CC BY
13
УДК 616.379-008.64-08:615.252.349.7:615.015.5 Т.О. Перцева, К.Ю. Маляр
ДИНАМ1КА ПОКАЗНИК1В 1НСУЛ1НОРЕЗИСТЕНТНОСТ1 ЗАЛЕЖНО В1Д ВИДУ ЦУКРОЗНИЖУВАЛЬНО1 ТЕРАПП У ХВОРИХ 13 ВПЕРШЕ ВИЯВЛЕНИМ ЦУКРОВИМ Д1АБЕТОМ 2 го ТИПУ
Днпропетровська державна медична академ'я
Обласна кл'т'чна лiкарня iMeHi 1.1. Мечнкова, Днпропетровськ
ВСТУП
На сучасному eTani захворюванкть на цукровий д1абет (ЦД) в усьому cbítí досягла enÍAeMÍ4Horo рiвня. За розрахунками вчених, до 2025 року у cbítí XBopi™ на ЦД будуть щонайменше 300 млн. оаб, ще близько 300 млн. будуть мати порушену чутливiсть до глюкози. Згiдно з сучасною клaсифiкaцieю, ЦД 2-го типу характеризуемся як стан, обумовлений хроычною гiпeрглiкeмiею та порушенням резис-тeнтностi до iнсулiну, а також вщносним шсулшо-вим дефщитом. lнсулiнорeзистeнтнiсть (1Р) — типо-ва, практично постшна ознака у хворих на ЦД 2-го типу, яка виявляеться порушеною бюлопчною вщ-повщдю периферичних тканин оргaнiзму на дю ендогенного або екзогенного iнсулiну. Вщомо, що показники 1Р е прогностично важливими маркерами розвитку мiкро- та макросудинних ускладнень цукрового дiaбeту.
У клiнiчнiй прaктицi використовуються декть-ка методик, що дозволяють визначити 1Р. «Золотим стандартом» е методика eуглiкeмiчного шсулшо-вого клемпа, розроблена 1966 року R. Andres i колегами та удосконалена 1979 року R. De Fronzo [15], яка дозволяе визначити чутливкть до шсулшу in vivo, осктьки прямо оцшюе здатнкть iнсулiну стимулювати утилiзaцiю глюкози, а також модиф^ кована «м^мальна модель» eуглiкeмiчного шсул^ нового клемпа, розроблена R.N. Bergman (1987) [2, 15, 16]. Методики Грунтуються на одночасному введены глюкози та перфузп шсулшу (або прове-дення глюкозотолерантного тесту) та розрахунку шдекав, що вщбивають мeтaболiзм глюкози пiд впливом введеного шсулшу та характеризують 1Р. Методики е досить точними, але складними для виконання, i тому Тх використання у популяцшних дослщженнях е недоцтьним. За даними M. Laakso [1, 14, 15], найпроспшим у виконaннi методом е визначення iмунорeaктивного iнсулiну (1Р1) в плаз-
Mi венозно''' KpoBi натще. Цей показник надто точно характеризуе 1Р в осiб i3 нормоглiкемieю i дещо менше в осiб i3 порушеною толерантнiстю до вуг-леводiв (ПТ1) або ЦД. Тому вивчення 1Р1 як само-стiйного показника в дослщженнях не проводиться. Зазвичай для оцшки 1Р використовуються рiзноманiтнi iндекси, в основу яких покладено стввщношення концентрацiй iнсулiну натще та гл^емп у сироватцi кровi натще. Найвiдомiший i3 них — шдекс 1Р HOMA-IR (мала модель гомеоста-зу), запропонований D.R. Matthews i спiвавт. 1985 року [1, 2, 15], який розраховують за формулою: HOMA-IR = iнсулiн сироватки (мкМО/мл) х глюкоза плазми (ммоль/л) / 22,5.
