CC BY
120
ДИКЛОФЕНАК НАТРИЯ ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ. А СУЩЕСТВУЕТ ЛИ РИСК ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ? СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР
Матвеев А. В., Коняева Е. И.
Крымский государственный медицинский университет имени С. И. Георгиевского Матвеев Александр Васильевич
95006, Украина, АР Крым, Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7 Тел.: +380509142938 E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Диклофенак натрия является одним из наиболее распространенных в мире НПВС, используемым для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, в связи с этим необходимо определить, насколько обоснованны клинические и литературные данные, подтверждающие гепатотоксичность диклофенака. В международных базах данных клинических исследований — EMBASE, Cochrane Database — и базах данных специализированных медицинских изданий был проведен поиск исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности диклофенака в сравнении с плацебо у пациентов с остеоартрозом. Общее количество учтенных пациентов составило 1121, из них 583 человека принимали диклофенак, а 538 — плацебо. При проведении метаанализа использовали модуль программы StatsDirect, оценивали 95%-ный доверительный интервал, критерии Q и I2, статистику Мантеля — Хенцеля и ДерСимоняна — Лейрда, относительный риск развития (RR) побочных реакций. Статистическая вероятность гепатитов у пациентов, принимающих диклофенак, статистически значимо не отличалась от показателей группы плацебо. Таким образом, вопрос о наличии у диклофенака гепатотоксичности требует более детального изучения, которое должно включать исследования генетических факторов, определяющих развитие диклофенак-ассоциированных гепатитов. Ключевые слова: диклофенак; плацебо; лекарственный гепатит; остеоартроз; систематический обзор; метаанализ.
SUMMARY
Diclofenac sodium is one of the most prescribed NSAIDs in the world which is frequently used in therapy of musculosceletal diseases. Therefore it is important to justify clinical and literary data about diclofenac hepatotoxicity. We searched for diclofenac versus placebo investigations performed in patients with osteoarthrosis. A method of the search included international databases such as EMBASE, Cochrane Database, databases of medical publishers and search engines. Total amount of patients in all trials was 1121. 583 patients took diclofenac and 538 ones took placebo. Meta-analysis was performed in StatsDirect software. We estimated 95% confidence interval, Q and I2 criteria, Mantel — Haenszel and DerSimonian — Laird statistics and relative risk of adwerse reactions. Relative risk of hepatitis in diclofenac group did not differ from placebo. Hereby the fact of diclofenac hepatotoxicity needs more detailed study and genetic factors of risk should be taken into account.
Keywords: diclofenac; placebo; drug induced hepatitis; osteoarthrosis; systematic review; meta-analysis.
>
a
So L £
О ru ¡p
V a.
(0 E
S|
a
ID
■&
к
ID
v
U
<u
T
s
X
s
<
m
о
№10/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ВВЕДЕНИЕ
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) активно используются в медицинской практике уже более 100 лет. Именно этой группе препаратов принадлежит ведущее место в фармакотерапии многих заболеваний, в частности ревматологических. В настоящее время известно более 70 химических веществ разной структуры, способных оказывать противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие и относящихся по своим фармакологическим свойствам к НПВС [1; 2]. Среди всех лекарственных средств (ЛС) этой многочисленной группы при заболеваниях суставов наиболее часто врачи используют неселективные по отношению к разным изоферментам циклоокси-геназы (ЦОГ) ибупрофен, диклофенак и напроксен (более распространенный в США), а также ЦОГ-2 селективный препарат целекоксиб [28].
Согласно данным эпидемиологического исследования SPALA [1; 15], которое было посвящено изучению профилей токсичности различных НПВС у 18400 пациентов, побочные реакции (ПР) этого класса препаратов развиваются с частотой 23 - 63%. Частота возникновения ПР со стороны гепатобилиарной системы при этом развиваются в 7,8% случаев [4]. По информации FDA, нарушения функции печени являются ведущей причиной отзыва ЛС с фармацевтического рынка, а в 50% случаев диагностирования острых гепатитов основным этиопатогенетическим фактором является лекарство, при этом в 75% такое осложнение приводит к смерти больного или трансплантации печени [16; 17; 21]. Учитывая частые сообщения о гепатоток-сичном действии разных НПВС, еще в 1980-х годах FDA приняло решение, что данное осложнение является специфическим для всей группы — “class specific” [22].
