CC BY
27
Диагностическое значение мелатонина в выявлении синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
Карпович О.А.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Karpovich A.A.
Grodno State Medical University, Belarus
The diagnostic role of melatonin in detection of obstructive sleep apnea/ hypopnea syndrome in patients with gastroesophageal reflux disease
Резюме. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС) имеют схожие предрасполагающие факторы и патогенетические механизмы развития. Эти заболевания часто утяжеляют течение друг друга, а их сочетание требует особого диагностического и лечебного подхода. С целью разработки доступного алгоритма обследования пациентов с ГЭРБ для выявления лиц с высокой вероятностью СОАГС были обследованы 93 пациента с ГЭРБ и 42 пациента с СОАГС. Определялось содержание 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в суточной моче и раздельно в дневной и ночной ее порциях. Пациенты с ГЭРБ, ассоциированной с СОАГС (ГЭРБ/СОАГС), характеризовались значимо более высоким содержанием 6-СОМТ в суточной моче и дневной ее порции среди всех исследуемых групп. При проведении ROC-анализа определено пороговое значение 6-СОМТ в дневной моче, равное 73,08 нг/мл. Предложен алгоритм выявления лиц с высокой вероятностью СОАГС среди пациентов с ГЭРБ путем определения концентрации 6-СОМТ в дневной порции мочи.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна, мелатонин.
Медицинские новости. - 2019. - №12. - С. 85-88. Summary. Gastroesophageal reflux disease (GERD) and obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome (OSAHS) have similar predisposing factors and pathogenetic mechanisms of development. These diseases are often combined and weigh down the flow of each other, and their combination requires a special diagnostic and therapeutic approach. 93 patients with GERD and 42 patients with OSAHS«were examined with the aim of developing the available algorithm of examination of patients wtth GERD to identify individuals with a high probability of OSAHS. The content of 6-sulfatoxymelatonin (6-SOMT) in daily urine and separately in its day and night portions was determined. Patients with GERD associated with OSAHS (GERD/ OSAHS) were characterized by a significantly higher content of 6-somt in daily urine and its daily portion among all study groups. The predictive value of concentration of 6^MT in a daytime portion of urine was analyzed using a receiver operator characteristic (ROC) curve. The threshold value of 6^MT level is 73.08 ng/ml (sensitivity 92.3%. spedficity 72.4%). The algorithm of identifying individuals with a high probability of OSAHS among patients with GERD by determining the concentration of 6-SOMT in daily urine samples is proposed. Keywords: gastroesophageal reflux disease, obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome, melatonin. Meditsinskie novosti. - 2019. - N12. - P. 85-88.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - одно из наиболее часто встречающихся в клинической практике заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Распространенность ГЭРБ колеблется в пределах от 12% на Ближнем Востоке до 28% в Северной Америке и 33% в Азии [3]. По данным популяционного исследования МЭГРЕ, распространенность ГЭРБ в России составила 13,3% [1].
В качестве заболевания, наиболее часто ассоциированного с ГЭРБ, в последнее время рассматривается синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС) [4]. Эти патологические состояния имеют общие факторы риска, схожие патогенетические механизмы развития и утяжеляют течение друг друга [2]. СОАГС способствует увеличению количества рефлюксов из желудка в пищевод. ГЭРБ
при наличии СОАГС носит рефрактерный к обычной терапии характер и часто имеет нетипичную симптоматику, что приводит к несвоевременной постановке диагноза [10]. Имеются данные о возможной связи развития пищевода Барретта на фоне СОАГС [8]. Таким образом, ранняя диагностика СОАГС, ассоциированного с ГЭРБ, позволит обеспечить своевременное лечение выявленных респираторных нарушений в расчете на повышение эффективности терапии ГЭРБ и профилактики развития ее осложнений. В настоящее время однозначного мнения об алгоритмах диагностики СОАГС у пациентов с ГЭРБ нет, что является основанием для проведения дополнительных исследований в этой области.