Що вищий шдекс HOMA-IR, то нижча чутливкть до шсулшу та, вщповщно, бтьша 1Р. Значення шдек-су НОМА-IR понад 2,27 оцшюеться як 1Р. А. Katzеа i спiвавт. 2000 року [2, 4, 16] запропонували ктьккну методику визначення 1Р — шдекс QUICKI, який роз-раховуеться за формулою: QUICKI = 1 / log шсулшу (мкМО/мл) + log глюкози (мг/дл). З 1991 року вико-ристовуеться також шдекс F. Саго [2,15]: шдекс Са го = концентра^я глюкози (ммоль/л) / концен-тра^я шсулшу (мкМО/мл).
У нормi шдекс Саго не перевищуе 0,33. За даними G.M. Reaven, F. Abbasi [15], математичн моделi НОМА-IR та QUICKI е надзвичайно зручними, вима-гають лише одного зразка кровi та можуть викорис-товуватись як для оаб без ЦД, так i для пацктчв iз ПТГ i бтьшосп хворих iз ЦД 2-го типу fei збереже-ною секрецiею пщшлунково'Г залози), а iндекс НОМА-IR е найбтьш вживаним методом у широко-масштабних епiдемiологiчних i клiнiчних дослщ-женнях.
Мета роботи — проаналiзувати змшу маркерiв IP у поеднаннi з динамкою показниюв компенсацП' вуглеводного обмшу у хворих на ЦД 2-го типу з три-валiстю захворювання до 3 мкящв i рiзними схема-
Клiнiчнa eндокринологiя та ендокринна хiрургiя 1(30) 2010
23
ми цукрознижувально''' терапП', що були призначен вiдповiдно до ступеня початково''' компенсацП' вуг-леводного обмiну та показниюв 1Р, для визначення прюритетних напрямкiв лiкування.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
До дослiдження включено 100 хворих на ЦД 2-го типу з тривалктю захворювання до 3 мкящв, вiком вiд 38 до 78 роюв (середнiй вiк — 55,5±0,82 року), серед яких було 56 (56%) чолов^в i 44 (44%) жшки. Усiх хворих розподiлили на 4 групи залежно вщ початкового рiвня компенсацГ'' — значень НЬА1с (вiд 8,12±0,28% до 12,10±0,50%) i глiкемГ'' натще (вiд 8,41±0,38 до 15,28±0,24 ммол/л), а також маркера 1Р — iндексу HOMA-IR (вщ 6,51 ±0,81 до 12,09±0,98). Групи були порiвнянними за статтю (р>0,50 за кри-терieм х2) i вком (р>0,20 за ANOVA).
Критерiями вилучення iз дослiдження були: тяжкi ускладнення ЦД (багаторiчний недiагностова-ний дiабет) — препролiферативна та пролiфератив-на ретинопа^я, нефропатiя 3-го i бтьше ступеня, дистальна симетрична полiнейропатiя 2-го ступеня i вище, рiзнi форми синдрому дiабетично''' стопи, дiабетичний кетоз, а також ЦД 1-го типу та ЦД пкля оперативних втручань на пщшлунковш залозк Протипоказаннями до включення у дослiдження також були тяжк супутнi кардiоваскулярна, онколо-пчна, легенева, нефрологiчна, гiнекологiчна та гастроентеролопчна патологи, вагiтнiсть i зловжи-вання алкоголем.
Пкля проведення сегрегацГ'' пацieнтам кожно''' групи диференцшовано призначали терапiю. Перед початком терапи усi хворi пройшли курс навчання у школi самоконтролю ЦД. Па^енти 1-'' групи отримували лише дiетотерапiю (до 1800 ккал на добу, з вмктом вуглеводiв iз низьким глiкемiч-ним iндексом до 60%, бтюв — до 20%, насичених жирiв — до 10%, полшенасичених жирiв — 10% i збагачена клiтковиною); 2-'' групи — тератю дiе-тою та пюгл^азоном у добовiй дозi 15 мг (на ыч); 3-'' групи — тератю дiетою та метформiном у добовш дозi 2000 мг (титрування дози з 500 мг на добу до 2000 мг на добу протягом тижня, прийман-ня препарату 1000 мг в общ з 'жею та 1000 мг на шч); 4-'' групи — комбшовану тератю дiетою, мет-формшом у дозi 2000 мг за принципами призна-чення метформiну та пролонгованим шсулшом (НПХ або шсулшом детемiр на нiч iз титруванням дози з 8 МО о 22 годин з поступовим збтьшенням на 2 МО на добу та контролем гл^еми о другш години ночi та вранцi натще).
