CC BY
22
618 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(7)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-618-622
Original investigations
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.126-002-022-078.33
Тазина С.Я.1, Федорова Т.А.1, Семененко Н.А.1, Ройтман А.П.2, Бурцев В.И.1, Рыбакова М.К.2
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ
'Институт профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский
университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва;
2ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 125993, Москва
Изучены особенности течения первичного и вторичного инфекционного эндокардита по данным обследования 62 больных, находившихся на лечении в Городской клинической больнице им. С.П. Боткина. Представлен анализ динамики фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкина 6 (ИЛ-6), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в течение 3 нед антибактериальной терапии. На основании клинико-лабораторного и инструментального исследований установлены особенности и закономерности изменений показателей у больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом, неосложненным и осложненным течением заболевания. Обнаружена связь возрастания ФНОа и ИЛ-6 с клинической выраженностью инфекционно-токсического синдрома и тяжестью течения заболевания. У большинства обследованных выявлено повышение уровня VEGF—медиатора, участвующего в регуляции процессов воспаления. Показано, что сочетание высоких значений показателей ФНОа и ИЛ-6 с исходно низкими или возрастающими в динамике показателями VEGF является прогностически неблагоприятным и характерно для наиболее тяжелых и погибших больных.
Ключевые слова: инфекционный эндокардит; маркеры воспаления; сосудистый эндотелиальный фактор роста; активность инфекционно-токсического процесса; эффективность проводимой терапии.
Для цитирования: Тазина С.Я., Федорова Т.А., Семененко Н.А., Ройтман А.П., Бурцев В.И., Рыбакова М.К. Диагностическая и прогностическая роль маркеров воспаления и сосудистого эндотелиального фактора роста при инфекционном эндокардите. Клин. мед. 2017; 95 (7): 618—622. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-618-622
Для корреспонденции: Тазина Серафима Яковлевна — канд. мед. наук, доц. каф. терапии; e-mail: [email protected]
Tazina S.I.1, Fedorova T.A.1, Semenenko N.A.1, Roitman A.P.2, Burtsev V.I.1, Rybakova M.K.2
DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC ROLE OF MARKERS OF INFLAMMATION AND VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR IN INFECTIOUS ENDOCARDITIS
4.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 119991, Voscow, Russia;
2Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow, Russia
The peculiarities ofprimary and secondary infective endocarditis (IE) were studied in 62 patients with primary and secondary IE, uncomplicated and complicated disease treated in S. P. Botkin city clinical hospital including analysis of dynamics of tumor necrosis factor а (TNF а), interleukin-6 (IL-6), vascular endothelial growth factor (VEGF) within 3 weeks after the onset of antibiotic therapy. A rise in TNF а and IL-6 levels was shown to correlate with the severity of the disease and the development of infectious-toxic syndrome. Most patients had an increased level of VEGF, a mediator involved in the regulation of inflammation. It was shown that combination of high TNF-а and IL-6 levels with the initially low or gradually increasing VEGF levelsuggests the unfavourable prognosis characteristic of the most heavily diseased anddeceased patients.
Keywords: infective endocarditis; inflammatory markers; vascular endothelial growth factor; the activity of the infectious-toxic process; the effectiveness of the therapy.
For citation: Tazina S.I., Fedorova T.A., Semenenko N.A., Roitman A.P., Burtsev V.I., Rybakova M.K. Diagnostic and prognostic role of markers of inflammation and vascular endothelial growth factor in infectious endocarditis. Klin. med. 2017; 95 (7): 618—622. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-618-622
For correspondence: SerafimaYa. Tazina — MD, PhD, ass. prof., Dpt Therapy; e-mail: [email protected] Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Received 30.06.16 Accepted 20.09.16
Инфекционный эндокардит (ИЭ) является одной из сложнейших проблем клинической медицины, значимость которой определяется сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью. За последние 20 лет частота ИЭ возросла в 3 раза, что связано с широким использованием инвазивной медицинской техники, более частыми оперативными вмешательствами на сердце, ростом наркомании и увеличением числа лиц с иммунодефицитными состояниями [1]. В США и странах Западной Европы ИЭ встречается в 25—93
случаях на 1 млн населения, в России — в 46,3— 150 [2].
