CC BY
84
удк
дифференциальная диагностика злокачественных новообразований и доброкачественных поражений костей и мягких тканей с помощью сцинтигрАфии
с ‘"^-хлоридом
В.Д. Завадовская 1, А.П. Куражов 1, М.А. Зоркальцев 1, О.Ю. Килина 1, ЕЛ. Чойнзонов 12, В.И. Чернов2,
Е.М. Слонимская 12, А.В. Богоутдинова2, И.И. Анисеня2, А.А. Тицкая2, Р.В. Зельчан2, И.Г. Фролова2,
Л.С. Сапунова2
1 Сибирский Государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального
развития Российской Федерации, Россия 2 Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения РАМН,
Россия
DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF MALIGNANT TUMORS AND BENIGN LESIONS OF BONES AND SOFT TISSUE USING 199TL-CHLORIDE SCINTIGRAPHY
V.D. Zavadovskaya 1, A.P. Kourazhov 1, M.A. Zorkaltsev 1, O.Yu. Kilina 1, E.L. Choynzonov 12,
V.I. Chernov2, E.M. Slonimskaya 12, A.V. Bogoutdinova2, I.I. Anisenya2, A.A. Titskaya2, R.V. Zelchan2,
I.G. Frolova2, L.S. Sapunova2 1 Сибирский Государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального
развития Российской Федерации, Россия 2 Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения РАМН,
Россия
© Коллектив авторов, 2012
Целью исследования явилось улучшение методики дифференцирования злокачественных опухолевых и доброкачественных поражений опорно-двигательного аппарата при использовании сцинтиграфии с 199Т1-хлоридом. Изучались результаты сцинтиграфии 69 больных, имеющих 89 очагов гиперфиксации 199Т1-хлорида в злокачественных опухолях (n = 46) и доброкачественных поражениях (n = 43) опорно-двигательного аппарата. Предложена новая методика дифференцирования данных процессов по оптимальной зависимой величине относительного индекса ретенции (чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность диагностики злокачественных опухолей составили 84,8, 81,4, 83,0, 83,3 и 83,1% соответственно). Установлено статистически значимое (р = 0,03) улучшение показателей диагностической эффективности сцинтиграфии с 199Т1-хлоридом при использовании относительного индекса ретенции по сравнению с независимым постоянным в дифференцировании злокачественных опухолей и доброкачественных поражений опорно-двигательного аппарата.
ключевые слова: сцинтиграфия с 199Т1-хлоридом, злокачественные опухоли, доброкачественные поражения, индекс ретенции.
Purpose of this study was to improve the differentiating of malignant tumors from benign lesions of musculoskeletal system using 199Tl-chloride scintigraphy. Results of 69 patients’ 199Tl-chloride scintigraphy with 89 regions of hyperfixation in malignant tumors (n = 46) and benign lesions (n = 43) of musculoskeletal system were studied. New method for differentiating malignant tumors from benign lesions with optimal dependent relative retention index was proposed (sensitivity, specificity, positive, negative predictive value and accuracy 199Tl-chloride scintigraphy in differentiating of malignancies from benign lesions were 84.8%, 81.4%, 83.0%, 83.3% and 83.1%, respectively). Statistically significant (p = 0,03) improvement of efficiency of 199Tl-chloride scintigraphy diagnostics in differentiating of malignant tumors from benign lesions of musculoskeletal system using relative retention index compared with independent retention index were revealed.
Key words: 199Tl-chloride scintigraphy, malignant tumors, benign lesions, retention index.