На початку терапи 1-а та 2-а групи були порiв-нянними (р>0,05) за всiма дослiдженими показни-ками; 3-я та 4-а групи — за показниками 1МТ, окруж-ностi талГ'' (ОТ), iндексом НОМА-^ та 1Р1.
Дослiдження проводили впродовж 10 мкя^в, контрольнi вiзити з поглибленим лабораторним дослщженням виконували на початку терапи (1-е дослщження), через 12 тижыв (2-е дослiдження) i 24 тижнi (3-е дослiдження) терапП'. Крiм того, хворих оглядали раз на два тижн (а хворих 4-'' групи — щоденно до моменту добору адекватно''' дози шсу-лшу). Усiм пацiентам виконано антропометричн i клiнiчнi дослiдження — вимiрювання зросту, ваги, розрахунок iндексу маси тта (1МТ), вимiрювання окружностi тали, артерiального тиску. Проведено бiохiмiчнi та гормональн дослiдження: вимiрюван-ня глюкози каптярно''' кровi ферментативним коло-риметричним методом на автоматичному бiохiмiч-ному аналiзаторi А 25 («Biosystems», 1спаыя), гексо-кiназним iз реактивами ВЮСО№ (Нiмеччина) та глюкозооксидазним iз реактивами «Biosystems» (lспанiя); iмунореактивного iнсулiну (IРI) на мiкро-планшетному ридерi Anthos 2010 (Австрiя); НЬА1с на натвавтоматичному бiохiмiчному аналiзаторi ВТБ 330 («Biosystems», Iспанiя) [1, 2, 14-16].
Статистичну обробку результатiв проводили за допомогою пакета програм статистичного аналiзу Statisticа V. 6.1 [13]. З урахуванням закону розподiлу кiлькiсних ознак для порiвняння використано пара-метричнi та непараметричн критери: дисперсiйний аналiз ANOVA i Крускала-Уоллiса, критерП' Стьюдента, Манна-Упн i Вiлкоксона. Для вiдносних показниюв застосовано критерiй Хi-квадрат Пiрсона (х2). Результати наведено у виглядi середнього арифме-тичного зi стандартною похибкою середнього (М±т). Динамiку оцiнено за показниками абсолютно''' та вщносно''' (у вщсотках) рiзницi середнiх рiвнiв. Критичний рiвень статистично''' значущостi вщмш-ностей (р) — < 0,05, для корекци ефекту множинних мiжгрупових порiвнянь — р<0,01.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Протягом 24-тижнево''' терапГ'' призначеними комбшащями препаратiв вiдзначено позитивну динамку показниюв вуглеводного обмiну та марке-рiв 1Р в усiх групах дослщження, в тому чи^ з висо-ким рiвнем статистично''' значущосп вiдмiнностей (р<0,01-0,001) у групах iз полiтерапiею (табл. 1).
Як видно з таблиць 1 i 2, у па^ен^в, якi отримували монотератю дiетою, до 3-го дослщження вщ-значалося вiрогiдне (р<0,001) зниження показниюв,
Таблиця 1
Динамiка основних показниюв вуглеводного обмiну та маркерiв 1Р (М±т)
Показник 1-а група 2-а група 3-я група 4-я група
1-е досл. 3-е досл. 1-е досл. 3-е досл. 1-е досл. 3-е досл. 1-е досл. 3-е досл.