Несмотря на то что, согласно данным литературы, НПВС-индуцированные диклофенаком гепатиты часто протекают без видимых клинических изменений и могут быть обнаружены только при лабораторном исследовании трансаминаз, а клинические исследования, посвященные вопросам эффективности этого препарата, зачастую обходят вниманием риск развития лекарственного гепатита, диклофенак занимает одно из ведущих мест в структуре сообщений о ПР органов Фармаконадзора [24].
Актуальность изучения риска гепатотоксично-сти именно диклофенака натрия также обусловлено тем фактом, что за последние 10 лет вследствие высокого риска осложнений со стороны гепатобилиарной системы с фармацевтического рынка был отозван ряд препаратов группы НПВС. Важно, что среди отозванных ЛС находится и бромфенак, препарат, по химическому строению и свойствам близкий к диклофенаку [7; 17; 24].
Цель обзора: учитывая вышесказанное, а также в связи с тем, что диклофенак натрия является
одним из наиболее распространенных в мире НПВС, используемым для лечения заболеваний опорнодвигательного аппарата, мы решили определить, насколько обоснованны клинические и литературные данные, подтверждающие гепатотоксичность диклофенака.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ПОИСК
Для достижения поставленной нами цели был проведен поиск исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности диклофенака в сравнении с плацебо, в международных базах данных клинических исследований — EMBASE (58), Cochrane Database (88) — и базах данных специализированных медицинских изданий: PubMed (157), Sage (121 found), Springer (260), Wiley and Synergy (32 results), Oxford Journals (205) за последние 20 лет. Учитывая недостаточное представление отечественных медицинских изданий в международных электронных ресурсах, нами также был проведен поиск информации в печатных изданиях Украины, России, Белоруссии, а также в поисковых системах Google (981), Yandex (1394) и Meta (3). Для уменьшения гетерогенности данных и для минимизации влияния нозологии, в связи с которой был назначен диклофенак, мы сократили поиск до исследований, проведенных у пациентов с остеоартрозом.
Поиск интересующих нас исследований проводился по следующим ключевым словам: (“diclofenac” [MeSH Terms] OR “diclofenac” [All Fields]) AND (“placebos” [MeSH Terms] OR “placebos” [All Fields] OR “placebo” [All Fields]) AND (“clinical trials as topic” [MeSH Terms] OR (“clinical” [All Fields] AND “trials” [All Fields] AND “topic” [All Fields]) OR “clinical trials as topic” [All Fields] OR “trial” [All Fields]) AND (“arthritis”[MeSH Terms] OR “arthritis” [All Fields] OR “arthrosis” [All Fields]) — PubMed, ‘diclofenac’/exp AND ‘placebo’/exp AND ‘arthritis’ / exp AND [randomized controlled trial]/lim AND ( [article]/lim OR [conference abstract]/lim OR [conferencepaper]/lim OR [conference review]/lim) AND ( [english]/lim OR [russian]/lim OR [Ukrainian]/lim) AND [adult]/lim AND [humans]/lim AND [1-1-1990] / sd — EMBASE, “diclofenac”, “placebo”, “arthritis”, “arthrosis” — в других англоязычных источниках, «диклофенак», «плацебо», «артрит», «артроз» — в русскоязычных поисковых системах.
Необходимо отметить, что, несмотря на большое количество источников в выдаче поисковых систем по русскоязычным запросам, нами не было обнаружено клинических исследований, удовлетворяющих представленным условиям их проведения. Вопиющим считаем факт обнаружения перевода работы D. E. Furst и др. [10], подписанной другими авторами, о чем было сообщено в редакцию опубликовавшего ее журнала.
КРИТЕРИИ ОТБОРА ИССЛЕДОВАНИЙ
В окончательный обзор включались как опубликованные, так и находящиеся в печати статьи и материалы конференций на английском, русском и украинском языках.
