CC BY
139
■ ФИЗИОЛОГИЯ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ. ДИАГНОСТИКА
Э-ДИМЕР И ФИБРИН-МОНОМЕР КАК МАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НОВЫХ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Тарасов Дмитрий Георгиевич -кандидат медицинских наук, главный врач ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России (Астрахань) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6065-2487
Ключевые слова:
кардиохирургия, новые оральные антикоагулянты, D-димер, фибрин-мономер
Петрова О.В., Тарасов Д.Г., Никулина Д.М., Бирюкова Л.А., Мартьянова Ю.Б., Панова Е.В., Мартиросов М.Ю., Грачева Н.П., Жукова Е.Р., Кадыкова А.В.
ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Астрахань
На сегодняшний день в клинической практике для профилактики и лечения тромбоэмболиче-ских состояний широко используются новые оральные антикоагулянты. Однако в доступной нам литературе мы не нашли информацию о необходимости оценки эффективности их использования. На клиническом примере мы изучили возможность использования показателей активации свертывания крови (D-димера и фибрин-мономера) для оценки эффективности использования ривароксабана. Уровень D-димера в крови определяли полуколичественным методом латексной агглютинации с моноклональными антителами (Roche Diagnostics, Германия) на им-мунохимическом анализаторе Cardiac Rieder (Roche Diagnostics, Германия). Референтный интервал - 0-0,7 мкг/мл. Концентрацию фибрин-мономера в плазме крови определяли иммуно-турбодиметрическим методом на автоматическом коагулометре Sta Compact (Stago Diagnostics, Франция). Референтный интервал - 0-7,05 мкг/мл. Определение уровня D-димера позволяет оценить эффективность использования ривароксабана. D-димер и фибрин-мономер позволяют оценить течение послеоперационного периода (развитие осложнений). Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 3. С. 64-69. doi: 10.24411/2308-1198-2018-13006.
Статья поступила в редакцию: 10.12.2017. Принята в печать: 10.08.2018.
D-dimer and fibrin-monomer as markers of efficiency of the new oral anticoagulants
CORRESPONDENCE
Tarasov Dmitry G.- MD, Chief Physician, Federal Center for Cardiovascular Surgery (Astrakhan) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6065-2487
Keywords:
cardiosurgery, new oral anticoagulants, D-dimer, fibrin-monomer
Petrova O.V., Tarasov D.G., Nikulina D.M., Birukova L.A., Martyanova Yu.B., Panova E.V., Martirosov M.Yu., Gracheva N.P., Zhukova E.R., Kadykova A.V.
Federal Center for Cardiovascular Surgery, Astrakhan
Today in clinical practice new oral anticoagulants are widely used for the prevention and treatment of thromboembolic conditions. Howewer, in literature we didn't find information which confirms necessity of evaluation of their effectiveness. In the clinical case we evaluated a possibility of using blood coagulation activation indicators to estimate the effectiveness of the Rivaroxaban (D-dimer and fibrin-monomer). The blood D-dimer level was determined by a semiquantitative method of latex agglutination with the monoclonal antibodies (Roche Diagnostics, Germany) on an immunochemical analyzer «Cardiac Rieder» (Roche Diagnostics, Германия). The reference interval was 0-0,7 mkg/ml. The fibrin-monomer concentration in plasma was determined by immunoturbodimetric method on the automatic coagulometer «Sta Compact» (Stago Diagnostics, France). The reference interval was 0-7,05 mcg/ml.
The determination of D-dimer level allows to assess the efficiency of Rivaroxaban. D-dimer and fibrin-monomer allows us to evaluate the development of postoperative period, including the complications development.
Clin Experiment Surg. Petrovsky J. 2018; 6 (3): 64-9.
doi: 10.24411/2308-1198-2018-13006. Received: 10.12.2017. Accepted: 10.08.2018.
На сегодняшний день в клинической практике для профилактики и лечения тромбоэмболи-ческих состояний широко используются новые оральные антикоагулянты (НОАК): дабигатран, ривароксабан, апиксабан [1, 10-12].
В литературе имеются данные о том, что НОАК не требуют постоянного лабораторного мониторинга [13]. В то же время в литературе есть информация о необходимости лабораторной оценки безопасности и эффективности использования НОАК у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела, острой и хронической почечной или печеночной недостаточностью [14-16].
Ривароксабан - НОАК, опосредованно (через антитромбин III) ингибирует X фактор свертывания крови, за счет чего не происходит образования тромбина.
