., Ryan P. D., Tung N. M., Ganesan S., Miron A., Colin C., Sgroi D. C., Ellisen L. W., Winer E. P., Garber J. E. // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28, N 7. — P. 1145—1153.
13. A marker of homologous recombination predicts pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer / Graeser M., McCarthy A., Lord C. J., Savage K., Hills M., Salter J., Orr N., Parton M., Smith I. E., Reis-Filho J. S., Dowsett M., Ashworth A., Turner N. C. // Clin. Cancer Res. — 2010. — Vol. 16, N 24. — P. 6159—6168.
14. Поиск часто встречающихся мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы / Мандельштам М. Ю., Голубков В. И., Ламбер Е. П., Шапиро И. М., Брежнева Т. В., Семи-глазов В. Ф., Липовецкий Б. М., Хансон К. П., Гайцхоки В. С. // Генетика. — 2001. — Т. 37, №12. — С. 1681—1686.
Таблица 2
Эффективность индукционной ХТ с применением препаратов платины у больных ТНРМЖ
Исследование Популяция Число больных Режим ХТ пПР, %
T. Byrski (2009) [57] BRCA1-ассоциированный РМЖ (80% ТНРМЖ) 25 4 курса Pt, 75 мг/м2 каждые 3 нед 72
D. P. Silver (2010) [12] ТНРМЖ 28 4 курса Pt, 75 мг/м2 каждые 3 нед 22% (из них 2 больные с мутацией BRCA1), 33% (с экспрессией р63/р73)
G. Frasci (2009) [58] ТНРМЖ 74 8 курсов Pt/E/ Tax + G-CSF еженедельно 62%
R. Torrisi (2008) [56] ТНРМЖ 30 4 курса E/ Pt/5FU + 3 курса Tax 40%
пПР — полная морфологическая регрессия; 5FU — 5-фторурацил; E — эпирубицин; G-CSF — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; Pt — цис-платин; Tax — паклитаксел.
15. Triple-negative breast cancer: BRCAness and concordance of clinical features with BRCAl-mutation carriers / Lips E. H., Mulder L., Oonk A., van der Kolk L. E., Hogervorst F. B., Imholz A. L., Wesseling J., Rodenhuis S., Nederlof P. M. // Br. J. Cancer. — 2013. — Vol. 108, N 10. — P. 2172—2177.
16. Genomic signature of BRCA1 deficiency in sporadic basal-like breast tumors / Joosse S. A., Brandwijk K. I., Mulder L., Wesseling J., Hannemann J., Nederlof P. M. // Genes. Chromosomes. Cancer. — 2011. — Vol. 50, N 2. — P. 71—81.
17. BRCA1 promoter methylation associated with poor survival in Chinese patients with sporadic breast cancer / Chen Y., Zhou J., Xu Y., Li Z., Wen X., Yao L., Xie Y., Deng D. // Cancer Sci. — 2009. — Vol. 100, N 9. — P. 1663—1667.
18. BRCA1 expression in triple negative sporadic breast cancers / Galizia E., Giorgetti G., Piccinini G., Santinelli A., Loretelli C., Bianchi F., Gagliardini D., Carbonari G., Pisa E., Belvederesi L., Bracci R., Ferret-ti C., Corradini F., Cellerino R. // Anal. Quant. Cytol. Histol. — 2010. — Vol. 32, N 1. — P. 24—29.
19. de Candia P., Benera R., Solit D. B. A role for Id proteins in mammary gland physiology and tumorigenesis // Adv. Cancer Res. — 2004. — Vol. 92. — P. 81—94.
20. Perk J., Iavarone A., Benezra R. Id family of helix-loop-helix proteins in cancer // Nat. Rev. Cancer. — 2005. — Vol. 5, N 8. — P. 603—614.
21. Identification of Id4 as a regulator of BRCA1 expression by using a ribozyme-library-based inverse genomics approach / Beger C., Pierce L. N., Kruger M., Marcusson E. G., Robbins J. M., Welcsh P., Welch P. J., Welte K., King M. C., Barber J. R., Wong-Staal F. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98, N 1. — P. 130—135.
22. Aberrant hypermethylation of ID4 gene promoter region increases risk of lymph node metastasis in T1 breast cancer / Umetani N., Mori T., Koyanagi K., Shinozaki M., Kim J., Giuliano A. E., Hoon D. S. // Oncogene. — 2005. — Vol. 24, N 29. — P. 4721—4727.