Мы использовали следующие критерии отбора исследований: исследование проводилось у взрослых пациентов с остеоартрозом; исследование обязательно включало в себя отдельные группы пациентов монотерапии диклофенака и плацебо, в исследовании изучалась не только эффективность, но и безопасность лечения, в частности функциональное состояние печени, исследование было рандомизированным и двойным слепым.
Работы, не отвечающие указанным критериям, в обзор не включались. Исследования, которые отвечали представленным требованиям, но сообщали об отсутствии гепатотоксических реакций, включались в анализ, что позволило уменьшить риск возникновения ошибок, связанных с преимущественным опубликованием положительных результатов (publication bias).
Полные тексты работ T. S. Bocanegra и соавт. и S. Ghosh и соавт., ссылки на которые присутствуют в базе данных EMBASE и Кокрановской базе исследований, не доступны онлайн, а анализ краткого резюме не позволяет определить риск возникновения лекарственных осложнений со стороны гепатобилиарной системы, поэтому они не были включены в наш обзор [6; 11].
Таким образом, всего было отобрано 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященных вопросу использования диклофенака у больных с остеоартрозом. Общее количество пациентов составило 1121, из них 583 человека принимали диклофенак, а 538 — плацебо.
Алгоритм поиска и отбора исследований представлен на рис. 1.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ
Методологическое качество исследований было оценено по шкале Jadad (1998), согласно которой работы, получившие 3 - 5 баллов, оцениваются как высококачественные, а набравшие 1 - 2 балла — как исследования низкого качества [13; 14].
Методология каждой отобранной нами работы и соответствующие им оценки по указанной шкале представлены в табл. 1.
ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ
Как уже упоминалось выше, в наш обзор включались пациенты с верифицированным остеоартрозом. Половой состав и средний возраст пациентов в группах диклофенака и плацебо, дозовый режим и длительность приема диклофенака, а также количество пациентов в каждой группе представлены в табл. 2.
Эффективность проводимого лечения во всех работах оценивалась при помощи шкал ВАШ, WOMAC [5], инструментальных и лабораторных методов исследований.
Так как оценка эффективности диклофенака при остеоартрозе не являлась целью нашего обзора, данная информация нами не анализировалась.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ДИКЛОФЕНАКА
В каждой из отобранных работ изучалась безопасность проводимого лечения. Авторами оценивались как общее количество возникших побочных реакций, так и частота осложнений терапии со стороны желудочно-кишечного тракта, отдельно оговаривался риск развития гепатитов. Стоит отметить, что в ряде исследований, включенных в наш обзор, например в исследовании Yocum [30], T. Schnitzer [26] и J. Case [8], симптомов, характерных для токсичных в отношении печени побочных реакций, выявлено не было.
В исследовании Yocum сообщается о незначительном увеличении уровня трансфераз в группе диклофенака [30]. Стоит упомянуть, что согласно принятому FDA правилам “Hy’s Law” (Закон Хая) и “Rezulin Rule” (Правило резулина), которые используются для определения риска развития тяжелых токсических гепатитов, значимым считается увеличение трансаминаз в 3 раза по сравнению с нормой [18]. Можно предположить, что в исследовании Yocum увеличение концентрации АлТ не превышало этого порога, однако при расчете относительного риска развития гепатотоксических реакций мы исключили это исследование [30].
В работе T. Schnitzer [26], несмотря на скрупулезный подход к регистрации побочных реакций (в работе упоминаются такие редкие ПР, как головокружение, назофарингит и др.), не было обнаружено лабораторных и клинических признаков, которые могли бы свидетельствовать о развитии связанного с диклофенаком или плацебо гепатита.
В исследовании J. Case, в которое было включено всего 82 пациента (из них 25 принимали ди-клофенак, 28 — плацебо), о побочных реакциях со стороны гепатобилиарной системы также не сообщалось [8].
В остальных двух исследованиях (F. McKenna и соавт. и W. Schmitt и соавт.) были изучены как частоты возникновения ПР вообще, так и гастроинтестинальные ПР в частности, в том числе и признаки гепатотоксичности [19; 25].