На фоне приема ривароксабана отмечается изменение следующих показателей системы гемостаза: протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), антитромбина III.
Оценить безопасность (риск развития тромбозов и кровотечения) использования риварокса-бана можно на основании определения в плазме крови остаточной активности X фактора (анти-Ха), эффективность (уровень тромбинемии) - на основании определения в крови D-димера и фибрин-мономера [8].
D-димер - это продукт деградации (распада) фибрина, небольшой фрагмент белка, который образуется после разрушения тромба под влиянием плазмина и некоторых фибринолитиков. Концентрация D-димера в крови пропорциональна активности фибринолиза и количеству лизируемого фибрина. D-димер является маркером активации свертывания крови внутри и вне сосуда и фибри-нолиза [16-18].
Клинические показания для измерения концентрации D-димера: исключение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), прогнозирование течения заболевания и риска развития тромбоэмболических осложнений, оценка эффективности антитромбо-тической терапии.
Фибрин-мономер не является продуктом деградации фибрина/фибриногена. При патологии (ДВС-синдроме, тромбозах), характеризующейся активацией свертывания крови, за счет свободного тромбина происходит процесс трансформации фибриногена в фибрин с появлением в крови фибрин-мономеров. Иначе говоря, он является маркером активации внутрисосудистого свертывания крови, отражает активность тромбина. В норме пул фибриногена в крови представлен только самим фибриногеном, фибрин-мономеры в норме в крови не определяются или находятся в ничтожно малом количестве [19-21].
Клинические показания для измерения концентрации фибрин-мономеров: исключение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий и ДВС-синдром, прогнозирование течения заболевания и риска развития тромбоэмболических осложнений, оценка эффективности антитромбо-тической терапии [22-24].
В литературе имеются данные об одновременном использовании 2 маркеров тромбинемии (О-димера и фибрин-мономера) для оценки эффективности антитромботической терапии у пациентов, принимающих нефракцинированный гепарин и варфарин.
Цель - изучить изменения уровней О-димера и фибрин-мономера у пациента, получающего ривароксабан, и оценить значение данных показателей в эффективности антитромботической терапии.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ результатов исследования пациента З., 1947 г.р., который находился на лечении в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» ( Астрахань)с диагнозом «нарушение ритма сердца: пароксизмаль-ная АВ-узловая реципрокная тахикардия, типичная форма. Фибрилляция предсердий, пароксизмаль-ная форма. Частая желудочковая экстрасистолия. Артериальная гипертензия».
На дооперационном этапе (в течение суток) пациент получал гепарин натрия подкожно по 5000 ЕД 4 раза в день.
Во время операции использовали гепарин натрия из расчета 3,0-4,0 мг/кг массы тела.
Для лечения тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий в реанимационном отделении использовали гепарин натрия подкожно по 5000 ЕД 4 раза в день.
Для лечения тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий в кардиохирурги-ческом отделении использовали НОАК - риварок-сабан по 20 мг 2 раза в день.
Контроль применения нефракционированного гепарина осуществлялся с помощью определения АЧТВ в плазме крови. Референсный интервал -26-40 с. АЧТВ определяли на автоматическом коа-гулометре Sta Compact (Stago Diagnostics, Франция) клоттинговым методом.
Контроль уровня тромбинемии осуществляли с помощью определения уровней D-димера и фибрин-мономера в крови.
Уровень D-димера в крови определяли полуколичественным методом латексной агглютинации с моноклональными антителами (Roche Diagnostics, Германия) на иммунохимическом анализаторе Cardiac Rieder (Roche Diagnostics, Германия). Референтный интервал - 0-0,7 мкг/мл.
Уровень фибрин-мономера в плазме крови определяли иммунотурбодиметрическим методом количественного определения (Stago Diagnostics, Франция) на автоматическом коагулометре Sta Compact (Stago Diagnostics, Франция). Референтный интервал - 0-7,05 мкг/мл.
Количество фибриногена (г/л) в плазме крови определяли клоттинговым методом на автоматическом коагулометре Sta Compact (Stago Diagnostics, Франция). Референтный интервал - 2,04,0 г/л.