Золотым стандартом диагностики СОАГС является полисомнография (ПСГ). Хотя ПСГ позволяет с высокой точ-
ностью выявлять нарушения дыхания во сне, она не подходит для скрининговых исследований, так как это трудоемкое и дорогостоящее исследование. В связи с этим встает вопрос о поиске такого метода исследования нарушений дыхания во сне, который позволял бы быстро и без больших затрат провести скрининг с целью отбора пациентов на ПСГ. В настоящее время для выявления риска СОАГС в мировой практике используются различные опросники (Берлинский опросник, STOP-Bang Questionnaire, шкала сонливости Эпворта и др.). Однако при самостоятельном заполнении опросников анализ полученных данных может быть затруднен, так как пациенты часто недооценивают тяжесть имеющихся у них симптомов. В ряде случаев лица с умеренными расстройствами дыхания во время сна могут описывать характерную
клиническую картину СОАГС, в то время как некоторые больные со значительно большим числом эпизодов апноэ, напротив, предъявляют минимум жалоб [7, 11].
В последние годы в патогенезе многих заболеваний, в том числе ГЭРБ и СО-АГС, особую роль отводят мелатонину. Выработка мелатонина эпифизом имеет циркадную ритмичность с пиком синтеза в ночные часы. Исследования особенностей синтеза мелатонина у пациентов с СОАГС показывают изменение суточной ритмики синтеза мелатонина со смещением пика его синтеза на дневные часы [12, 5]. Таким образом, можно предположить, что изменение концентрации мелатонина в дневные часы у пациентов с ГЭРБ может являться прогностическим фактором наличия у них СОАГС.
Цель исследования - разработать алгоритм обследования пациентов с ГЭРБ, позволяющий выявлять лица с высокой вероятностью наличия у них СОАГС.
Материалы и методы
Были обследованы 93 пациента с ГЭРБ и 42 пациента с СОАГС. В исследование включались лица в возрасте от 30 до 60 лет (средний возраст -47,6±9,4 года). Из них мужчин - 82 (61%), женщин - 53 (39%). Группу сравнения составили лица без ГЭРБ и СОАГС.
Критерии включения: наличие эндоскопически позитивной ГЭРБ и/или СОАГС, а также информированного согласия пациента на участие в научном исследовании.
Критерии невключения: язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, хронические заболевания внутренних органов в стадии обострения или декомпенсации, острые воспалительные и инфекционные заболевания, прием препаратов, влияющих на синтез и обмен мелатонина.
Диагноз ГЭРБ выставлялся согласно Клиническому протоколу «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями органов пищеварения», утвержденному в 01.06.2017 г. постановлением №54 Министерства здравоохранения Республики Беларусь.
Диагноз СОАГС выставлялся на основе наличия клинических маркеров данного заболевания, оценки выраженности дневной сонливости (опросник Эпворта), результатов респираторного мониторирования (система SOMNOchek micro, Weinmann, Германия) согласно рекомендациям Американского общества медицины сна [6].
С целью оценки уровня мелатонина методом иммуноферментного анализа определяли содержание его основного метаболита: 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в суточной моче и отдельно в дневной и ночной ее порциях. Рассчитывался индекс ночь/день.
Анализ полученных данных выполнялся с помощью программного пакета для статистического анализа STATISTICA 10.0. При анализе данных использовались методы непараметрической статистики. Количественные величины представлены средним и стандартным отклонением в виде М №) при нормальном распределении либо медианой, нижним и верхним квартилями в виде Ме Й25; Q75) - при распределении, отличном от нормального. При сравнении количественных показателей между изучаемыми группами использовался критерий Краске-
ла - Уоллиса (Н). С целью изучения связи между явлениями рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Модель была построена с помощью программы Attestat. Для определения диагностической эффективности метода проводился ROC-анализ с последующим построением ROC-кривой. Качество прогностической модели оценивалось, исходя из значений площади под ROC-кривой (AUC) со стандартной ошибкой и 95% доверительным интервалом (ДИ), и уровня статистической значимости р<0,05 [9].
Результаты и обсуждение
Распространенность СОАГС среди пациентов с ГЭРБ составила 51,6% (48 человек). Среди пациентов с ГЭРБ/ СОАГС по данным респираторного мониторирования у 29 (60%) человек диагностирован СОАГС легкой степени (ИАГ от 5 до 15 в час), у 15 (32%) - сред-
ЛИЦаП Клинико-антропометрическая характеристика пациентов в исследуемых группах
Параметр 1руппа 1, n=29 1руппа 2, n=29 1руппа 3, n=22 1руппа 4, n=21 Р
Возраст, лет 44,2±9,2 49,9±9,3* 50,2±6,8* 41,9±9,1 р=0,0008
Пол, муж., п (%) 18 (62%) 22 (76%) 13 (59%) 17 (81%) р=0,27
ИМТ кг/м2 26,6±4,3** 30,8±3,6 29,9±6,4 27,7±5,2 р=0,0064
ОШ, см 38,8 (36,0; 40,0) 40,0 (38,0; 43,0) 40,0 (37,0; 43,0) 39,0 (36,0; 43,0) р=0,2
Опросник Эпворта, балл 6,0 (6,0; 10,0) 7,5 (6,0; 10,0)* 6,5 (4,5; 10,0)* 2,0 (1,5; 7,0) р=0,01
Примечание: * - различия показателя статистически значимы при сравнении с таковым в группе 4; ** - при сравнении с таковым в группе 2.
