Экспрессия Е-кадгерина в слизистой оболочке пищевода у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и/или синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ сна Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 547.962:616.329-002+616.24-008.44 doi: 10.25298/2616-5546-2019-3-2-184-189

ЭКСПРЕССИЯ Е-КАДГЕРИНА В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ПИЩЕВОДА У ПАЦИЕНТОВ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ И/ИЛИ СИНДРОМОМ

ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ/ГИПОПНОЭ СНА

Ю. Я. Шелкович, В. И. Шишко, В. А. Басинский, Т. Т. Штабинская

Гродненский государственный медицинский университет, Гродно, Беларусь

Введение. Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС) может оказывать негативное влияние на состояние слизистой оболочки пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), в связи с чем актуальной представляется оценка гистоархитектоники эпителия пищевода у пациентов с ГЭРБ и СОАГС.

Цель исследования - оценить экспрессию Е-кадгерина в эпителии слизистой оболочки нижней трети пищевода у пациентов с ГЭРБ и/или СОАГС.

Материалы и методы. Обследованы 143 пациента, которым выполнялись эзофагогастродуоденоскопия с биопсией нижней трети пищевода, респираторный мониторинг. Пациенты были разделены на группы: группа 1 - пациенты с ГЭРБ (n=35), группа 2 - с ГЭРБ и СОАГС (n=40), группа 3 - с СОАГС (n=38), группа 4 - группа сравнения (n=30). Осуществлялось определение концентрации N-терминального фрагмента Е-кад-герина в плазме крови и иммуногистохимическое определение экспрессии Е-кадгерина в эпителии слизистой оболочки нижней трети пищевода.

Результаты. У пациентов с ГЭРБ и СОАГС обнаружено более высокое содержание N-терминального фрагмента Е-кадгерина в плазме по сравнению с другими группами. Экспрессия Е-кадгерина в эпителии пищевода была статистически значимо ниже во всех исследуемых группах при сопоставлении с группой сравнения. Установлена отрицательная корреляция между концентрацией N-терминального фрагмента Е-кадгерина в плазме и экспрессией Е-кадгерина в эпителии, отрицательная корреляция между индексом апноэ/гипопноэ и экспрессией Е-кадгерина.

Заключение. У пациентов с ГЭРБ и СОАГС наблюдается снижение экспрессии Е-кадгерина в эпителии пищевода на фоне высоких плазменных концентраций N-терминального фрагмента Е-кадгерина.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна, эпителий слизистой оболочки нижней трети пищевода, экспрессия Е-кадгерина, N-терминальный фрагмент Е-кадгерина, индекс апноэ/гипопноэ.

E-CADHERIN EXPRESSION IN ESOPHAGEAL MUCOSA IN PATIENTS WITH GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND/OR

OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA/HYPOPNEA SYNDROME

Y. Y. Shaukovich,V. I. Shyshko, V. A. Basinski, T. T. Shtabinskaya

Grodno State Medical University, Grodno, Belarus

Background. Obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome (OSAHS) seems to have a negative impact on the state of esophageal mucosa in patients with GERD, therefore it is significant to evaluate the structure of esophageal epithelium in patients with GERD and OSAHS.

Objective - to evaluate E-cadherin expression in the epithelium of the lower third of the esophagus in patients with GERD and/or OSAHS.

Materials and methods. 143 examined patients have undergone esophagogastroduodenoscopy with the biopsy of the lower third of the esophagus as well as respiratory monitoring. The patients were divided into 4 groups: group 1 -patients with GERD (n=35), group 2 - patients with GERD and OSAHS (n=40), group 3 - with OSAHS (n=38), group 4 - control group (n=30). There have been performed the identification of plasma concentration of N-terminal E-cadherin fragment and evaluation of E-cadherin expression in the epithelium of the lower third of the esophagus.