23. Roldan G., Delgado L., Muse I. M. Tumoral expression of BRCA1, estrogen receptor alpha and ID4 protein in patients with sporadic breast cancer // Cancer Biol. Ther. — 2006. — Vol. 5, N 5. — P. 505—510.
24. Id4 protein is highly expressed in triple-negative breast carcinomas: possible implications for BRCA1 downregulation / Wen Y. H., Ho A., Patil S., Akram M., Catalano J., Eaton A., Norton L., Benezra R., Brogi E. // Breast Cancer Res. Treat. — 2012. — Vol. 135, N 1. — P. 93—102.
25. The breast cancer susceptibility gene BRCA1 is required for sub-nuclear assembly of Rad51 and survival following treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin / Bhattacharyya A., Ear U. S., Koller B. H., Weichselbaum R. R., Bishop D. K. // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, N 31. — P. 23 899—23 903.
26. Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibition / McCabe N., Turner N. C., Lord C. J., Kluzek K., Bialkowska A., Swift S., Giavara S., O'Connor M. J., Tutt A. N., Zdzienicka M. Z., Smith G. C., Ashworth A. // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66, N 16. — P. 8109—8115.
27. Venkitaraman A. R. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2 // Cell. — 2002. — Vol. 108, N 2. — P. 171—182.
28. Willers H., Dahm-Daphi J., Powell S. N. Repair of radiation damage to DNA // Br. J. Cancer. — 2004. — Vol. 90, N 7. — P. 1297—1301.
29. Targeting Homologous Recombination Repair in Cancer / Willers H., Heike N. P., Zou L. // DNA Repair in Cancer Therapy Molecular Targets and Clinical Applications / Kelley M. R. (ed.). — 1st ed. — Indianapolis: Elsevier, 2012 — P. 119—160.
30. Fukuda T., Ohta H. Association of DNA damage response with poor prognosis in NAC-Treated primary breast cancer // 13th St. Gallen Conference Primary therapy of early breast cancer, 13—16 Mar, 2013. — P. S47—S48.
31. Schild D., Wiese C. Overexpression of RAD51 suppresses recombination defects: a possible mechanism to reverse genomic instability // Nucleic Acids Res. — 2010. — Vol. 38, N 4. — P. 1061—1070.
32. Lane D. P. Cancer. p53, guardian of the genome // Nature. — 1992. — Vol. 358, N 6381. — P. 15—16.
33. Levine A. J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division // Cell. — 1997. — Vol. 88, N 3. — P. 323—231.
34. p53 mutated in the transactivation domain retains regulatory functions in homology-directed double-strand break repair / Boehden G. S., Akyuz N., Roemer K., Wiesmuller L. // Oncogene. — 2003. — Vol. 22, N 26. — P. 4111—4117.
35. Hemel D., Domchek S. M. Breast cancer predisposition syndromes // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 2010. — Vol. 24, N 5. — P. 799—814.
36. ATM-dependent telomere loss in aging human diploid fibro-blasts and DNA damage lead to the post-translational activation of p53 protein involving poly(ADP-ribose) polymerase / Vaziri H., West M. D., Allsopp R. C., Davison T. S., Wu Y. S., Arrowsmith C. H., Poirier G. G., Benchimol S. // EMBO J. — 1997. — Vol. 16, N 19. — P. 6018—6033.
37. Poly(ADP-ribosyl)ation is required for p53-dependent signal transduction induced by radiation / Wang X., Ohnishi K., Takahashi A., Ohnishi T. // Oncogene. — 1998. — Vol. 17, N 22. — P. 2819—2825.
38. Phosphorylation site interdependence of human p53 post-transla-tional modifications in response to stress / Saito S., Yamaguchi H., Higashi-moto Y., Chao C., Xu Y., Fornace A. J. Jr, Appella E., Anderson C. W. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, N 39. — P. 37 536—37 544.
39. DNA substrate dependence of p53-mediated regulation of double-strand break repair / Akyuz N., Boehden G. S., Susse S., Rimek A., Preuss U., Scheidtmann K. H., Wiesmuller L. // Mol. Cell Biol. — 2002. — Vol. 22, N 17. — P. 6306—6317.
40. BLM helicase-dependent transport of p53 to sites of stalled DNA replication forks modulates homologous recombination / Sengupta S., Linke S. P., Pedeux R., Yang Q., Farnsworth J., Garfield S. H., Valerie K., Shay J. W., Ellis N. A., Wasylyk B., Harris C. C. // EMBO J. — 2003. — Vol. 22, N 5. — P. 1210—22.