JiffiaS Результаты респираторного мониторирования в исследуемых группах
Показатель 1руппа 1, n=29 1руппа 2, n=29 1руппа 3, n=22 1руппа 4, n=21 р
AHI, кол-во эпизодов в час 3,0 (1,0; 3,9) 12 2*, ** (10,8; 20,5) 8,1*, ** (5,8; 14,3) 3,0 (1,1; 4,9) Н=54,80; р=0,0000
AAIresp, кол-во эпизодов в час 1,8 (0,6; 3,6) 9,0*, ** (5,5; 14,0) 4,3 (2,1; 6,4) 2,6 (1,3; 3,8) Н=36,40; р=0,0000
RERAS, кол-во эпизодов в час 0,4 (0; 0,7) 2,2*, ** (1,1; 4,3) 0,7 (0,4; 2,4) 0,4 (0,1; 2,7) Н=15,26; р=0,0016
Средняя продолжительность апноэ, с 13,0 (11,0; 15,0) 16,0** (14,0; 19,0) 15,0 (13,0; 17,5) 14,0 (13,0; 16,0) Н=8,33; р=0,04
Индекс десату-раций/час 0,6 (0,4; 1,2) 6,3*, ** (3,6; 11,5) 3,0*, ** (1,0; 6,4) 0,5 (0; 0,8) Н=42,69; р=0,0000
Примечание: AHI - индекс апноэ/гипопноэ; AAIresp - количество автономных активаций ЦНС в час, обусловленных респираторными событиями; RERAS - количество автономных активация ЦНС в час, обусловленных повышенным усилием при дыхании; * - различия показателя статистически значимы при сравнении с таковым в группе 4; ** - при сравнении с таковым в группе 1.
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№12 • 2019
86
Показатели уровня 6-СОМТ в исследуемых группах
Показатель 1руппа 1, п=29 1руппа 2, п=29 1руппа 3, п=22 1руппа 4, п=21 Р
6-СОМТ в суточной моче, нг/мл 30,53*, ** (7,1; 71,78) 101,89& (72,12;149,67) 40,81 (20,86; 81,39) 80,0 (33,42;113,86) Н=30,29; р=0,0000
6-СОМТ в дневной порции мочи, нг/мл 31,53* (8,1; 73,34) 131,0**& (89,28; 180,44) 60,76 (32,94; 98,75) 64,95 (16,67;152,36) Н=30,41; р=0,0000
6-СОМТ в ночной порции мочи, нг/мл 22,69* ** (4,1; 74,81) 80,68 (24,25; 121,34) 36,04** (9,29; 79,44) 85,71 (60,20;151,0) Н=17,81; р=0,0005
Индекс ночь/день, % 49,37 (31,73; 61,05) 35,79** (23,83; 46,79) 48,49 (33,36; 56,10) 53,19 (45,85; 70,78) Н=16,98; р=0,0007
Примечание: * - различия показателя статистически значимы при сравнении с таковым в группе 2; **- при сравнении с таковым в группе 4; & - при сравнении с таковым в группе 3.
Рисунок
Алгоритм диагностического поиска наличия СОАГС у пациентов с ГЭРБ
ней степени (ИАГ от 15 до 30 в час) и у 4 (8%) - тяжелой степени (ИАГ>30). Пациенты с тяжелым СОАГС были исключены из исследования, т.к. диагностика данного состояния не вызывает затруднений у клиницистов.