Results. The patients with GERD and OSAHS had statistically significant higher plasma concentration of N-terminal E-cadherin fragment in comparison to other groups. E-cadherin expression in the epithelium was statistically significantly lower in all studied groups in contrast to the control group. There has been revealed a negative correlation between plasma concentration of N-terminal E-cadherin fragment and E-cadherin expression in the epithelium as well as between apnea/hypopnea index and E-cadherin expression.

Conclusion. The patients with GERD and OSAHS are characterized by low E-cadherin expression in the epithelium of the lower third of the esophagus on the background of high plasma concentration of N-terminal E-cadherin fragment.

Keywords: gastroesophageal reflux disease, obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome, epithelium of the mucosa of the lower third of the esophagus, E-cadherin expression, N-terminal E-cadherin, apnea/hypopnea index.

Автор, ответственный за переписку:

Шелкович Юлия Яновна; Гродненский государственный медицинский университет; e-mail: [email protected]

Для цитирования:

Экспрессия е-кадгерина в слизистой оболочке пищевода у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и/или синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ сна / Ю. Я. Шелкович, В. И. Шишко, В. А. Басинский, Т. Т. Шта-бинская // Гепатология и гастроэнтерология. 2019. Т. 3, № 2. С. 184-189. https://dx.doi.org/ 10.25298/2616-55462019-3-2-184-189.

Введение

Несмотря на значительные успехи современной медицины в диагностике и лечении заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гастроэзофагеальная рефлюкс-ная болезнь (ГЭРБ) в настоящее время не теряет своей актуальности по причине широкой распространенности, частой рефрактерности к стандартным схемам терапии, высокой частоты развития рецидивов и осложнений [1].

Одним из заболеваний, утяжеляющих течение ГЭРБ, является синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС). Наличие сопутствующей патологии нередко приводит к затруднениям в своевременной диагностике заболевания, способствует развитию рефрактерности к проводимой терапии и увеличению частоты осложнений [2].

В этой связи особую актуальность приобретает оценка состояния слизистой оболочки пищевода, поскольку именно нарушения ее ги-стоархитектоники определяют характер течения заболевания и его прогноз.

В гистогенезе изменений пищевода при ГЭРБ превалирующее значение уделяется факторам агрессии, в первую очередь характеру, частоте и длительности экспозиции рефлюксата. Установлено, что агрессивное воздействие рефлюксата может приводить к нарушению процессов межклеточного взаимодействия в эпителии слизистой оболочки пищевода, причем более выраженный негативный эффект наблюдается при воздействии желчных компонентов рефлюкса [3]. Нарушение функционирования плотных за-пирательных контактов может быть сопряжено с развитием процессов дезорганизации эпителия, увеличением проницаемости, снижением его защитных свойств, повышением частоты осложнений, нарушением гистоархитектоники ткани, что чревато развитием процессов метаплазии и эпи-телиально-мезенхимальной трансформации [1].

В качестве одной из основных молекул клеточной адгезии, обеспечивающих формирование плотных межклеточных соединений в эпителии пищевода, рассматривается Е-кадгерин. Известно, что при разрушении межклеточных контактов происходит отщепление внеклеточной

Corresponding author:

Shaukovich Yuliya; Grodno State Medical University;

e-mail: [email protected]

For citation:

Shaukovich YY, Shyshko VI, Basinski VA, Shtabin-skaya TT. E-cadherin expression in esophageal mucosa in patients with gastroesophageal reflux disease and/or obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome. Hepatology and Gastroenterology. 2019;3(2): 184-189. https://dx.doi.org/10.25298/2616-5546-2019-3-2-184-189.

части молекулы Е-кадгерина ^-терминальный фрагмент), уровень которой можно измерить в крови [4, 5]. В связи с этим несомненную актуальность представляет изучение и сопоставление плазменного уровня ^терминального фрагмента Е-кадгерина с показателями экспрессии Е-кадегрина в эпителии слизистой оболочки пищевода у пациентов с ГЭРБ и СОАГС.

Цель исследования - оценить экспрессию Е-кадгерина в эпителии слизистой оболочки нижней трети пищевода у пациентов с ГЭРБ и/или СОАГС и определить взаимосвязь с плазменной концентрацией ^терминального фрагмента Е-кадгерина и респираторными событиями.