Информация о частоте развития побочных реакций в группах диклофенака и плацебо, а также количество пациентов, у которых было диагностировано нарушение функций печени, согласно отобранным нами исследованиям, представлено в табл. 3.
Б >
а
So L £
О го
¡Р
V а.
iS Е S|
а
ID
■&
Б
ID
V Ü Ш
т
S
X
S
<
1-Л
о
№10/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
3299 источниковбыло обнаружено, из них:
ЕМ BASE — 58 Cochrane Database — 88 PubMed —157 Sage—121 Springer — 260 Wiley and Synergy — 32 Oxford Journals — 205 Google — 981 Yandex—1394 Meta — 3
анализ названия и резюме, поиск дубликатов (3283 исключено)
10 источников было отобрано для анализа полного текста статей
4 исключено вследствие 1 — отсутствия рандомизации 1 — сопутствующей диклофенаку терапии в той же группе 2 — отсутствия полного текста статьи
5 источников было включено в окончательный анализ
Рис. 1. Алгоритм поиска и отбора исследований
Таблица 1
ОЦЕНКА ОТОБРАННЫХ ДЛЯ ОБЗОРА ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ШКАЛЕ JADAD
Автор, год опубликования результатов Группы исследования Оценка по баллам Jadad
Рандомизация (1 балл — да; 0 баллов — нет) Описание процедуры (1 балл — да; 0 баллов — нет) Двойное слепое? (1 балл — да; 0 баллов — нет) Описание процедуры метода (1 балл — да; 0 баллов — нет) Описание критериев невключения и исключения пациентов (1 балл — да; 0 баллов — нет) Всего
Yocum D., 2000 [30] 5 групп пациентов — ме-локсикам (3,75; 7,5 и 15 мг), диклофенак, плацебо 1 + 0 1 + 0 1 3
McKenna F., 2001 3 группы — целекоксиб, диклофенак, плацебо 1 + 0 1 + 0 1 3
Case J., 2003 3 группы — парацетамол, диклофенак, плацебо 1 + 0 1 + 0 1 3
Schnitzer T., 2004 [26] 6 групп: люмиракоксиб (50, 100, 200 и 400 мг), диклофе-нак, плацебо 1 + 0 1 + 0 1 3
Schmitt W., 1999 [25] 4 группы: диклофенак (75 и 150 мг) + плацебо, дикло-фенак, плацебо 1 + 0 1 + 0 1 3
~о
O'
МЕТААНАЛИЗ
При проведении метаанализа мы руководствовались рекомендациями Кокрановского сообщества, руководств по статистике и методике проведения метаанализа [9; 20]. Понятия и термины трактовались в соответствии с русскоязычным глоссарием сайта http://www2.cochrane.org/[12]. В качестве статистического программного обеспечения была выбрана программа Б1а1$В1гес1 2.7.2, имеющая отдельный модуль для проведения метаанализов. Оценивали 95%-ный доверительный интервал, тест на гомогенность Кокрана Q и критерий I2, статистику Мантеля — Хенцеля и ДерСимоняна — Лейрда, относительный риск развития (RR) ПР вообще и ге-патотоксичности в частности.
На первом этапе анализа мы оценили суммарный риск развития всех ПР диклофенака в сравнении с плацебо. Результаты этого этапа представлены в табл. 4.
Вследствие высокого значения коэффициента I2, свидетельствующего о высокой гетерогенности исследований, при построении диаграммы нами была использована модель случайных эффектов (I2 = 71,7%, 95%-ный ДИ = 0% до 86,8%) (рис. 2).
Из рис. 2 следует, что диклофенак натрия статистически значимо (p < 0,0001 для модели фиксированных эффектов и p = 0,0184 для модели случайных эффектов) увеличивает риск развития ПР по сравнению с плацебо в 1,4 раза.
На следующем этапе был оценен относительный риск возникновения ПР, связанных с гепатобили-арной системой. Как мы уже упоминали, в этот раздел анализа были включены только два исследования —W. Schmitt и соавт. и F. McKenna и совт. (табл. 5, рис. 3) [19; 25].