Глюкоза натще (ммоль/л) 8,41±0,38 8,08±0,45 8,76±0,39 6,38±0,29*** 11,01±0,43 6,17±0,30*** 15,28±0,24 7,83±0,36***
НЬА1с (%) 8,12±0,28 7,70±0,25* 9,27±0,63 7,62±0,35*** 8,68±0,25 6,85±0,26*** 12,10+0,50 8,05±0,27***
1Р1 (мкМО/мл) 18,22±2,04 16,70±2,17 16,92±1,65 13,12±1,39** 21,98±2,05 14,24±1,62*** 17,69±1,38 13,60±1,22**
1ндекс НОМА-1Я 6,51±0,81 5,97±0,78 6,70±0,66 3,69±0,31*** 10,83±1,12 3,76±0,40*** 12,09±0,98 4,80±0,52***
ОТ (см) 103,8±0,21 102,2±0,25*** 103,6±0,45 100,5±0,49*** 107,8±0,81 103,2±0,90*** 108,7±0,59 105,3±0,60***
1МТ 32,5±0,22 31,4±0,22*** 32,6±0,17 30,2±0,17*** 35,0±0,28 31,9±1,45*** 34,4±0,27 32,2±0,34***
Примтка: * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 порiвняно з початковим рiвнем (1-е дослщження) за критерiями Стьюдента i Вiлкоксона.
що характеризують надлишок маси тiла або ожирш-ня: 1МТ зменшився у середньому на 1,10, або на 3,4%, ОТ — на 1,55 см (на 1,5%). Причому зниження 1МТ вщбулося в уах 20 хворих щеТ групи, ОТ — у 19 хворих (95%) i залишилося без змш в 1 пацiента. Крiм того, вщзначено вiрогiдне (р<0,05) зменшення середнього рiвня НЬА1с на 0,42%, у тому чи^ показник знизився у 13 хворих (65%), пщвищився у 5 (25%), залишився без змш у 2 оаб (10%).
У грут, де хворi отримували терапю дiетою та пiоглiтазоном у дозi 15 мг на добу, вщбулися бiльш статистично значущi змiни (р<0,01-0,001) всiх показ-никiв вуглеводного гомеостазу як у середньому по грут (табл. 1), так i на шдивщуальному рiвнi. Зокрема, глiкемiя натще зменшилася у середньому на 27,2%, НЬА1с — на 17,8%, iндекс НОМА-IR — на 44,9% (табл. 2).
У 3-й грут, хворi якоТ отримували терапiю дiе-тою та метформшом у добовiй дозi 2000 мг, також
вiдзначено суттеву позитивну динамку основних показниюв (р<0,001), найбiльш виражену вiдносно корекцп глкемп (зменшення на 44,0%), та шдексу НОМА-IR (на 65,2%) й 1Р1 (на 35,2%).
Змiни показникiв вуглеводного обмшу та маркерiв 1Р у пащенлв, якi отримували комбшо-вану тератю дiетою, метформiном у добовш дозi 2000 мг та шсулшом, були аналогiчними таким у хворих 3-Т групи (р>0,05), за винятком динамки показниюв 1МТ i ОТ, яка була менш вираженою у 4-й грут (табл. 2).
Отже, аналiз отриманих результатiв показав, що зниження глкемп було найбiльш вираженим у па^енлв, якi отримували комбшовану терапiю дiе-тою, метформiном та шсулшом пролонгованоТ дм на шч (НПХ або детемiром); менш вираженим, але досить значущим, — у хворих, як отримували терапiю дiетою та метформiном; ще менш вираженим — в оаб, як лкувалися дiетою та пюгл^азо-
Показник
1-а група
2-а група
3-я група
4-а група
абс. знач.
%
абс. знач.
%
абс. знач.
%
абс. знач.
%
Глюкоза
натще
(ммоль/л)
-0,33
-3,9Р-
-2,38
-27,2р - 1'3'4
-4,84
-44,0р -
-7,45
-48,8р - 12
Таблиця 2
Змши основних показникiв вуглеводного обмшу та маркерiв 1Р у динамiцi лiкування
НЬА1с (%) -0,43 -5,2р - 2'3'4 -1,65 -17,8р - 1,4 -1,83 -21,1р - 1 -4,06 -33,5р - 1,2
1Р1 (мкМО/мл) -1,52 -8,3р - 3 -3,80 -22,5 -7,74 -35,2р - 1 -4,08 -23,1
1ндекс НОМА-1Я -0,53 -8,2р - 2'3,4 -3,01 -44,9р - 1,3,4 -7,06 -65,2р - 1,2 -7,28 -60,3р - 1,2
ОТ (см) -1,55 -1,5р - 2,3,4 -3,10 -3,0р - 1 -4,60 -4,3р - 1,4 -3,40 -3,1 р - 1,3
1МТ -1,10 -3,4р - 2'3'4 -2,35 -7,2р - 1 -3,10 -8,9р - 1,4 -2,28 -6,6р - 1,3
Примтка: р—1,2,3,4 — р<0,01-0,001 порiвняно з вщповщною групою за критерiями Стьюдента i Манна-Уiтнi.