Материалы и методы

В исследование, которое выполнялось на базе УЗ «Городская клиническая больница № 2 г. Гродно», были включены 143 пациента, из них 85 (59%) мужчин, 58 (41%) женщин, медиана возраста которых составила 48 (42; 54) лет. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в исследование: возраст от 30 до 60 лет, клинико-инструментальные признаки ГЭРБ и/или СОАГС, письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: хроническая ишеми-ческая болезнь сердца выше II функционального класса стенокардии; недостаточность кровообращения выше Н11А; язва желудка и/или 12-перстной кишки; хронические декомпенсиро-ванные заболевания разных органов и систем; грубая лор-патология (требующая хирургической коррекции); постоянный прием психотропных средств, миорелаксантов, других препаратов, влияющих на тонус нижнего пищеводного сфинктера и функцию дыхания во сне.

Пациентам выполнялась эзофагогастродуо-деноскопия (ЭГДС) с визуальной оценкой состояния слизистой оболочки нижней трети пищевода и оценкой степени тяжести эрозивного эзофаги-та согласно Лос-Анджелесской системе классификации [6]. Пациенты с ГЭРБ в зависимости от характера поражения слизистой пищевода были разделены на лиц с неэрозивной (п=60) и эрозивной ГЭРБ (п=15). Осуществлялась биопсия

слизистой нижней трети пищевода (у лиц с эндоскопическими изменениями нижней трети пищевода - из мест измененной слизистой, у лиц без эндоскопических изменений - на 3 см выше Z-линии) с гистологическим исследованием образцов ткани согласно рекомендациям Лионского консенсуса [7].

Установление наличия СОАГС осуществлялось на основании данных компьютерной пуль-соксиметрии с регистрацией носового дыхательного потока (SOMNOcheck micro, Weinmann) и расчетом следующих показателей: количество и длительность эпизодов апноэ и гипопноэ, индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ), индекс десатурации, средняя сатурация, минимальная сатурация, индекс автономной активации (вегетативных пробуждений) и индекс автономной активации, связанной с респираторными событиями.

Группу 1 (n=35) составили пациенты с ГЭРБ, из которых 9 чел. (26%) с эрозивной ГЭРБ; группу 2 (n=40) - пациенты с ГЭРБ в сочетании с СОАГС, среди которых 6 чел. (15%) с эрозивной ГЭРБ, 24 (60%) - с легкой степенью СОАГС и 16 (40%) - со средней степенью тяжести СОАГС; группу 3 (n=38) - пациенты с СОАГС, из которых 25 чел. (66%) имели СОАГС легкой степени, 13 (34%) - СОАГС средней степени тяжести; группу 4 (группа сравнения) (n=30) составили лица, включенные в исследование согласно критериям включения и невключения, у которых по результатам обследования ГЭРБ и СОАГС не выявлены.

Определение концентрации N-терминального фрагмента Е-кадгерина в плазме крови осущест-

'Ж

/• f

/-лШщ ;#>■• Д 'f"

I /! sr

Рисунок 1А. - Исходный микропрепарат слизистой оболочки пищевода с окраской моноклональными антителами к Е-кадгерину. *100

Figure 1А. - Original micropreparation of esophageal mucosa stained with monoclonal antibodies to E-cadherin. *100

влялось методом иммуноферментного анализа (Wuhan Fine Biotech Co., Китай) у 80 человек.