Фибриноген, АЧТВ и фибрин-мономер определяли в плазме крови. Образцы крови для исследования собирали путем пункции кубитальной вены после наложения жгута (не более 1 мин) в положении пациента лежа с помощью 2-компо-нентных систем для забора крови - одноразовых полипропиленовых пробирок с 3,2% раствором цитрата натрия (Sarstedt, Германия). Образцы крови доставляли в лабораторию в течение 15-20 мин после венепункции и анализировали в течение 30-35 мин с момента поступления. Перед исследованием для получения плазмы пробирки с кровью центрифугировали 15 мин при частоте вращения 3000 об/мин.
Пациенту проводили рентгенологическое исследование легких, дуплексное сканирование вен нижних конечностей, эхокардиографию, холтеров-ское мониторирование. Выполняли спиральную компьютерно-томографическую ангиографию легочной артерии и ее ветвей с внутривенным болюс-ным контрастированием.
При статистическом исследовании вычисляли коэффициенты парной линейной корреляции (r).
В зависимости от величины г оценивали выраженность взаимосвязи: >0,7 - выраженная, 0,4-0,69 -умеренная, <0,39 - слабая.
Клиническое наблюдение
Пациент З., 1947 г.р., поступил в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» (Астрахань) с диагнозом «нарушение ритма сердца: пароксизмальная АВ-узловая реципрокная тахикардия, типичная форма. Фибрилляция предсердий, па-роксизмальная форма. Частая желудочковая экстра-систолия. Артериальная гипертензия».
Пациенту выполнена операция радиочастотной абляции АВ-узловой реципрокной тахикардии, типичной.
Послеоперационный период осложнился тромбоэмболией правой и левой нижнедолевых легочных артерий с тяжелой степенью нарушения перфузии легких и выраженным гемодинамическим расстройством кровообращения в малом круге. Были проведены сердечно-легочная реанимация, фибринолити-ческая терапия, установлен кава-фильтр.
Тромбоэмболия правой и левой нижнедолевых легочных артерий подтверждена рентгенологически и эхокардиографически. На фоне тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий развилась двусторонняя нижнедолевая инфарктная пневмония.
В реанимационном отделении больной находился 5 сут, тяжесть состояния была обусловлена дыхательной недостаточностью, развившейся на фоне двусторонней нижнедолевой инфарктной пневмонии.
Для лечения тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий в реанимационном отделении использовали гепарин. Значения АЧТВ были в пределах терапевтического диапазона: в 1,5-2 раза выше среднего референтного значения.
На 6-е сутки состояние пациента стабилизировалось. В связи со стабилизацией состояния пациент переведен из реанимационного отделения в кардиохирургическое.
Для лечения тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий использовали НОАК ривароксабан по 20 мг 2 раза в день.
Результаты и обсуждение
О-димер и фибрин-мономер образуются в результате распада фибрина и/или фибриногена под действием плазмина и тромбина [3, 7, 9], в связи с чем мы изучили динамику изменения не только О-димера и фибрин-мономера, но и фибриногена.
Результаты изменения О-димера, фибрин-мономера и фибриногена у пациента, получающего НОАК, представлены в табл. 1.
Концентрация фибрин-мономера на всех этапах лечения, за исключением 8-9-х суток, была ниже верхнего референтного значения.
В то же время уровень О-димера с б-х по 12-е сутки послеоперационного периода был выше верхнего референтного значения. Значительное повышение уровня О-димера отмечалось не 8-9-е сутки послеоперационного периода, к 15-м суткам уровень О-димера был ниже верхней референтной границы.
Концентрация фибриногена с б-х по 12-е сутки послеоперационного периода был выше верхнего референтного значения, и к 15-м суткам уровень О-димера был ниже верхней референтной границы.
Значительное повышение О-димера и фибрин-мономера на 8-9-е сутки послеоперационного периода позволило врачу-кардиологу заподозрить развитие осложнения, в связи с чем пациенту было назначено дополнительное инструментальное исследование, при котором выявлен малый двусторонний гидроторакс на фоне разрешающейся инфарктной пневмонии.
Повышение О-димера и фибрин-мономера на
8-е сутки сопровождалось увеличением концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови до 14,14 мг/мл.
Системный воспалительный ответ сопровождается активацией свертывания крови, следовательно, возможно увеличение О-димера и фибрин-мономера в крови [2, 4-б].
Учитывая изменение состояния пациента, инструментальные данные за двусторонний гидроторакс и изменения О-димера и фибрин-мономера, на 8-е сутки изменена тактика лечения пациента: смена антибактериального препарата.
На фоне смены тактики ведения пациента на
9-е и дальнейшие сутки было отмечено снижение О-димера и фибрин-мономера и к 15-м суткам значения изучаемых показателей ниже верхней референтной границы.