Госпитальная летальность сохраняется на уровне 20—25%, годичная достигает 40% [3, 4]; высока инва-лидизация больных, нередко в трудоспособном возрасте, что делает ИЭ не только медицинской, но и социальной проблемой.
Успех лечения пациентов всецело зависит от своевременной диагностики и раннего начала адекватного лечения, однако по-прежнему до 75% больных посту-
Клиническая медицина. 2017; 95(7)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-618-622
Оригинальные исследования
пают в стационар с неправильным диагнозом, а средний срок его установления от первых клинических проявлений болезни составляет 1—1,5 мес [5].
Еще большие трудности возникают при оценке активности инфекционно-воспалительного процесса, объективизации эффективности проводимой терапии. Существующие на сегодняшний день критерии малочисленны и имеют невысокую информативность.
Целью настоящего исследования явилось изучение динамики показателей воспаления (фактора некроза опухоли а — ФНОа, интерлейкина 6 — ИЛ-6) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) для уточнения их диагностического и прогностического значения при ИЭ.
Материал и методы
Обследовано 62 больных с различными формами ИЭ, находившихся на лечении в ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина и наблюдавшихся в последующем (в период с 2012 по 2015 г.) амбулаторно. Клинический диагноз ИЭ основывался на модифицированных критериях DUKE.
Обследованные — 39 (62,9%) мужчин и 23 (37,1%) женщины — были в возрасте от 19 до 87 лет (средний возраст пациентов 51,5±18,8 года); более трети (43,4%) обследованных составили больные старше 55 лет.
Идентификация первичного очага инфекции осложнялась поздним поступлением пациентов в стационар и была осуществлена в 64,5% случаев. При этом наиболее частыми источниками бактериемии являлись наркомания (24,2%) и медицинские манипуляции (12,3%). С равной частотой (6,5%) причиной инфицирования клапанного аппарата были заболевания органов дыхания и одонтогенные вмешательства, у 4,8% больных заболевание развилось на фоне гнойных заболеваний кожи и подкожной клетчатки.
Первичный ИЭ (ПИЭ) диагностирован у 33 (53,2%) больных, вторичный ИЭ (ВИЭ) — у 29 (46,8%). Фоном для развития ВИЭ служили ревматические (у 4 больных) и атеросклеротические (у 8) пороки сердца, пролапс митрального клапана (у 1) и миксоматозная дегенерация митрального клапана (у 4), двустворчатый аортальный клапан (у 5 больных). В 6 случаях диагностирован ИЭ протезированного клапана, у 1 больного наблюдался повторный ИЭ.
Всем больным назначалась комбинированная антибактериальная терапия: 93,5% пациентов получали полусинтетические и защищенные пенициллины или цефалоспорины III поколения в сочетании с аминогли-козидами или фторхинолонами. У 13 (21%) пациентов получен положительный эффект при добавлении ри-фампицина. Ванкомицин и карбапенемы в составе комбинированной терапии получали 14 (22,6%) пациентов. У 6 больных с резистентными штаммами стафилококка эффективным оказалось применение даптомицина.
Общая летальность составила 27,4%: в госпитальном периоде погибли 12 (19,4%) пациентов, половина из
них — в течение первых 3 нед. В ближайшие полгода умерли еще 5 (8,1%) пациентов. За время стационарного лечения прооперировано 19,4% больных, в последующем — еще 12,9%.
У всех больных проведено комплексное обследование, включающее клинический и биохимический анализы крови, количественное определение концентрации С-реактивного белка, анализы мочи, посев крови на стерильность с определением чувствительности к антибиотикам, электрокардиографию, эхокардиогра-фию, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек. При необходимости выполнялись компьютерная и магнитно-резонансная томография, допплеровское сканирование артерий, спинномозговая пункция.