Введение
Дифференциальная диагностика злокачественных новообразований и доброкачественных процессов костейимягкихтканей, несмотря
на внедрение новых диагностических технологий, остается актуальной проблемой. Для ее решения используются методы лучевой диагностики, которые позволяют установить не
только природу патологического процесса, но его выраженность и распространенность [1-3]. В то же время сделать это с помощью традиционных средств медицинской визуализации морфологической направленности, таких как УЗИ, рентгенография, КТ и МРТ, не всегда возможно [1, 2]. Поэтому для индикации злокачественных опухолей, а также для проведения дифференциальной диагностики их с доброкачественными поражениями используются методы ядерной медицины [1, 2, 4-6]. К их числу относится сцинтиграфия с 201Т1-хлоридом, в ряде случаев превосходящая по специфичности даже позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой [4]. Сцинтиграфия с 201Т1-хлоридом уже более 15 лет активно используется за рубежом для визуализации злокачественных новообразований различных локализаций [7, 8], оценки эффективности их химиолучевого лечения [9] и дифференциальной диагностики с доброкачественными процессами [7, 10]. В то же время известно, что 201Т1-хлорид способен аккумулироваться также и в очагах воспаления, вследствие чего дифференцировать их со опухолями только по факту гиперфиксации данного маркера в зоне интереса не представляется возможным [7, 11]. Поэтому сцинтиграфия с 201Т1-хлоридом выполняется в два этапа - в раннюю и отсроченную фазы, поскольку считается, что данный маркер депонируется в очагах бласто-матозного роста и активно «вымывается» со временем из доброкачественных поражений [7,
8, 10, 12, 13]. С другой стороны, установлено, что злокачественные опухоли, особенно метастатического происхождения, по фармакокинетике способны имитировать воспалительные процессы [14]. Подобное наблюдалось и в наших предыдущих исследованиях, изучавших диагностические возможности 199Т1-хлорида, более доступного отечественного аналога 201Т1-хлорида, в индикации и дифференциальной диагностике опухолевых и воспалительных процессов различных локализаций [15-17]. Поэтому проблема дифференциальной диагностики злокачественных опухолей и доброкачественных поражений костей и мягких тканей окончательно не решена и требует дальнейшего изучения.
Целью исследования явилась оценка возможностей сцинтиграфии с 199Т1-хлоридом в дифференциальной диагностике злокачественных новообразований и доброкачественных поражений костей и мягких тканей.
Материалы и методы
В исследование включались результаты сцинтиграфии 69 больных с заболеваниями костей и мягких тканей (34 мужчин, 35 женщин в возрасте от 10 до 88 лет, средний возраст 46,9±21,3 лет), имеющих 89 очагов патологических процессов, в области которых наблюдалась гиперфиксация 199Т1-хлорида. В зависимости от характера патологического процесса они разделялись на две группы. Первую из них составили 31 человек (16 мужчин, 15 женщин в возрасте от 10 до 83 лет, средний возраст 45,8±19,5 лет), имеющих 46 ло-кусов бластоматозного роста (табл. 1).
Во вторую группу вошли остальные 38 пациентов (18 мужчин, 20 женщин в возрасте от 16 до 88 лет, средний возраст 48,0±20,6 лет), у которых патологическая аккумуляция 199Т1-хлорида наблюдалась в очагах доброкачественных поражений (n = 43) (табл. 2).
Первичные и рецидивные опухолевые процессы верифицировались гистологически (n = 20). Метастазы верифицировались гистологически (n = 4) или цитологически (n = 22) в случаях известного гистиотипа первичной опухоли при соответствующих данных КТ, УЗИ или МРТ. Доброкачественные патологические процессы верифицировались гистологически (n = 15), а в остальных случаях диагностировались по данным комплексного клинико-лабораторного и лучевого исследований (n = 28).