Иммуногистохимическое окрашивание микропрепаратов с целью определения экспрессии Е-кадгерина в эпителии слизистой оболочки нижней трети пищевода выполнено у 80 пациентов по стандартной методике с использованием моноклональных мышиных антител (Novus Biologicals, США). С целью количественной оценки результатов окрашивания были сделаны фотографии микропрепаратов в максимально возможном количестве неперекрывающихся полей зрения с использованием объектива *10 с разрешением 1600*1200 пикселей, с помощью микроскопа Leica и цифровой камеры Leica 425 C. Оценка экспрессии Е-кадгерина проводилась с помощью компьютерной программы для обработки цифровых изображений Aperio Image Scope v9.1.19.1567 с вычислением позитивности (в интерфейсе программы «positivity»), определяемой программой по стандартному алгоритму подсчета позитивных пикселей «Positive Pixel Count v9». Показатель позитивности представляет собой отношение количества позитивно окрашенных пикселей к общему количеству пикселей на участках, подлежащих оценке [8].

На рисунках 1А и 1Б представлена методика определения уровня экспрессии Е-кадгерина в слизистой оболочке пищевода пациента группы сравнения.

Полученные данные обрабатывались непараметрическими методами программы Statistica 10.0 для Windows (StatSoft, Inc., США), лицензионный номер AXXAR207F394425FA-Q. Для

Рисунок 1Б. - Микрофотография препарата слизистой оболочки пищевода после обработки программой Aperio Image Scope. Красная окраска - выраженная экспрессия, оранжевая - умеренно выраженная, желтая - слабо выраженная, синяя - отсутствие экспрессии Е-кадгерина. *100 Figure 1B. - Photography of micropreparation of esophageal mucosa after processing with program Aperio Image Scope. Red color - high expression, orange - moderate expression, yellow - low expression, blue - absence of E-cadherin expression. *100

множественного сравнения исследуемых групп использован критерий Краскела-Уоллиса, далее был проведен апостериорный анализ с применением теста Данна-Бонферрони. С целью установления взаимосвязи между двумя непрерывными переменными использовался корреляционный анализ Спирмена. Различия признавались статистически значимыми при р<0,05. Данные приведены в виде медианы, 25 и 75% перцентилей [9].

Результаты и обсуждение

Группы пациентов, включенных в исследование, были сопоставимы между собой по полу и возрасту.

На первом этапе анализа данных проведено сравнение экспрессии Е-кадгерина в зависимости от характера поражения слизистой оболочки (табл.1).

Таблица 1. - Плазменная концентрация N-тер-минального фрагмента Е-кадгерина и экспрессия Е-кадгерина в эпителии пищевода в зависимости от характера поражения слизистой оболочки

Table 1. - Plasma N-terminal E-cadherin concentration and E-cadherin expression in esophageal epithelium according to features of esophageal mucosa damage

Показатель Эрозивная ГЭРБ Неэрозивная ГЭРБ Группа сравнения

Концентрация ^терминаль-ного фрагмента Е-кадгерина, нг/мл 0,284 (0,176; 0,858) 0,278 (0,181; 0,433) 0,128 (0,067; 0,281) *#

Экспрессия Е-кадгерина в слизистой пищевода 0,101 (0,016; 0,403) 0,359 (0,188; 0,736) 0,748 (0,623; 0,833)*#

Примечания:

* - статистически значимые различия между эрозивной ГЭРБ и группой сравнения;

# - статистически значимые различия между неэрозивной ГЭРБ и группой сравнения, р<0,05

Установлено, что пациенты с эрозивной ГЭРБ характеризуются статистически значимым снижением экспрессии Е-кадгерина в эпителии пищевода в отличие от группы сравнения (р=0,0002), у пациентов с неэрозивной ГЭРБ также отмечались более низкие показатели экспрессии Е-кадгерина в отличие от группы сравнения (р=0,016).

На рисунках 2А и 2Б представлены микрофотографии препарата, полученного от пациента с эрозивной ГЭРБ.

На рисунке 2А определяются признаки баллонной дистрофии, отека и утолщения эпителия. На рисунке 2Б преобладает синее окрашивание,

V

Рисунок 2А. - Слизистая оболочка пищевода пациента с эрозивной ГЭРБ. На фоне баллонной дистрофии эпителия резкое снижение уровня экспрессии Е-кадгерина. Окрашивание с моноклональными антителами к Е-кадгерину. *100 Figure 2А. - Esophageal mucosa of patient with erosive GERD. Ballooning degeneration and sharp decline of E-cadherin expression. *100

Рисунок 2Б. - Микрофотография препарата слизистой пищевода пациента с эрозивной ГЭрБ после обработки программой Aperio Image Scope. Ув.*100 Figure 2B. - Photography of micropreparation of esophageal mucosa of patient with erosive GERD after processing with program Aperio Image Scope. *100

что говорит о потере функционирующего Е-кад-герина и процессах дезорганизации эпителия пищевода на данном участке.