ном; м^мальним, але Bipor^HMM — у хворих, якi отримували лише AieTOTepan^. Показник НЬА1с зменшився найбтьшим чином у rpyni, яка отриму-вала терапiю дieтою та метформшом, практично рiвнозначно змiнився у групах, як отримували терапiю дieтою разом i3 пiоглiтазоном або комб^ новану тератю дieтою, препаратами метформiнy та пролонгованим шсулшом (НПХ/детемiр); мши мально змшився у грyпi, яка отримувала тератю дieтою. Значення 1МТ змшилося максимально у грyпi, яка отримувала тератю дieтою та метформ^ ном, а також у груп на комбшованш терапп дiе-тою, метформшом та шсулшом детемiр; дещо менше зниження вiдзначено у грyпi, яка отримувала тератю дieтою та пюгл^азоном. Мiнiмальнi змiни вiдбyлися в групах, як отримували комбшо-вану тератю дieтою, метформiном та шсулшом НПХ, а також монотератю дieтою. Максимальне зменшення ОТ вiдбyлося у грут, яка отримувала терапiю дieтою та метформiном, дещо меншi змши зафiксовано у грyпi, яка отримувала комбшовану терапiю дieтою, метформiном та шсулшами (дете-мiр/iнсyлiн НПХ); м^мальш змiни — у грyпi, яка отримувала монотератю дieтою. 1ндекс шсулшо-резистентностi НОМА-IR максимально зменшився у хворих, як отримували терапiю комбшащею дieти, метформiнy та iнсyлiнy (детемiр/iнсyлiн НПХ), а також дieтою та пюгл^азоном; дещо менше — у хворих, як лiкyвалися дieтою та метформшом. М^мальне зменшення вiдбyлося у пащенлв, якi отримували монотерапiю дieтою. Вiдзначено пря-му кореляцiю динамки показникв iндексy НОМА-IR, глкемп натще, ОТ та IMT.
ВИСНОВКИ
1. Монотератю дieтою доцiльно призначати хворим iз помiрними глiкемieю натще (вщ 7,8 до 8,41 ммоль/л) та значеннями шдексу НОМА-IR (2,27-6,5).
2. Хворим iз високими значеннями глкемп (>15,2 ммоль/л), iндексy HOMA-IR (>11,0), ОТ (>107,0 см) доцтьно на початковiй стадп призначати комбшовану тератю дieтою, метформiном у добовш дозi 2000 мг та шсулшами детемiр/НПХ iз поступовим титруванням дози, що дозволяе швид-ко знижати глшем№ натще, iндекс НОМА-IR, а також суттево зменшувати 1МТ.
3. Терапiю дiетою та метформшом доцтьно призначати хворим, як мають висок значення iндексy HOMA-IR (9,5-16,5), але помiрнy глiкемiю натще (вщ 8,1 до 13,1 ммоль/л), що приводить до суттевого
зниження вах мaркерiв IP i досить повтьного зниження гткемп та зменшення 1МТ.
4. Терaпiя пюгл^азоном на тлi дiети доцiльнa для па^етчв, якi мають помiрнi значення глкеми натще (7,8-8,7 ммоль/л) i пiдвищенi ОТ та iндекс НОМА-IR (>6,5).
Л1ТЕРАТУРА
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль инсулиноре-зистентности в патогенезе сахарного диабета типа 2 // Тер. архив. — 2004. — № 10. — С. 54-58.
2. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. — М.: Мультипринт, 2005. — С. 59-65.