Сцинтиграфия с 199Т1-хлоридом выполнялась на гамма-камере LFOV Searle в планарном режиме (35 человека, 53 локализации), на двухдетекторной гамма-камере E.cam-180 Siemens (30 человек, 30 локализаций) и на двухдетекторной гамма-камере Philips BrighView (4 человека, 6 локализаций) в планарном и томографическом режимах с использованием коллиматора на 300 кэВ, набором импульсов 0,3—1,0 млн в зависимости от величины объекта исследования. 199Tl-хлорид активностью 185 МБк взрослым и 1,85 МБк/кг массы тела детям до 16 лет вводился внутривенно, после чего проводилась сцинти-графия в раннюю и отсроченную фазы (через 20 и 180 минут соответственно). Первоначально визуально оценивалось наличие гиперфиксации 199Т1-хлорида в зоне интереса. Затем проводилась количественная оценка, включающая определение отношений «зона поражения/интактная контралатеральная или прилежащая область», полученных в раннюю (early ratio, ER) и отсроченную (delayed ratio, DR) фазы исследования, и индекса ретенции (retention index, RI), вычисленного по наиболее простой методике RI = DR/ER [8].
Таблица 1
Гистологические типы злокачественных опухолей костей и мягких тканей, аккумулирующих 199Т1-хлорид (46 локализаций)
Гистологический тип опухоли Первичная опухоль Рецидив или продолженный рост Метастазы
Плеоморфная саркома 4 - 1
Хондросаркома 1 1 -
PNET (саркома Юинга) 2 - -
Остеосаркома 1 2 1
Фибросаркома 1 - 1
Озлокачествленная гигантоклеточная опухоль 1 - -
Фибромиксоидная саркома 1 - -
Синовиальная саркома 1 - -
Веретеноклеточная саркома 1 - -
Десмоид 1 - -
Фиброзная гистиоцитома злокачественная - 3 -
Аденокарцинома паращитовидной железы - - 9
Рак толстой кишки - - 4
Рак предстательной железы - - 3
Рак почки - - 3
Рак легкого - - 2
Рак щитовидной железы - - 1
Меланома кожи - - 1
В с е г о 14 6 26
Таблица 2
Формы доброкачественных патологических процессов опорно-двигательного аппарата, аккумулирующих 199Т1-хлорид (43 локализации)
Формы доброкачественных патологических процессов Количество локализаций
Незлокачественная гигантоклеточная опухоль костей предплюсны* 1
Фибролипоматоз мягких тканей ягодичной области* 1
Гангрена стоп с признаками сопутствующего демаркационного воспаления* 6
Диабетическая стопа, осложненная воспалением 6
Остеомиелит 5
Воспалительные заболевания мягких тканей 10
Артриты различных локализаций 2
Воспалительные заболевания мягких тканей и костей у больных после радикального удаления первичной опухоли с последующим эндопротезированием* 6
Отек мягких тканей 5
Свежие репаративные изменения* 1
В с е г о 43
Примечание: * - верифицированы гистологически.
Статистическая обработка материала проводилась с использованием программ Statistica 8.0. и MedCalc 12.1.14.0. Сравнение величин в независимых группах осуществлялось по методу Манна - Уитни, поиск взаимосвязи изучаемых величин проводился путем корреляционного анализа по Кенделлу, при величине ошибки р < 0,05 выявленные различия считались статистически значимыми. Для нахождения дифференциальной границы (cut-off value) между исследуемыми величинами в независимых выборках и сравнения диагностической эффективности исследуемых в работе методик проводился ROC-анализ с построением ROC-кривых.
Результаты и их обсуждение
RI в группе злокачественных новообразований костей и мягких тканей (RI = 0,90±0,14) статистически значимо (р = 0,000001) превышал аналогичный показатель в группе доброкачественных процессов (RI = 0,72±0,12). Это доказывало возможность использования RI для дифференцирования данных состояний. Поэтому первоначально получена наиболее эффективная дифференциальная граница злокачественных опухолевых и доброкачественных поражений костей и мягких тканей по величине RI = 0,82, не зависящего от каких-либо других факторов (площадь под ROC-кривой, area under curve, AUC = 0,822, p<0,0001 по сравнению с area = 0,5). При использовании RI = 0,82 чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность диагностики злокачественных опухолей составили 73,9%, 81,4%, 81,0%, 74,5% и 77,5% соответственно. В работах иностранных авторов, изучавших диагностические возможности сцинтиграфии с 201Т1-хлоридом, получены схожие результаты. Например, наилучшая дифференциальная граница между злокачественными опухолями и доброкачественными процессами в работе Y.H. Yu at al. [7], изучающих заболевания легких, составила RI = 1,20 (в пересчете на формулу RI = DR/ER), а в работе M. Lorberboym, 1998 at al. [8], посвященной диагностике заболеваний головного мозга - RI = 1,00 (RI = DR/ ER). В нашем исследовании получена меньшая величина RI (RI = 0,82). Это может быть объяснимо возрастанием аккумуляции 199Т!-хлорида в отстроченную фазу исследования в мышцах опорно-двигательного аппарата, часто являющимися референтной зоной при проведении количественной оценки результатов радионуклидного исследования.