Несмотря на увеличение риска развития гепатита в 2 раза, статистическая вероятность такого
ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЙ, ВКЛЮЧЕННЫХ В НАСТОЯЩИЙ ОБЗОР
Автор, год опубликования результатов Коли- чество пациентов, прин. дикло- фенак Коли- чество пациентов, прин. плацебо Длитель- ность терапии Дозировка дикло фенака Характе- ристика болезни Половой состав в группе диклофенака (м/ж) Половой состав в группе плацебо (м/ж) Средний возраст (дикло фенак/ плацебо)
Yocum D., 2000 [30] 153 157 12 нед. 100 мг (2 х 50) Все виды ОА 49/104 55/102 63,0 ± 10,0/62,3 ± 10,8
McKenna F., 2001 [19] 199 200 6 нед. 150 мг (3 х 50) ОА коленного сустава 75/124 68/132 62,7/60,4
Case J., 2003 [8] 25 28 12 нед. 150 мг (2 х 75) ОА коленного сустава 10/15 17 /11 62,9 ± 7,6 / 61,7 ± 9,0
Schnitzer T., 2004 [26] 94 97 4 нед. 150 мг (2 х 75) Все виды ОА 30 /64 32 /65 59,7 ± 8,6/ 61,5 ± 9,3
Schmitt W., 1999 [25] 112 56 12 нед. 150 мг (3 х 50 мг в кишечнорастворимой оболочке) Все виды ОА 18 / 94 10/ 46 60 ± 9/62 ± 9
Б >
а
So L £
О ÎD
< I
(5 E S|
a
ID
■Є
Б
ID
s/
Ü
<U
T
s
X
s
<
Relative risk meta-analysis plot (random effects)
Yocum D., 2000
McKenna F. 2001
CaseJ. 1999
Schnitzer T. 2004
Schmitt W. 1999
combined [random]
0,2
T
0,5 1 2
relative risk (95% confidence interval)
1,38(1,14,1,69)
1,08(0,89,1,30)
1,12(0,28,4,51)
2,09(1,58,2,85)
1,23(0,76,2,08)
1,39(1,06,1,82)
Рис. 2. Относительный риск возникновения ПР диклофенака в сравнении с плацебо (модель случайных эффектов)
события незначимо не отличалась от 1 (р = 0,1135 для модели фиксированных эффектов и р = 0,1503 для модели случайных эффектов).
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Изучение проблемы развития ПР при лечении такого распространенного среди пожилого населения заболевания, как остеоартроз, является актуальной
задачей современной медицины. Наибольший практический интерес отечественных врачей при этом представляют работы, посвященные классическим средствам фармакотерапии, таким как НПВС, и в частности диклофенаку, так как именно этот препарат зачастую является средством «первого выбора» у пациентов с остеоартрозом. Однако поиск исследований, проведенных в соответствии с современными требованиями доказательной медицины, а именно рандомизированных, плацебо-контролируемых,
О
№10/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ ПР, В ТОМ ЧИСЛЕ И СО СТОРОНЫ ЖКТ И ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ
Автор, год опубликования результатов Частота ПР у пациентов, принимающих диклофенак Частота ПР у пациентов, принимающих плацебо Частота ПР ЖКТ у пациентов, принимающих диклофенак Частота ПР ЖКТ у пациентов, принимающих плацебо Частота ПР со стороны гепатобилиарной системы у пациентов, принимающих диклофенак Частота ПР со стороны гепатобилиарной системы у пациентов, принимающих плацебо
Yocum D., 2000 [30] 101 (66%) 75 (47,8%) 43 (28.1) 27 (17.2) 0 0
McKenna F., 2001 [19] 107 (54%) 100 (50%) 22 (11%) 14 (7%) 5 1
Case J., 2003 [8] 3 3 Не указано Не указано 0 0
Schnitzer T., 2004 [26] 69 34 14 (14,9%) 6 (6,2%) 0 0
Schmitt W., 1999 [25] 37 15 22 14 10 3
Примечание: ПР — побочные реакции, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.