3. Хадипаш Л.А., Перова Н.В., Мамедов М.Н. Кластеры компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа // Проблемы эндокринологии. — 2001. — Т.47, № 4. — С. 30-34.
4. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. — М.: Медиа Медика, 2004. — С. 47-49.
5. Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: особенности клиники, диагностики и лечения // Международный эндокринологический журнал. — 2007. — № 3(9). — С. 47-52.
6. Jane E.B., Reusch, Draznin B.B. Атеросклероз при диабете и инсулинорезистентности // Лки УкраТни. — 2009. — № 5(131). — С. 43-56.
7. Ефимов А.С., Скробонская Н.А., Ткач С.Н., Сакало Е.А. Инсулин и инсулинотерапия больных сахарным диабетом. — Киев: Здоров'я, 2000. — 35 с.
8. Тронько Н.Д., Ефимов А.С., Ткач С.Н. Пероральные сахароснижающие препараты и тактика их применения. — Киев, 2002. — 56 с.
9. Войтченко И.В., Дорошенко И.В., Костенко И.Г. Лабораторные тесты. Клиническое использование. — Киев, 2008. — 135 с.
10. Корпачов В.В. Инсулин и инсулинотерапия. — Киев,
2001. — 358 с.
11. Караченцев Ю.И., Микитюк М.Р., Полозова Л.Г., Хижняк О.О. Руководство по диагностике и лечению сахарного диабета. — Харьков, 2007. — 250 с.
12. Стаут Р. Гормоны и атеросклероз. — М.: Медицина, 1985. — 240 с.
13. Реброва О.Ю. Руководство — пакет прикладных программ Statistika 6.0. — Москва, 2003. — 215 с.
14. Lakka H.M. Laaksonen D.E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged man // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 27092716.
15. Abbasi F., Reaven G.M. Evaluation of the quantitative insulin sensitivity check index as an estimate of insulin
26
Кл^чна ендокринолопя та ендокринна хiрyргiя 1(30) 2010
sensitivity in humans // Metabolism. — Vol. 51(2). — P. 235-237.
16. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X) an expanded definition // Annual Review of Medicine. — 1993. — Vol. 44. — P. 121-131.
РЕЗЮМЕ
Динамика показателей инсулинорезистентности в зависимости от вида сахароснижающей терапии у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа Т.О. Перцева, К.Ю. Маляр
Проведен анализ динамики показателей инсулинорезистентности, компенсации углеводного обмена и выраженности абдоминального ожирения у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа и длительностью заболевания до 3 месяцев, получающих дифференцированную сахароснижающую терапию. Дана оценка целесообразности применения в дебюте заболевания того или иного вида терапии, а также проанализирована степень снижения показателей инсулинорезистентности на протяжении наблюдения пациентов под воздействием различных схем лечения.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, глики-рованный гемоглобин, сахароснижающая терапия, индекс HOMA-IR , индекс QUICKI, индекс Caro.
SUMMARY
The dynamics of insulin resistance due to selection of different lines of glucose reduce therapy in naive patients with diabetes mellitus type 2 T. Pertseva, K. Malyar
The investigation of dynamics of insulin resistance was performed in patients with diabetes mellitus type 2 (duration of disease less then three month) in the direct connection to the exchange of compensation of glucose homeostasis after start of different lines of glucose reduce therapy according to initial metabolic state of the patients. Totally 100 naive patients with diabetes mellitus type 2 was divided in 4 groups. All of them got the differentiated glucose reduce therapy in accordance with the initial state of the compensation of diabetes (the fasting and prandial level of the glucose, and level of HBA1C), as well as markers of insulin resistance (HOMA-IR insilin resistance index, and waste volume). Reasonability of selection of different option (line) of treatment in debut of disease was evaluated. The decrease of the insulin resistance markers under the influence of the different glucose reduce therapy schemes in analyzed patients with diabetes mellitus type 2 was demonstrated.
Key words: diabetes mellitus type 2, insulin resistance index, glycated hemoglobin, glucose lowering therapy, index HOMA-IR, index QUICKI, index Caro.
Дата надходження до редакци 24.08.2010 р.
Кл^чна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя 1 (зо) 2010
27