При изучении фармакокинетики 199Т1-хлорида установлены статистически значимые обратные корреляционные связи RI и ER, как в группе злокачественных новообразований (г = -0,56, р = 0,00001), так и в группе доброкачественных поражений (г = -0,65, р = 0,00001). Аналогичные взаимосвязи наблюдались и в более ранней нашей работе, изучающей воспалительные процессы органов малого таза у женщин [17] и, вероятно, обусловлены прямой зависимостью ER (и обратной зависимостью RI) от интенсивности кровотока в области изучаемого патологического процесса. Таким образом, дифференцирование данных состояний по постоянной величине RI без учета ER представлялось не вполне корректным. Поэтому было предположено, что учет связи RI с ER при проведении дифференциальной границы между злокачественными новообразованиями и доброкачественными процессами может повысить диагностическую эффективность сцинтиграфии с 199Т1-хлоридом. В связи с этим мы предложили дифференцировать данные процессы не по постоянному независимому индексу RI, а по статистически найденному относительному индексу ретенции RI(гelative), учитывающему поправку на ER: RI(гelative) = RI+0,055(ER) при наилучшем пороговом значении RI(гelative) = 0,94. Методами регрессионного и ROC-анализов установлено, что наилучшая дифференциальная граница злокачественных новообразований и доброкачественных патологических процессов соответствует графику функции RI = -0,055(БЯ)+0,94 (рис. 1).
1,2
1,1 1
0,9 0,8
К!
0,7 0,6 0,5 0,4
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ЕК
Рис. 1. Взаимосвязи БЯ и Ш в группах пациентов со злокачественными опухолями и доброкачественными поражениями костей и мягких тканей
Для практического использования получена наиболее простая формула:
Rl(relative) = RI+0,055(ER),
где ER - отношение «зона поражения/интактная контралатеральная или прилежащая область», полученное в раннюю фазу исследования для конкретного наблюдения; RI - индекс ретенции для конкретного наблюдения; RI(relative) -величина относительного индекса ретенции, вычисляемого для каждого конкретного наблюдения в зависимости от ER.
Наилучшим пороговым значением для дифференцирования изучаемых процессов по величине Rl(relative) явилось Rl(relative) = 0,94 (площадь под ROC-кривой AUC = 0,888, p < 0,0001 по сравнению с Area = 0,5). Используя метод сравнения двух ROC-кривых, полученных в дифференцировании изучаемых патологических процессов по относительной величине RI(relative) = RI+0,055(ER) при наилучшем пороговом значении RI(relative) = 0,94 и наилучшей постоянной независимой величине RI = 0,82, установлено статистически значимое (р = 0,03) отличие по AUC в пользу первой методики (рис. 2).
В итоге при использовании в качестве дифференциально-диагностической границы злокачественных новообразований и доброкачественных процессов Rl(relative) = RI+0,055(ER) при наилучшем пороговом значении RI(relative) = 0,94 чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность составили 84,8%, 81,4%, 83,0%, 83,3% и 83,1% соответственно.