Содержание 6-СОМТ в моче было определено у 58 пациентов с ГЭРБ, а также у 22 пациентов с СОАГС и у 21 человека без ГЭРБ и СОАГС, из которых и были сформированы группы исследования: группа 1 - пациенты с ГЭРБ, группа 2 - пациенты с ГЭРБ/ СОАГС, группа 3 - пациенты с СОАГС и группа 4 - группа сравнения. Во всех группах преобладали мужчины. Пациенты групп 2 и 3 в сравнении с пациентами группы 4 отличались более старшим возрастом (р=0,0052 и р=0,012 соответственно), но не отличались от группы 1. Пациенты группы 2 в сравнении с пациентами группы 1 имели более высокие значения ИМТ (р=0,01). Такой антропометрический показатель, как ОШ, являющийся предрасполагающим фактором развития СОАГС, в исследуемых группах не отличался. Клини-ко-антропометрические данные пациентов представлены в таблице 1.
Пациенты групп 2 и 3 были сопоставимы по степени тяжести СОАГС. В таблице 2 представлены данные респираторного мониторирования в исследуемых группах.
По количеству набранных баллов по опроснику Эпворта пациенты групп 2 и 3 значимо отличались от пациентов группы 4 (р=0,019), но не отличались от пациентов группы 1 (р=0,28). При этом среднее значение уровня дневной сонливости у пациентов группы 2 составило 7,3 балла, что не является показанием для проведения дополнительных исследований
для выявления СОАГС (респираторного мониторирования либо ПСГ).
При исследовании содержания 6-СОМТ в моче у пациентов группы 2 отмечался самый высокий показатель 6-СОМТ в суточной моче и дневной ее порции среди всех исследуемых групп. В таблице 3 представлены результаты исследования уровня 6-СОМТ.
Пациенты группы 2 характеризовались достоверно более высокими значениями 6-СОМТ в суточной моче в сравнении с таковыми в группах 1 (р=0,000003) и 3 (р=0,00073). Также у пациентов группы 2 уровень 6-СОМТ в дневной порции мочи был достоверно выше, чем в группах 1 (р=0,000002), 3 (р=0,00012) и 4 (р=0,029). В ночной порции мочи уровень 6-СОМТ в группе 2 также был значимо выше, чем у пациентов группы 1 (р=0,015). Кроме того, в сравнении с группой 4 в группе 2 отмечалось значимое смещение пика синтеза мелатонина на дневные часы, что выражается в статистически значимом снижении индекса ночь/день (р=0,00032).
Выявлена прямая, статистически значимая корреляционная связь заметной силы между величиной ИАГ и уровнем 6-СОМТ: в суточной моче (г=0,64, р=0,0000), в дневной порции мочи (г=0,62, р=0,0000) и умеренной силы в ночной порции мочи (г=0,40, р=0,0026). Таким образом, повышение уровня 6-СОМТ может являться
прогностическим фактором наличия СОАГС у пациентов с ГЭРБ.
Для выбора оптимального порогового значения 6-СОМТ были построены ROC-кривые моделей. Наилучшее сочетание точности классификации (82,5%), чувствительности (92,9%) и специфичности (72,4%) было получено при пороговом значении уровня 6-СОМТ в дневной порции мочи равном 73,08 нг/мл, р=0,00000. Площадь под кривой составила 0,91 (95% ДИ 0,83-0,99), достоверность отличия от площади под диагональю равно 0,039, что свидетельствует о хорошей предсказательной способности модели. Прогностическая ценность положительного результата - 76,5%, прогностическая ценность отрицательного результата - 91,3%.
На основании полученных данных нами предложен алгоритм диагностического поиска наличия СОАГС у пациентов с ГЭРБ, который представлен на рисунке.
Выводы:
1. Коморбидность СОАГС и ГЭРБ в терапевтической практике высока: частота встречаемости СОАГС у пациентов с ГЭРБ составила 51,4%.
2. С целью ранней диагностики СО-АГС пациентам с ГЭРБ рекомендовано определение уровня 6-СОМТ в дневной порции мочи, при значении последнего 73,08 нг/мл и выше показано проведе-
ние респираторного мониторирования или полисомнографии.
3. Полученные результаты позволили расширить алгоритм обследования пациентов с ГЭРБ и использовать показатель дневной экскреции мелатонина как прогностический критерий обструктивного апноэ/гипопноэ у пациентов с ГЭРБ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №6. - С.4-11.
2. Мельник С.М., Лопатин А.С. // Российская ринология. - 2014. - №3. - С.41-46.