Специальная программа исследования включала определение в сыворотке крови уровня ФНОа — методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-системы Альфа-ФНО—ИФА—Бест (ЗАО «Вектор-Бест», Россия), уровня ИЛ-6 — методом ИФА с применением наборов для количественного определения человеческого ИЛ-6 в биологических жидкостях человека и культуральных средах Интерлейкин-6— ИФА—Бест (ЗАО «Вектор-Бест», Россия), уровня VEGF — методом ИФА при помощи набора реагентов VEGF—ИФА—Бест (ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
Определение показателей осуществляли в динамике: при поступлении и через 3 нед терапии. Статистический анализ полученных данных выполнен с использованием пакета программ SPSS Статистика 17.0 (SPSS Inc., США).
Результаты
ПИЭ диагностирован у 33 больных в возрасте от 24 до 77 лет (средний возраст 46,4±2,6 года). У подавляющего большинства пациентов регистрировались клинические и лабораторно-инструментальные признаки высокой активности инфекционно-токсического процесса: фебрильная и гектическая лихорадка с ознобом и проливным потом (у 81,8%), лейкоцитоз (у 78,8%), анемия (у 77,4%), повышение СОЭ (у 93,5%), спленомегалия (у 66,7%). Гемокультура в 40% случаев была представлена Staphylococcus aureus в виде моноинфекции или в сочетании со Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa.
У 45,5% больных выявлено поражение трикуспи-дального клапана, что обусловлено значительной (80%) долей наркоманов среди этих больных. Нередко в патологический процесс вовлекалось несколько клапанов сердца (27,6%). У большинства (80%) пациентов регистрировались крупные (более 15 мм) и подвижные вегетации, у 36,4% — внутрисердечные осложнения (абсцессы, фистулы, отрыв хорд).
Почти у половины больных ПИЭ отмечалось тяжелое течение заболевания, требующее длительного нахождения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Достоверно чаще, чем при ВИЭ, наблюдалось развитие септического шока (24,2 и
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(7) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-618-622
Возраст до 45 лет Возраст старше 45 лет Субфебрильная лихорадка Фебрильная лихорадка Гектическая лихорадка СН 1-11 ФК СН Ш-1У ФК Лейкоцитоз Тромбоцитопения Спленомегалия Эмболические осложнения Иммунокомплексные осложнения Длительное нахождение в ОРИТ Летальный исход в течение первых 3 нед Летальный исход в поздние сроки
34,8
□ 65,2*
41
59*
18,2
34,4
30,3
37,9
□ 51,5
27,6
□ 51,5
31
48,5
69
' 41,4
48,3 □ 51,5
□ 78,8*
—I 66,7 ^65,5
□ 69,7*
37,9
□ 60,6*
34,5
13,8
□ 42,4
13,8
□ 24,2
I 10,3
□ ПИЭ ■ ВИЭ *р<0,5
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % Количество больных
Рис. 1. Основные клинико-лабораторные характеристики больных ПИЭ и ВИЭ.
6,9% соответственно, р < 0,05), тромбоэмболических осложнений (69,7 и 37,9% соответственно, р < 0,05), в том числе с нарушением функций головного мозга (21,3%), иммунокомплексной патологии (60,6 и 34,5% соответственно, р < 0,05; рис. 1).
ВИЭ преимущественно развивался у пациентов пожилого возраста — у 55,2%; при этом половина больных были старше 70 лет. Чаще, чем при ПИЭ, наблюдалась стертая картина заболевания: субфебрильная лихорадка (у 34,4%), отсутствие выраженного лейкоцитоза (у 82,8%), повышения СОЭ (у 35,5%), тромбоцито-пении (у 58,1%; см. рис. 1). При бактериологическом исследовании крови в 1,5 раза чаще, чем при ПИЭ, определялись отрицательные результаты гемокультуры (р < 0,05). Почти в 50% случаев наблюдалось поражение митрального клапана (р < 0,05). У большинства (69%) больных диагностирована сердечная недостаточность (СН) III—IV функционального класса — ФК (р < 0,05).