----RI relative_MSS
RI MSS
100-Specificity
Рис. 2. Сравнение ROC-кривых, полученных при оценке методик дифференцирования злокачественных опухолевых и доброкачественных процессов костей и мягких тканей (musculoskeletal system, MMS) по Rl(relative) и RI = 0,82
Предложенная новая методика с зависимым RI(relative) статистически значимо (р = 0,03) превосходит по диагностической эффективности метод дифференцирования изучаемых процессов по постоянной независимой величине RI = 0,82 преимущественно за счет роста чувствительности (на 10,9%). Эффективность методики с зависимым от ER RI(relative) демонстрируют клинический пример, приведенный на рис. 3.
в
г
Рис. 3. На сцинтиграммах больного А. в раннюю (а) и отсроченную (б) фазы исследования - очаг гиперфиксации 199Т1-хлорида. На рентгенограммах этого же пациента (в, г) - остеолитическая опухоль правой бедренной кости, состояние после наложения пластины металлоостеосинтеза
Пациенту А., 61 год, с остеолитическим гематогенным метастазом рака почки в диафиз правой бедренной кости и состоянием после паллиативного наложения пластины накостного металлоостеосинтеза выполнена сцинтиграфия с 199Т1-хлоридом. На планарных сцинтиграммах в прямой проекции (а, б), выполненных в раннюю (а) и отсроченную (б) фазы исследования
б
а
в диафизе правой бедренной кости и окружающих параоссальных мягких тканях определяется очаг гиперфиксации маркера, соответствующий новообразованию, ER = 4,51, RI = 0,76, RI(relative) = 0,76+0,055-4,51 = 1,01. На рентгенограммах диафиза правого бедра в прямой (в) и боковой (г) проекциях этого же пациента - остеолитическая злокачественная опухоль диафиза правой бедренной кости с мягкоткан-ным компонентом, состояние после наложения пластины металлоостеосинтеза. По методике с постоянным RI получен ложноотрицательный результат диагностики новообразования, поскольку RI = 0,76 < 0,82. При использовании методики с RI(relative) получен истинно положительный результат индикации злокачественного новообразования ^1(ге^гуе) = 1,01 > 0,94).
Установлено, что различие между данными методиками возрастает при увеличении ER. Поэтому вычисление RI(relative) наиболее актуально при высокоинтенсивных накоплениях 199Т1-хлорида в патологических очагах. Напротив, использование RI без учета ER для дифференцирования злокачественных опухолей и доброкачественных процессов костей и мягких тканей влечет за собой недоучет «вымывания» маркера из очагов бластоматозного роста, что может привести к получению ложноотрицательных результатов их индикации.
Выводы
Сцинтиграфия с 199Т1-хлоридом может использоваться для дифференцирования злокачественных опухолей и доброкачественных патологических процессов костей и мягких тканей. Наилучшая величина RI, позволяющая дифференцировать данные процессы, составляет RI = 0,82 (чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность составили 73,9%, 81,4%, 81,0%, 74,5% и 77,5% соответственно). Вычисление относительного индекса ретенции по формуле RI(relative) = RI+0,055(ER) при использовании в качестве граничного значения RI(relative) = 0,94 позволяет проводить дифференцирование злокачественных опухолей и доброкачественных патологических процессов опорно-двигательного аппарата более эффективно (чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность диагностики злокачественных опухолей - 84,8%, 81,4%, 83,0%, 83,3% и 83,1% соответственно).
Литература
1. Artiko, V. Monoclonal Immunoscintigraphy for Detection of Metastasis and Recurrence of Colorectal Cancer / V. Artiko [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17, № 19. - P. 24242430.
2. Divgi, C.R. Molecular Imaging of Pulmonary Cancer and Inflammation / C.R. Divgi / Proc. Am. Thorac. Soc. - 2009. - Vol. 6, № 5. - Р. 464-468.
3. Damjanov, N. Construct validity and reliability of ultrasound disease activity score in assessing joint inflammation in RA: comparison with DAS-28 / N. Damjanov [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2012. - Vol. 51, № 1. - P. 120-128.