3. Akiyama J., Kuribayashi S., Baeg M.K., et al. // Ann. NY Acad. Sci. - 2018. - Vol.5. - P.7-12.
4. Badr-El Din, Amr Badr-El Din, Gad El-Hak N., Younis A., Mostafa M., Mohmad Abdel-Hady // Egyptian Journal of Chest. - 2010. - Vol.59, N3. - Р.244-252.
5. Barnas M., Maskey-Warachowska M., Bielicki P., Kumor M., Chazan R. // Pol. Arch. Intern Med. -2017. - Vol.127, N9. - Р.589-596.
6. Epstein L.J., Kristo D., Strollo P.J., et al. // J. Clin. Sleep Med. - 2009. -Vol.5, N3. - Р.263-276.
7. Fleetham J., Ayas N., Bradley D., et al. // Can. Respir. J. - 2011. - Vol.18, N1. - P.25-47.
8. Lindam A., Bradley J. Kendall, Aaron P. Thrift, et al. // PLoS One. - 2015. - Vol.10, N6. - P.831-836.
9. Peacock J.L., Peacock P.J. Oxford Handbook of Medical Statistics. - Oxford University Press, 2011. - 517 p.
10. Tufik S., Rogerio Santos-Silva, Jose Augusto Taddei, et al. // Sleep Medicine. - 2010. - Vol.11, N5. - P.441-446.
11. Qaseem A., Holty J.E., Owens D.K., et al. // Ann. Intern. Med. - 2013. - Vol.159, N7. - Р.471-483.
12. Zirlik S., Hildner K.M., Targosz A., Neurath M.F, et al. // Journal of Physiology and Pharmacology. -2013. - Vol.64, N3. - Р.353-360.
Поступила 05.07.2019 г.
ВЫХОДНЫЕ ДАННЫЕ
«Медицинские новости» № 12 (303) 2019 г.
Рецензируемый научно-практический информационно-аналитический журнал. Свидетельство о регистрации № 965 выдано Министерством информации Республики Беларусь 9 июля 2010 года. Периодичность - 1 раз в месяц
Учредитель
Частное издательское
унитарное предприятие
«ЮпокомИнфоМед».
Юридический адрес
220018, г. Минск, ул. Якубовского, 70-5.
УНП 191350993
Редакция
Шарабчиев Юрий Талетович (главный редактор, директор) Ясевич Татьяна Владимировна (редактор, зам. директора) Капля Марина Николаевна (отв. секретарь, маркетолог) Жданова Я.П. (редактор) Колоницкая О.М. (дизайн, верстка)
Цена свободная.
Тираж распространения, включая электронную подписку, 1045 экз.
Адрес для переписки: 220004, Минск,
ул. Короля, 51, офис 22 (7 этаж)
Тел.: (+375-17) 350-06-41 (гл. редактор),
373-07-01, факс: 374-07-02
Velcom (+375-29) 695-94-19
Е-mail: [email protected]
(для рекламодателей);
(для авторов)
www.mednovosti.by
Ответственность за достоверность
и интерпретацию предоставленной
информации несут авторы.
Редакция оставляет
за собой право
по своему усмотрению
размещать полные тексты
публикуемых статей
на сайте редакции
www.mednovosti.by
и в электронных базах данных
(на сайтах) своих партнеров
По данным Google Analytics
(ноябрь 2019 г.): посещаемость сайта www.mednovosti.by - 216500; читаемость журнала «Медицинские новости» -13400.
Журнал «Медицинские новости» включен в электронные базы данных «КиберЛенинка» и РИНЦ eLIBRARY.ru Цитируемость - 8232. Impact factor - 0,237. индекс Хирша - 14.
Подписка: по каталогам РУП «Белпочта» и РУП «Белсоюзпечать» индексы: 74954 (инд.), 749542 (вед.); Украина (ГП «Пресса»), Литва (АО «Летувос паштас»), Латвия (ООО
«Подписное агентство PKS»), Болгария (Фирма INDEX), РФ (ООО «Информнаука»), РФ (ЗАО «МК-Периодика»), Молдова (ГП «Пошта Молдовей»)
Подписано в печать 27.12.2019 г. Формат 60х84 1/8. Гарнитура Helvetica Narrow. Уч.-изд. л. 12,4. Заказ .
Типография: Государственное предприятие «СтройМедиаПроект» ЛП № 02330/71 от 23.01.2014 ул. В. Хоружей, 13/61, 220123, г. Минск