При этом концентрация N-терминального фрагмента Е-кадгерина в плазме была выше как у пациентов с эрозивной, так и неэрозивной ГЭРБ при сопоставлении с группой сравнения (р<0,05). Кроме того, выявлена тенденция к более низкой экспрессии Е-кадгерина в слизистой

нижней трети пищевода у пациентов с эрозивном ГЭРБ при сравнении с неэрозивной (р=0,085).

Полученные данные подтверждают тот факт, что поражение слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ приводит к разрушению плотных запи-рательных контактов, что согласуется с литературными данными [10].

На следующем этапе исследования были проведены множественные сравнения между группами испытуемых по экспрессии Е-кадгери-на в эпителии пищевода (табл. 2).

Установлено, что в группе 2 концентрация N-терминального фрагмента Е-кадгерина статистически значимо выше, чем в других группах (р1-2=0,017, р2-3=0,015, р2-4=0,000) [5].

При анализе показателей экспрессии Е-кад-герина в эпителии пищевода обнаружено снижение экспрессии во всех группах при сопоставлении с группой сравнения (р1-4=0,036, р2-4=0,003, р3-4=0,05).

Стоит предполагать, что снижение экспрессии Е-кадгерина у пациентов с СОАГС в меньшей степени связано с каким-либо альтеративным процессом (о чем свидетельствует отсутствие статистически значимых различий по концентрации N-терминального фрагмента Е-кадге-рина в плазме крови данной категории лиц при сопоставлении с группой сравнения). Вероятно, низкая экспрессия Е-кадгерина у пациентов с СОАГС обусловлена влиянием гипоксии. Потенциальный механизм такого влияния описан S. Jing в работе in vitro при моделировании карциномы пищевода и реализуется с помощью активации гипоксия-индуцибельного фактора 1а (HIF-1a) [5, 11, 12].

Таблица 2. - Значения концентрации N-терминального фрагмента Е-кадгерина в плазме и экспрессии Е-кадгерина в слизистой оболочке пищевода исследуемых групп Table 2. - Plasma N-terminal E-cadherin concentrations and E-cadherin expression in esophageal mucosa in studied groups

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

Концентрация N-терминального фрагмента Е-кадгерина, нг/ мл 0,207 (0,128; 0,295) 0,379 (0,277; 0,538)* 0,231 (0,131; 0,303) 0,128 (0,067; 0,281)

Экспрессия Е-кадгерина в слизистой оболочке пищевода 0,329 (0,085; 0,736)# 0,299 (0,089; 0,572)& 0,539 (0,163; 0,67)" 0,748 (0,623; 0,833)

Примечания:

* - статистически значимое отличие группы 2 от других групп;

# - статистически значимое отличие группы 1 от группы 4; & - статистически значимое отличие группы 2 от группы 4;

~- статистически значимое отличие группы 3 от группы 4, р<0,05

При установлении корреляционных связей обнаружена положительная корреляция между концентрацией N-терминального фрагмента Е-кадгерина в плазме крови и ИАГ (r=0,43, p<0,05).

Выявлена отрицательная корреляция между концентрацией N-терминального фрагмента Е-кадгерина в плазме и экспрессии Е-кадгерина в слизистой оболочке пищевода (r=-0,45, p<0,05).

Установлена отрицательная корреляция между экспрессией Е-кадгерина и ИАГ (r=-0,26, p<0,05), положительная корреляция между экспрессией Е-кадгерина и средней сатурацией (r=0,31, p<0,05).