4. Yamamoto, Y. A comparative study of F-18 FDG PET and 201Tl scintigraphy for detection of primary malignant bone and soft-tissue tumors / Y. Yamamoto [et al.] // Clin. Nucl. Med. - 2011. -Vol. 36, № 4. - P. 290-294.
5. Sathekge, M.M. Dual time-point FDG PET-CT for differentiating benign from malignant solitary pulmonary nodules in a TB endemic area / M.M. Sathekge [et al.] // S. Afr. Med J. - 2010. -Vol. 100, № 9. - Р. 598-601.
6. Smeets, P. Differentiation between peri-anastomotic inflammatory changes and local recurrence following neoadjuvant radiochemotherapy surgery for colorectal cancer using visual and semiquantitative analysis of PET-CT data / P. Smeets [et al.] // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2010. - Vol. 54, № 3. -Р. 327-3232.
7. Yu, Y.H. Comparison of two-phase (201) Tl SPECT with chest CT to differentiate thoracic malignancies from benign lesions / Y.H. Yu [et al.] // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2008. -Vol. 52, № 1. - Р. 66-73.
8. Lorberboym, M. Thallium-201 Retention in Focal Intracranial Lesions for Differential Diagnosis of Primary Lymphoma and Nonmalignant Lesions in AIDS Patients / M. Lorberboym [et al.] // J. Nucl. Med. - 1998. - Vol. 39, № 8. -P. 1366-1369.
9. Taki, J. Prediction of final tumor response to preoperative chemotherapy by Tc-99m MIBI imaging at the middle of chemotherapy in malignant bone and soft tissue tumors: comparison with Tl-201 imaging / J. Taki [et al.] // J. Orthop. Res. -2008. - Vol. 26, № 3. - P. 411-418.
10. Turoglu, H. Tumor and infection localization in AIDS patient: Ga-67 and Tl-201 Findings / H. Turoglu [et al.] // Clin. Nucl. Med. - 1998. -Vol. 23, № 7. - P. 446-459.
11. Ozcan, Z. Is 201Tl a Reliable Agent in Tumour Imaging? / Z. Ozcan [et al.] // Nucl. Med. Commun. - 1996. - Vol. 17, № 9. - P.805-809.
12. Suga, K. Difference of Thallium-201 kinetics between VX-2 tumors and inflammatory lesions in rabbits / K. Suga [et al.] // Kaku Igaku. - 1994. -Vol. 31, № 2. - P. 151-161.
13. Sugawara, Y. Thallium-201 scintigraphy in bone and soft-tissue tumors: a comparison of dynamic, early and delayed scans / Y. Sugawara [et al.] // Ann. Nucl. Med. - 2005. - Vol. 19, № 6. - P. 461-468.
14. Koyama, M. Clinical usefulness of 201Tl-chloride scintigraphy for the diagnosis of bone metastases / M. Koyama // Kaku Igaku. -1995. - Vol. 32, № 1. - P. 9-18.
15. Завадовская, В.Д. Сцинтиграфия с 199Т1-хлоридом в дифференциальной диагностике воспалительных и опухолевых процессов опорно-двигательного аппарата / В.Д. Завадовская [и др.] // Мед. рад. и рад. безопасн. - 2009. -№ 3. - С. 68-76.
16. Завадовская, В.Д. Возможности сцинтиграфия с 199Т1-хлоридом в диагностике воспалительных процессов различной локализации / В.Д. Завадовская [и др.] // Мед. радиол. и рад. безопасн. - 2004. - №3. - С. 45-51.
17. Куражов, А.П. Сцинтиграфия с 199Т1-хлоридом в диагностике неспецифических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / А.П. Куражов [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2005. - №3. - С. 86-93.
В.Д. Завадовская Тел.: 8-906-948-41-77 e-mail: [email protected] А.П. Куражов Тел.: 8-913-816-22-03 e-mail: [email protected]