Таблица 4
РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТААНАЛИЗА ОТНОСИТЕЛЬНОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ПР ДИКЛОФЕНАКА В СРАВНЕНИИ С ПЛАЦЕБО
Автор, год опубликования результатов Относительный риск 95 %-ный ДИ (по Koopman) Процентный вес (фиксированные, случайные эффекты)
Yocum D., 2000 [30] 1,38187 1,135738 1,694608 32,177056 28,531237
McKenna F., 2001 [19] 1,075377 0,889975 1,301082 43,35463 28,964642
Case J., 2003 [8] 1,12 0,276979 4,508763 1,230101 2,966853
Schnitzer T., 2004 [26] 2,09418 1,576028 2,851505 14,545502 24,028245
Schmitt W., 1999 [25] 1,233333 0,76059 2,075041 8,692712 15,509024
Итого: Мантель — Хенцель ДерСимонян — Лейрд 1,336468 1,38656 1,18403 1,05661 1,508531 1,819545
Примечание: ПР — побочные реакции.
Таблица 5
РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТААНАЛИЗА ОТНОСИТЕЛЬНОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ГЕПАТОБИЛИАРНЫХ ПР ДИКЛОФЕНАКА В СРАВНЕНИИ С ПЛАЦЕБО
Автор, год опубликования результатов Относительный риск 95 %-ный ДИ (по Koopman) % вес (фиксированные, случайные эффекты)
McKenna F., 2001 [19] 5,025126 0,787848 32,30325 19,95988 25,464572
Schmitt W., 1999 [25] 1,666667 0,523262 5,49411 80,04012 74,535428
Итого: Мантель — Хенцель ДерСимонян — Лейрд 2,337011 2,207496 0,816789 0,750474 6,686701 6,493287
Примечание: ПР — побочные реакции.
СО
O'
слепых клинических испытаний показал, что в отличие от недавно разработанных препаратов, обладающих преимущественным влиянием на ЦОГ-2 (це-лекоксиб, люмирококсиб и др.), побочные реакции диклофенака остаются недостаточно изученными. Так, нами не было обнаружено ни одного систематического обзора и метаанализа, посвященного исключительно безопасности диклофенака. Следует
отметить, что в проведенном в 2005 году масштабном систематическом обзоре A. Rostom и соавт., посвященном исследованию гепатотоксичности на-проксена, диклофенака, рофекоксиба, ибупрофена, мелоксикама, целекоксиба и вальдекоксиба, авторами было показано, что диклофенак статистически значимо чаще других НПВС вызывает увеличение концентрации трансаминаз и приводит к развитию
Relative risk meta-analysis plot (random effects)
Yocum D., 2000 * (excluded)
McKenna F. 2001 — ■ 5,03(0,79,32,30)
CaseJ. 1999 * (excluded)
Schnitzer T. 2004 * (excluded)
Schmitt W. 1999 u 1,67(0,52,5,49)
combined [random] — -4 >— 2,21 (0,75,6,49)
I 0,5 і 2 і і 5 10 I 100
relative risk (95% confidence interval)
Б >
а
So Ь £
О ги < І
V а
(5 Е S|
а
ID
в
Б
ID
V Ü Ш
т
S
X
S
<
Рис. 3. Относительный риск возникновения гепатобилиарных ПР диклофенака в сравнении с плацебо (модель случайных эффектов)
гепатитов [24]. По нашему мнению, данная работа обладает рядом существенных методологических недостатков — в нее включены как рандомизированные, так и нерандомизированные исследования у пациентов с различными нозологиями и разных возрастных групп.
Действительно, диклофенак остается одним из лидеров группы НПВС по количеству сообщаемых врачами случаев о ПР. Приведем собственные данные (региональное отделение Фармаконадзора ГФЦ МЗ Украины по АР Крым и Севастополю) по трем последним годам (табл. 6).