Через 3 нед терапии нормализация температуры тела отмечалась у 65,6% выживших больных ПИЭ и у 86,2% — ВИЭ. В обеих группах наблюдалось достоверное уменьшение числа лейкоцитов (р < 0,001), сниже-ние СОЭ (р = 0,05), увеличение числа тромбоцитов (р < 0,05), более выраженное при ПИЭ. Выявлена тенденция к уменьшению размера левых отделов сердца, легочной гипертензии, размера вегетаций. Сохранение или нарастание лейкоцитоза, СОЭ, прогрессирование тромбоци-топении свидетельствовало о высоком риске летального исхода в течение первых 3 нед наблюдения (р < 0,05).
Original investigations
Фактор некроза опухоли а у больных инфекционным эндокардитом. Уровень ФНОа при ПИЭ был повышен у всех больных и составил в среднем 32,9±3,4 пг/мл (норма 0—6 пг/мл). Наиболее высокие показатели цитокина наблюдались у молодых пациентов с фебрильной лихорадкой (33,5±5,1 пг/мл), лейкоцитозом (34,1±4,3 пг/ мл), тромбоцитопенией (37,4±5,3 пг/мл), сплено-мегалией (37,2±4,4 пг/ мл). Значительное повышение уровня ФНОа отмечено при стафилококковой и энтерокок-ковой этиологии ИЭ (33,6±5,7 и 37,8±3,2 пг/мл соответственно). При тромбоэмболических и иммунокомплексных осложнениях, длительном лечении в условиях ОРИТ уровень цитокина был выше, чем при неосложненном течении заболевания (34,1±4,2, 34,6±4,6, 36,6±5,1 и 30,95±10,8 пг/мл соответственно).
Через 3 нед терапии отмечалось закономерное сниже -ние уровня ФНОа у больных с неосложненным течением ИЭ (в среднем на 20%). У этой категории пациентов наблюдались нормализация температуры тела, снижение показателей лейкоцитов и СОЭ, отсутствие повторных тромбоэмболий, уменьшение размера вегетаций. У больных с рецидивами лихорадки, MRSA-этиологией заболевания, нуждающихся в наблюдении в условиях ОРИТ, отмечалось нарастание уровня цитокина (рис. 2).
Наиболее высокие показатели ФНОа в этот период регистрировались при развитии внутрисердечных абсцессов и фистул (70,5±16,4 пг/мл), а также при повторных эмболических осложнениях (71,3±5,5 пг/мл).
При ВИЭ уровень ФНОа повышался у 96,6% пациентов и в среднем составлял 30,4±3,2 пг/мл. Концентрация маркера достоверно коррелировала с лейкоцитозом (r=0,358), повышением СОЭ (r = 0,324), длиной селезенки (r = 0,505, p < 0,01). Максимальные концентрации (33,4±5,4 пг/мл) цитокина наблюдались при стафилококковой этиологии ИЭ. Более высокий уровень ФНОа определялся у пациентов с тромбоэмболией селезенки, легочных артерий (46,5±16,2 и 43,4±2,6 пг/мл соответственно) и иммунокомплексным нефритом (38,6±10,2 пг/мл).
Через 3 нед терапии при неосложненном течении заболевания уровень ФНОа снизился и в среднем составлял 25,5±9,6 пг/мл (см. рис. 2). В этот период уро-
Клиническая медицина. 2017; 95(7)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-618-622
Оригинальные исследования
Неосложненное течение ПИЭ
Неосложненное течение ПИЭ
вень цитокина коррелировал с длиной и шириной селезенки (r = 0,750 и r = 0,615), размером веге-таций (r = 0,561), давлением в легочной артерии (r = 0,855,р < 0,01) и размером правого желудочка (r = 0,453). Нарастание концентрации маркера соответствовало повторным тромбоэмболическим и внутрисердечным осложнениям, прогрессированию СН, неблагоприятному прогнозу заболевания.