При предметном рассмотрении только группы 2 с целью анализа взаимоотношений между изучаемыми параметрами именно у пациентов с ГЭРБ, ассоциированной с СОАГС, выявлена высокая отрицательная корреляционная взаимосвязь между концентрацией N-терминального фрагмента Е-кадгерина в плазме крови и экспрессией Е-кадгерина в эпителии пищевода (r=-0,78, p<0,05); отрицательная взаимосвязь между ИАГ и экспрессией Е-кадгерина (r=-0,47, p<0,05).

Выводы

Таким образом, на основании проведенного исследования правомерны следующие выводы:

1. N-терминальный фрагмент Е-кадгерина может рассматриваться в качестве биомаркера повреждения нижней трети пищевода при ГЭРБ.

2. У пациентов с ГЭРБ наблюдается снижение экспрессии Е-кадгерина в эпителии слизистой оболочки нижней трети пищевода в отличие от лиц группы сравнения, в большей степени выраженное при эрозивной ГЭРБ.

3. Пациенты с СОАГС характеризуются сниженной экспрессией Е-кадгерина в эпителии нижней трети пищевода при сопоставлении с группой сравнения, что может свидетельствовать о негативном влиянии СОАГС на состояние слизистой оболочки пищевода и подтверждается отрицательной корреляцией между экспрессией Е-кадгерина и ИАГ, положительной корреляцией между экспрессией Е-кадгерина и средней сатурацией.

4. У пациентов с ГЭРБ и СО-АГС наблюдается нарушение гистоархитектоники эпителия слизистой оболочки пищевода, что подтверждается снижением экспрессии Е-кадегрина и увеличением плазменной концентрации N-терминального фраг-

мента Е-кадгерина, что можно объяснить как процессами альтерации с разрушением плотных запирательных контактов рефлюксатом на фоне патологического рефлюкса, так и влиянием хронической интермиттирующей гипоксии. Выявлена отрицательная корреляция между уровнем

N-терминального фрагмента Е-кадгерина и экспрессией Е-кадгерина в эпителии, положительная корреляция между уровнем N-терминально-го фрагмента Е-кадгерина и ИАГ, отрицательная корреляция между экспрессией Е-кадгерина и ИАГ.

References

1. Tkachev AV, Tarasova GN, Smirnova EA, Sinelnik EA. Osobennosti gistoarhitektoniki slizistoj obolochki pishhev-oda u pacientov s gastrojezofagealnoj refljuksnoj bolezn-ju. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Internet]. 2018;2. Available from: https://www.science-education.ru/ ru/article/view?id=27461. (Russian).

2. Shaukovich YY, Shishko VI, Kolodzejskij YA. Kollagen IV tipa kak biomarker povrezhdenija slizistoj obolochki pishhevoda u pacientov s gastrojezofagealnoj refljuksnoj boleznju i sindromom obstruktivnogo apnoje/gipopnoje sna [Collagen type IV as biomarker of esophageal mucosa damage in patient with gastroesophageal reflux disease and obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome]. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo medicinskogo univer-siteta [Journal of the Grodno State Medical University]. 2019;17(2):159-163. doi: 10.25298/2221-8785-2019-17-2159-163. (Russian).

3. Dzhulaj GS, Sekareva EV. Gastrojezofagealnaja refljuks-naja bolezn: sostojanie i perspektivy reshenija problemy [Gastroesophageal reflux disease: state and prospects of solving the problem]. Moskva: ID «MEDPRAKTIKA-M»; 2010. 48 p. (Russian).

4. Shirahata T, Nakamura H, Nakajima T, Nakamura M, Chubachi S, Yoshida S, Tsuduki K, Mashimo S, Takahashi S, Minematsu N, Tateno H, Asano K, Fujishima S, Betsuyaku T. Plasma sE-cadherin and the plasma sE-cadherin/ sVE-cadherin ratio are potential biomarkers for chronic obstructive pulmonary disease. Biomarkers. 2018;23(5):414-421. doi: 10.1080/1354750X.2018.1434682.