Оценка риска развития ПР и особенно такого грозного осложнения терапии диклофенаком, как лекарственный гепатит, по количеству поданных реакций методом спонтанных сообщений представляет собой чрезвычайно трудную задачу, так как без знания о количестве продаж, количестве назначенных и принятых таблеток диклофенака
расчет частоты этого осложнения невозможен. Кроме того, задача такого анализа усложняется вследствие большого количества зарегистрированных в России и Украине форм и наименований диклофенака [3].
Проведенный нами анализ показал, что для диклофенака натрия существует статистически значимый риск развития побочных реакций по сравнению с плацебо, который составил RR = 1,39, а риск развития диклофенак-ассоциированных гепатитов при этом составил RR = 2,21. Следует отметить, что частота развития тяжелых гепатитов значимо не отличается от показателя плацебо. В то же время данные регионального отделения Фармнадзора в АР Крым и Севастополе, как и данные мировой литературы [23; 27], свидетельствуют о наличии гепатоток-сичности этого НПВС. Противоречие результатов нашего анализа с данными органов Фармаконадзора,
Таблица 6
ПОСТУПЛЕНИЕ СПОНТАННЫХ СООБЩЕНИЙ О ПР НПВС И ДИКЛОФЕНАКА В РО ФАРМНАДЗОРА ГФЦ МЗ УКРАИНЫ ПО АР КРЫМ И СЕВАСТОПОЛЮ, 2007 - 2009 гг.
Год Общее количество полученных сообщений Количество сообщений о ПР НПВС (n, %) Количество сообщений о ПР диклофенака (n, % от общего кол-ва и % от количества ПР НПВС)
2GG7 571 65 (11,4%) 8 (1,4% и 12,3%)
2GG8 857 80 (9,3%) 18 (2,1% и 22,5%)
2GG9 1177 94 (7,9%) 25 (2,12% и 26,6%)
Примечание: ПР — побочные реакции, НПВС — нестероидные противовоспалительные средства, РО — региональное отделение, ГФЦ МЗ — Государственный фармакологический центр Министерства здравоохранения.
о
о
№10/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
по нашему мнению, может быть объяснено как недостаточным количеством высококачественных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований этого лекарственного средства, так и особым механизмом развития побочных реакций, который не зависит от дозы и развивается по типу идиосинкразии [17].
5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ
о
о
ї Проведенный нами анализ литературных данных
е показал, что, казалось бы, уже давно решенный во-
§ прос о наличии у диклофенака гепатотоксичности
требует более детального изучения. Также возникает необходимость более тщательного исследования генетических факторов, определяющих развитие диклофенак-ассоциированных гепатитов. Персонализированный подход к назначению лекарственных средств является высокоэффективным методом предупреждения побочных реакций, что, в частности, было продемонстрировано в исследованиях абакавира, клопидогрела и варфарина [29]. Обнаружение генов, ответственных за развитие гепатитов при приеме диклофенака, позволит эффективно предотвращать возникновение этого грозного осложнения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Викторов А. П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются? // Украшський медичний часопис. — 2003. — Т. 1, № 33. — С. 79 - 89.
2. Зборовский А. Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. — М.: Мед. информагентство, 2008.
3. Компендиум: Справочник лекарственных средств/Коваленко В. Н., Викторов А. П. (ред.) в 2 т. — К.: Морион, 2008.
4. Яременко О. Б., Тер-Вартанян С.Х. Селективный ингибитор ЦОГ-2 Месулид в лечении псориатического и реактивного артритов //Украинский ревматологический журнал. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 31 - 33.
5. Bellamy N., Buchanan W. W., Goldsmith C. H. etal. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee // J. Rheumatol. — 1988. — Vol.
15. — P. 1833 - 1840.
6. Bocanegra T. S., Weaver A. L., Tindall E. A. et al. Diclofenac/misoprostol compared with diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the knee or hip: a randomized, placebo controlled trial. Arthrotec Osteoarthritis Study Group // J. Rheumatol. — Vol. 25, № 8. — P. 1602 - 1611.
7. Bromfenac withdrawal // WHO Drug Information. — 1998. — Vol. 12. — P. 146.
8. Case J. P., Baliunas A. J., Block J. A. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis //Arch. Intern. Med. — 2003. — Vol. 163. — P. 169 - 178.