Интерлейкин 6 у больных инфекционным эндокардитом. Уровень ИЛ-6 при ПИЭ был повышен у 80% пациентов и составлял в среднем 30,5 (17,2; 79,5) пг/мл (норма 0—10 пг/мл). Более высокие значения маркера определялись у пациентов с фебрильной лихорадкой — 31,9 (19,4; 80,9) пг/мл, лейкоцитозом более 15 • 109/л — 38,1 (7,7; 133,6) пг/мл, тромбоцитопенией — 35,4 (18,4; 112,3) пг/мл и спленомега-лией — 37 (20,4; 92,8) пг/мл. При ПИЭ, вызванном Staphylococcus spp., уровень ИЛ-6 превышал показатели при другой этиологии заболевания — 47,2 (21,3; 127,4) пг/мл. Максимальные значения
маркера регистрировались у пациентов с септическим шоком — 68,1 (22,4; 130,5) пг/мл, тромбоэмболией ветвей легочной артерии — 47,2 (23,3; 210,4) пг/мл (р < 0,05) и геморрагическим васкулитом — 41,1 (27,9; 127,4) пг/мл. У погибших больных уровень ИЛ-6 при поступлении более чем в 6 раз превышал нормальные значения.
Через 3 нед терапии достоверное снижение уровня ИЛ-6 наблюдалось у 66,7% больных, нормализация маркера — у 33% (р < 0,05). При осложненном течении заболевания уровень цитокина почти в 2 раза превышал показатели при неосложненном течении (рис. 3). Незначительная положительная динамика или повышение уровня ИЛ-6 на фоне терапии соответствовали развитию септического шока, рецидивам лихорадки, повторным тромбоэмболиям, прогрессированию СН.
При ВИЭ повышение концентрации ИЛ-6 наблюдалось у 68% больных, средний уровень белка был достоверно ниже, чем при ПИЭ, и составлял 15,3 (8,2; 25,7) пг/мл (р < 0,05).
Более высокие показатели ИЛ-6 регистрировались у пациентов с гектической лихорадкой — 25,4 (14,4; 100,7) пг/мл (р < 0,05). При энтерококковой и полимикробной этиологии ИЭ уровень цитокина в 2,5 раза превышал нормальные значения. У больных с тромбоэмболиче-
49.7
Осложненное течение ПИЭ
Неосложненное течение ВИЭ
Осложненное течение ВИЭ
□ При поступлении ■ Через 3 нед Рис. 2. Динамика уровня ФНОа при осложненном и неосложненном течении ИЭ.
Здесь и на рис. 3: а — ПИЭ; б — ВИЭ.
а
Осложненное течение ПИЭ
Неосложненное течение ВИЭ
Осложненное течение ВИЭ
□ При поступлении ■ Через 3 нед
Рис. 3. Динамика уровня ИЛ-6 при осложненном и неосложненном течении ИЭ.
скими осложнениями регистрировались максимальные концентрации ИЛ-6 — 38,3 (25,4; 51,1) пг/мл.
Через 3 нед терапии уровень цитокина составил в среднем 14,8 (6,3; 51,1) пг/мл. Стойкое снижение концентрации маркера в 54,5% случаев и ее нормализация в 45,5% случаев соответствовало регрессу инфекцион-но-токсических проявлений и благоприятному исходу заболевания.
У больных с осложненным течением ВИЭ отмечалось нарастание концентрации ИЛ-6 почти в 2 раза (см. рис. 3). Высокие значения уровня цитокина в этот период достоверно коррелировали с уровнем лейкоцитов
664
383
При Через Выжившие Погибшие
поступлении 3 нед
Рис. 4. Уровень VEGF при ИЭ.
а — в динамике; б — при поступлении у выживших и погибших боль-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(7) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-618-622
Ранги 60
5040302010-
X
ж
к Ж A
ж
ж
ж
ф hsTnl ■ ИЛ-6 ▲ ФНОа X СРВ Ж VEGF
Рис. 5. Уровень провоспалительных маркеров цитокинов и VEGF при поступлении у больных с осложненным течением ИЭ и неблагоприятным исходом.
(r = 0,710, р < 0,05), фракцией выброса (ФВ) и ФК СН (r = -0,635 и r = 0,671, р < 0,05).
Сосудистый эндотелиальный фактор роста у больных инфекционным эндокардитом. Повышение концентрации VEGF — медиатора, участвующего в регуляции процессов воспаления, наблюдалось у 67,9% больных ИЭ, в среднем его значения составляли 632±85,4 пг/мл (норма до 246 пг/мл).