5. Shaukovich YY. Rol E-kadgerina v ocenke povrezhdenija slizistoj obolochki pishhevoda u pacientov s gastrojezofagealnoj refljuksnoj boleznju, associirovannoj s sindro-mom obstruktivnogo apnoje/gipopnoje sna [The Role of E-cadherin in the assessment of esophageal mucosal damage in patients with gastroesophageal reflux disease associated with obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome]. Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloprok-

tologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2019;29(3):25-32. doi: 10.22416/13824376-2019-29-3-25-32. (Russian).

6. Shishko VI, Petrulevich YY. Gastrojezofagealnaja refljuk-snaja bolezn: klassifikacija, klinika, diagnostika, principy lechenija (obzor literatury, chast 2) [Gastroesophageal reflux disease: classification, clinic, diagnosis, principles of treatment (literature review, part 2)]. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta [Journal of the Grodno State Medical University]. 2015;50(2):15-23. (Russian).

7. Savarino E, Bredenoord A, Fox M, Pandolfino J, Roman S, Gyawali C. Expert consensus document: Advances in the physiological assessment and diagnosis of GERD. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2017;14(11):665-676. doi: 10.1038/nrgastro.2017.130.

8. Shtabinskaya ТТ, Basinsky VA, Lyalikov SA. Angiogenez v adenokarcinome tolstoj kishki [Colon Adenocarcinoma Angiogenesis]. Grodno: GrGMU; 2018. 132 p. (Russian).

9. Grzhibovskij AM. Analiz treh i bolee nezavisimyh grupp kolichestvennyh dannyh [Analysis of three or more independent groups of quantitative data]. Jekologija cheloveka [Human ecology]. 2008;(3):50-58. (Russian).

10. Jovov B, Que J, Tobey NA, Djukic Z, Hogan BL, Orlando RC. Role of E-cadherin in the Pathogenesis of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2011;106(6):1039-1047. doi: 10.1038/ajg.2011.102.

11. Jing S, Wang Y, Kuroda M, Su J, Sun G, Liu Q, Cheng Y, Yang C. HIF-1a contributes to hypoxia-induced invasion and metastasis of esophageal carcinoma via inhibiting E-cadherin and promoting MMP-2 expression. Acta Med Okayama. 2012;66(5):399-407. doi: 10.18926/AM0/48964.

12. Jing S, Wang Y, Chen L, Sang M, Zheng M, Sun G, Liu Q, Cheng Y, Yang C. Hypoxia suppresses E-cadherin and enhances matrix metalloproteinase-2 expression favoring esophageal carcinoma migration and invasion via hy-poxia inducible factor-1 alpha activation. Dis Esophagus. 2013;26(1):75-83. doi: 10.1111/j.1442-2050.2011.01321.x.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Соответствие принципам этики. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Сведения об авторах:

Шелкович Юлия Яновна; Гродненский государственный медицинский университет; e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-5942-3778

Шишко Виталий Иосифович, к.м.н., доцент; Гродненский государственный медицинский университет; e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0002-8244-2747

Басинский Виктор Анатольевич, д.м.н., профессор; Гродненский государственный медицинский университет; e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-9441-1342

Штабинская Татьяна Тадеушевна, к.м.н., доцент; Гродненский государственный медицинский университет; e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-9631-5952

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Financing. The study was performed without external funding.

Conformity with the principles of ethics. The study was approved by the local ethics committee.

Information about authors:

Shaukovich Yuliya; Grodno State Medical University; e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-5942-3778

Shyshko Vitali, PhD (Medicine), Associate Professor; Grodno State Medical University; e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0002-8244-2747

Basinsky Viktor, PhD, MD (Medicine), Professor; Grodno State Medical University; e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-9441-1342

Shtabinskaya Tatsiana, PhD (Medicine), Associate Professor; Grodno State Medical University; e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-9631-5952

Поступила: 31.10.2019 Принята к печати: 13.11.2019

Received: 31.10.2019 Accepted: 13.11.2019