41. Janz C., Wiesmuller L. Wild-type p53 inhibits replication-associated homologous recombination // Oncogene. — 2002. — Vol. 21, N 38. — P. 5929—5933.
42. Saintigny Y., Lopez B. S. Homologous recombination induced by replication inhibition is stimulated by expression of mutant p53 // Onco-gene. — 2002. — Vol. 21, N 3. — P. 488—492.
43. The p63/p73 network mediates chemosensitivity to cisplatin in a biologically defined subset of primary breast cancers / Leong C. O., Vidnovic N., DeYoung M. P., Sgroi D., Ellisen L. W. // J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 117, N 5. — P. 1370—1380.
44. Tumor-specific p73 up-regulation mediates p63 dependence in squamous cell carcinoma / DeYoung M. P., Johannessen C. M., Leong C. O., Faquin W., Rocco J. W., Ellisen L. W. // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66, N 19. — P. 9362—9368.
45. p53 interacts with hRAD51 and hRAD54, and directly modulates homologous recombination / Linke S. P., Sengupta S., Khabie N., Jeffries B. A., Buchhop S., Miska S., Henning W., Pedeux R., Wang X. W., Hofseth L. J., Yang Q., Garfield S. H., Sturzbecher H. W., Harris C. C. // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63, N 10. — P. 2596—2605.
46. Salmena L., Carracedo A., Pandolfi P. P. Tenets of PTEN tumor suppression // Cell. — 2008. — Vol. 133, N 3. — P. 403—414.
47. PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma / Saal L. H., Holm K., Maurer M., Memeo L., Su T., Wang X., Yu J. S., Malmstrom P. O., Mansukhani M., Enoksson J., Hib-shoosh H., Borg A., Parsons R. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 7. — P. 2554—2559.
48. Triple-negative breast cancer and PTEN (phosphatase and tensin homologue) loss are predictors of BRCA1 germline mutations in women with early-onset and familial breast cancer, but not in women with isolated late-onset breast cancer / Phuah S. Y., Looi L. M., Hassan N., Rhodes A., Dean S., Taib N. A., Yip C. H., Teo S. H. // Breast Cancer Res. — 2012. — Vol. 14, N 6. — P. 142.
49. Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity / Shen W. H., Balajee A. S., Wang J., Wu H., Eng C., Pandolfi P. P., Yin Y. // Cell. — 2007. — Vol. 128, N 1. — P. 157—170.
50. West S. C. Molecular views of recombination proteins and their control // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. — 2003. — Vol. 4, N 6. — P. 435—445.
51. Exploiting the DNA repair defect in BRCA mutant cells in the design of new therapeutic strategies for cancer / Tutt A. N., Lord C. J., McCabe N., Farmer H., Turner N., Martin N. M., Jackson S. P., Smith G. C., Ashworth A. // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. — 2005. — Vol. 70. — P. 139—148.
52. Identification of biology-based breast cancer types with distinct predictive and prognostic features: role of steroid hormone and HER2 receptor expression in patients treated with neoadjuvant anthracycline/ taxane-based chemotherapy / Darb-Esfahani S., Loibl S., Muller B. M., Roller M., Denkert C., Komor M., Schluns K., Blohmer J. U., Budczies J., Gerber B., Noske A., du Bois A., Weichert W., Jackisch C., Dietel M.,
Richter K., Kaufmann M., von Minckwitz G. // Breast Cancer Res. — 2009. — Vol. 11, N 5. — P. R69.
53. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer / Liedtke C., Mazouni C., Hess K. R., Andre F., Tordai A., Mejia J. A., Symmans W. F., Gonzalez-Angulo A. M., Hennessy B., Green M., Cristofanilli M., Hortobagyi G. N., Pusztai L. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26, N 8. — P. 1275—1281.
54. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / Rouzier R., Perou C. M., Symmans W. F., Ibrahim N., Cristofanilli M., Anderson K., Hess K. R., Stec J., Ayers M., Wagner P., Morandi P., Fan C., Rabiul I., Ross J. S., Hortobagyi G. N., Pusztai L. // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11, N 16. — P. 5678—5685.
55. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes / Carey L. A., Dees E. C., Sawyer L., Gatti L., Moore D. T., Collichio F., Ollila D. W., Sartor C. I., Graham M. L., Perou C. M. // Clin. Cancer Res. — 2007. — Vol. 13, N 8. — P. 2329—2334.
56. Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative (hormone receptor negative and HER2 negative) breast cancer with
epirubicin, cisplatin, and infusional fluorouracil followed by weekly pa-clitaxel / Torrisi R., Balduzzi A., Ghisini R., Rocca A., Bottiglieri L., Gio-vanardi F., Veronesi P., Luini A., Orlando L., Viale G., Goldhirsch A., Colleoni M. // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2008. — Vol. 62, N 4. — P. 667—672.
57. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-posi-tive breast cancer patients / Byrski T., Huzarski T., Dent R., Gronwald J., Zuziak D., Cybulski C., Kladny J., Gorski B., Lubinski J., Narod S. A. // Breast Cancer Res. Treat. — 2009. — Vol. 115, N. 2. — P. 359—363.
58. Preoperative weekly cisplatin-epirubicin-paclitaxel with G-CSF support in triple-negative large operable breast cancer / Frasci G., Co-mella P., Rinaldo M., Iodice G., Di Bonito M., D'Aiuto M., Petrillo A., Last-oria S., Siani C., Comella G., D'Aiuto G. //Ann. Oncol. — 2009. — Vol. 20, N 7. — P. 1185—1192.
Поступила 05.11.2013
Ekaterina Olegovna Ignatova', Mona Alexandrovna Frolova2, Alexander Valerievich Petrovsky3, Elena Vladimirovna Malysheva4, Tatiana Leodorovna Azhikina5, Sergey Alexeyevich Tjulandin6
BRCA1-ASSOCIATED DNA REPAIR DYSFUNCTION AS A POTENTIAL PREDICTIVE BIOMARKER TO PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER
' MD, Postgraduate Student, Clinical Pharmacology and Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ''5478, RF)
2 MD, PhD, Senior Researcher, Clinical Pharmacology and Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ''5478, RF) 3 MD, PhD, Senior Researcher, Radiosurgery Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ''5478, RF) 4 Student, Fundamental Medicine Faculty, M. V. Lomonosov Moscow State University (3'/5, Lomonosovsky pr., Moscow, ''9'92, RF) 5 PhD, DSc, Senior Researcher, Human Gene Structure and Function Laboratory, M. M. Shemyakin and Yu. A. Ovchinnikov Institute for Bioorganical Chemistry, RAS ('6/'0, Miklukho-Maklaya ul., Moscow, ''7997, RF) 6 MD, PhD, DSc, Professor, Head, Clinical Pharmacology and Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ''5478, RF)
Address for correspondence: Ignatova Ekaterina Olegovna, Clinical Pharmacology and Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC, 24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, RF; e-mail: md.ignatova@gmail.com
Recent gene expression profiling of breast cancer has identified specific subtypes with clinical, biologic, and therapeutic implications. The triple negative breast cancer group of tumors is associated with aggressive behavior and poor prognosis, and typically does not express hormone receptors or HER-2. Therefore, patients with triple negative breast cancer do not benefit from currently available targeted systemic therapy. There is much evidence of a link between triple negative breast cancer and BRCA1-associated DNA-repair dysfunction. Triple negative breast cancers and tumors that arise in carriers of BRCA1 germline mutations share many clinical characteristics and molecular features. Some studies demonstrated that BRCA1 mRNA expression was lower in triple negative sporadic cancers than in age- and grade-matched controls. BRCA1 is rarely mutated in sporadic breast cancers and may therefore be a result of epigenetic mechanisms such as acquired methylation of the BRCA1 gene promoter or dysfunction in the pathways that regulate BRCA1 expression, such as overexpression of ID4. The profound similarities between hereditary BRCA1-related breast tumors and triple negative tumors strongly implicate a fundamental defect in the BRCA1 or associated DNA-repair pathways (p53, PTEN) in sporadic triple negative tumors. There is increasing evidence that the BRCA1-related DNA-repair defects, especially defective homologous recombination, determine sensitivity to certain agents, such as platinum-based chemotherapy. The complexity in downregulation of BRCA1 expression suggests that these approaches may be effective in the treatment of a subset of sporadic triple negative breast cancers only. Identification of specific markers for these cancers will be essential for translation of the understanding of defective DNA repair into targeted therapies for this poor prognosis subtype.
Key words: breast cancer, triple negative phenotype, chemotherapy, BRCA1 dysfunction, platinum agents.