При ПИЭ уровень маркера был выше, чем при ВИЭ (958,8±138 и 787,3±151,2 пг/мл соответственно). В обеих группах максимальный уровень VEGF регистрировался у пациентов с гектической лихорадкой (717,7±133,7 пг/мл) и лейкоцитозом (878,9±152 пг/мл). Высокие значения маркера определялись при стафилококковой этиологии ИЭ (739,2±166,6 пг/мл). Следует отметить, что у наиболее тяжелых больных, нуждающихся в лечении в условиях ОРИТ, погибших впоследствии, отмечались относительно низкие показатели VEGF при поступлении, в среднем они составляли 383±169,3 пг/мл (рис. 4, б).
Через 3 нед терапии концентрация VEGF снижалась и в среднем составляла 609,7±109,8 пг/мл (рис. 4, а). У погибших больных при исходно низких показателях наблюдалась разнонаправленная динамика уровня VEGF: от небольшого снижения до резкого повышения.
Установлена взаимосвязь уровня VEGF с нарастанием концентрации провоспалительных цитокинов. Сочетание высоких показателей факторов воспаления с исходно низкими или резко возрастающими показателями VEGF определялось у наиболее тяжелых и впоследствии погибших больных (рис. 5).
Original investigations
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что определение уровня ФНОа, ИЛ-6, VEGF в динамике расширяет возможности ранней диагностики воспаления, оценки его активности, своевременного выявления осложнений, прогнозирования при ИЭ.
Низкие показатели VEGF при ИЭ в сочетании с высоким уровнем ФНОа и ИЛ-6 отражают тяжелое течение заболевания и его неблагоприятный исход, что может быть обусловлено недостаточной активностью фактора роста, поддерживающего жизнеспособность эндотелиоцитов в условиях апоптоза, индуцированного ФНОа.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита и основы гнойно-септической кардиохирургии. М.: Династия; 2015.
2. Correa de Sa D.D., Tleyjeh I.M., Anavekar N.S., Schultz J.C., Thomas J.M., Lahr B.D. et al. Epidemiological trends of infective endocarditis: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin. Proc. 2010; 85 (5): 422—6.
3. Muñoz P., Kestler M., De Alarcon A., Miro J.M., Bermejo J., Rod-ríguez-Abella H. Current Epidemiology and Outcome of Infective Endocarditis: A Multicenter, Prospective, Cohort Study. Medicine (Baltimore). 2015; 94 (43): 1816.
4. Fedeli U., Schievano E., Buonfrate D., Pellizzer G., Spolaore P. Increasing incidence and mortality of infective endocarditis: a population-based study through a record-linkage system. BMC Infect. Dis. 2011; 23 (11): 48.
5. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты. М.: ГЭОТАР-МЕД; 2012.
REFERENCES
1. Shevchenko Yu.L. Surgical treatment of infective endocarditis and .septic basics of cardiac surgery. Moscow: Dinastiya; 2015. (in Russian)
2. Correa de Sa D.D., Tleyjeh I.M., Anavekar N.S., Schultz J.C., Thomas J.M., Lahr B.D. et al. Epidemiological trends of infective endocarditis: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin. Proc. 2010; 85 (5): 422—6.
3. Muñoz P., Kestler M., De Alarcon A., Miro J.M., Bermejo J., Ro-dríguez-Abella H. Current Epidemiology and Outcome of Infective Endocarditis: A Multicenter, Prospective, Cohort Study. Medicine (Baltimore). 2015; 94 (43): 1816.
4. Fedeli U., Schievano E., Buonfrate D., Pellizzer G., Spolaore P. Increasing incidence and mortality of infective endocarditis: a population-based study through a record-linkage system. BMC Infect. Dis. 2011; 23 (11): 48.
5. Tyurin V.P. Infectious endocarditis. Mosraw: GEOTAR-MED; 2012. (in Russian)
Поступила 30.06.16 Принята в печать 20.09.16