9. Cooper H. M. Research Synthesis and Meta-Analysis: A Step-by-Step Approach, 4th ed. — Sage Publications, 2009.
10. Furst D. E., Kolba K. S., Fleischmann R. et al. Meloxicam Rheumatoid Arthritis Investigators. Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: a 12 week multicenter, double blind, dose response study versus placebo and diclofenac // J. Rheumatol. — 2002. — Vol. 29, № 3. — P. 436 - 446.
11. Ghosh S., Paul S., Das N. et al. A study on the effects of diclofenac sodium and etoricoxib in the treatment of osteoarthritis // J. Indian Med. Assoc. — 2007. — Vol. 105, № 5. — P. 260 - 262.
12. URL: http://www2.cochrane.org/ resources / glossary_ru. htm
13. JadadA. R. Randomized controlled trials. — London: BMJ Books, 1998.
14. Jadad A. R., Moore R. A., Carroll D. et al. Assessing the quality of repor ts of randomized clinical trials: is blinding necessary? // Control Clin. Trials. — 1996. — Vol. 17, № 1. — P. 1 - 12.
15. Kurowski M. The design of SPALA (safety profile of antirheumatics in long-term administration) // European J. Clin. Pharmacol. — 1988. — Vol. 34, № 5. — P. 529 - 530.
16. Lazarou J., Pomeranz B. H., Corey P. N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients // JAMA. — 1998. — Vol. 279. —
P. 1200 - 1205.
17. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 349. — P. 474 - 485.
18. Lewis J. H. ‘Hy's Law, 'the ‘Rezulin Rule, 'and other predictors of severe drug-induced hepatotoxicity: putting risk-benefit into perspective // Pharmacoepidemiol. and Drug Safety. — 2006. — Vol. 15. — P. 221 - 229.
19. McKenna F., Borenstein D., Wendt H. et al. Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee // Scand. J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 30. — P. 11 - 18.
20. Methods of meta-analysis: Correcting error and bias in research findings/Hunter J. E., Schmidt F. L. (eds.). — Sage Publications, 2004.
21. Ostapowicz G., Fontana R. J, Schiodt F. V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States //Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 137. — P. 947 - 954.
22. Paulus H. E. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting // Arthritis Rheum. — 1982. — Vol. 25. — P. 1124 - 1125.
23. Purcell P., Henry D., Melville G. Diclofenac hepatitis // Gut. — 1991. — Vol. 32. — P. 1381 - 1385.
24. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients // Clin. Gastroenterol. and Hepatol. — 2005. — Vol. 3. — P. 489 - 498.
25. Schmitt W., Walter K., Kurth H. J. Clinical trial on the efficacy and safety of different diclofenac formulations: Multiple-unit formulations compared to enteric coated tablets in patients with activated osteoarthritis // lnflammopharmacology. — 1999. — Vol. 7, № 4. — P. 363 - 375.
26. Schnitzer T. J., Beier J., Geusens P. et al. Efficacy and safety of four doses of lumiracoxib versus diclofenac in patients with knee or hip primary osteoarthritis: a phase ii, four-week, multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial // Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research). — 2004. — Vol. 51, № 4. — P. 549 - 557.
27. Scully L. J., Clarke D., Barr R.J. Diclofenac induced hepatitis cases with features of autoimmune chronic active hepatitis // Dig. Dis. and Sci. — 1993. — Vol. 38, № 4. — P. 744 - 751.
28. Soni P., Shell B., Cawkwell G. et al. The hepatic safety and tolerability of the cyclooxygenase-2 selective NSAID celecoxib: pooled analysis of 41 randomized controlled trials // Current Med. Res. and Opinion. — 2009. — Vol. 8, № 25. — P. 1841 - 1851.
29. The international Warfarin Pharmacogenetics consortium. Estimation of the Warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data //
N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 8, № 360. — P. 2474 - 2475.
30. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. et al. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis // Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160. — P. 2947 - 2954.
CD
CD