Для уточнения взаимосвязи между изучаемыми показателями у данного пациента мы провели корреляционный анализ. Его результаты представлены в табл. 2.
Результаты корреляционного анализа выявили положительную выраженную взаимосвязь (г=+0,84) между О-димером и фибрин-мономером, положительную умеренную взаимосвязь (г=+0,б7) между О-димером и фибриногеном и отсутствие взаимосвязи между фибрин-мономером и фибриногеном.
К сожалению, в доступной нам литературе мы не нашли данных о корреляции между изучаемыми показателями для сравнения с полученными значениями.
На 18-е сутки состояние пациента удовлетворительное, разрешилась пневмония. Значения О-димера и фибрин-мономера были ниже верхних референтных значений, сделан вывод об отсутствии у пациента риска развития тромбоэмболических осложнений, терапия ривароксабаном эффективна.
Пациент на 20-е сутки выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.
Заключение
В доступной нам литературе мы не нашли рекомендаций по оценке эффективности использования НОАК.
На наш взгляд, оценка эффективности (оценка уровня тромбинемии и риска развития повторных тромбоэмболических осложнений) использования НОАК необходима, так как риск развития осложнений на фоне приема антикоагулянтов достаточно высок.
На клиническом примере мы показали возможность использования одновременно 2 маркеров активации свертывания крови (О-димера и фибрин-мономера) для оценки эффективности терапии.
Исходя из полученных результатов можно сделать заключение, что в качестве показателя для оценки эффективности терапии НОАК может быть использован О-димер. Кроме того, уровни О-димера и фибрин-мономера отражают изменения в течении послеоперационного периода (возникновение новых осложнений).
Полученные многообещающие предварительные результаты указывают на актуальность изучения данной проблемы.
Таблица 1. Динамика изменения О-димера, фибрин-мономера и фибриногена у пациента, получающего ривароксабан
Показатель Этапы послеоперационного периода, сутки Референтный интервал
6-е 7-е 8-е 9-е 10-е 11-е 12-е 15-е
D-димер, мкг/мл 2,5 2,8 3,6 2,9 2,6 1,2 1,8 0,65 0-0,7
Фибрин-мономер, мкг/мл 6,16 5,58 12,52 8,82 6,60 5,50 5,27 2,99 0-7,08
Фибриноген, г/л 5,41 5,35 4,78 4,56 5,08 4,24 4,88 3,87 2,0-4,0
Таблица 2. Значения коэффициента корреляции (г) между О-димером, фибрин-мономером и фибриногеном
Показатель D-димер Фибрин-мономер Фибриноген
D-димер - +0,84 +0,67
Фибрин-мономер +0,84 - +0,14
Фибриноген +0,67 +0,14 -
Литература
1. Закляков К.И., Шашин С.А., Панцулая Г.Е., Габуков А.А. и др. Компактотомия и остеотрепанация в лечении критической ишемии верхних и нижних конечностей // Ангиология и сосуд. хир. 1998. № 2. С. 169.
2. Петрова О.В., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Динамика интер-лейкина-6 и С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов после плановой коронарного шунтирования // Поликлиника. 2014. № 1-3. С. 27-29.
3. Петрова О.В., Егорова Т.Г., Бренцис З.Ю. Динамика интер-лейкина-6, С-реактивного белка и ферритина в сыворотке крови пациентов после коронарного шунтирования // Астрахан. мед. журн. 2012. Т. 7, № 2. С. 83-86.
4. Петрова О.В., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Маркеры системного воспалительного ответа у больных, оперированных по поводу осложненного инфекционного эндокардита // Клин. мед. 2015. Т. 93, № 7. С. 26-30.
5. Петрова О.В., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Значение незрелых гранулоцитов в диагностике инфекционновоспалительных процессов у кардиохирургических больных // Клин. лаб. диагностика. 2014. Т. 59, № 5. С. 25-40.
6. Петрова О.В., Гордеева О.Б., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Значение С-реактивного белка у кардиохирургических больных // Астрахан. мед. журн. 2015. Т. 10, № 1. С. 63-71.
7. Петрова О.В., Гордеева О.Б., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Значение фибриногена белка у кардиохирургических больных // Астрахан. мед. журн. 2014. Т. 9, № 4. С. 44-51.
8. Петрова О.В., Уртаева З.А., Гордеева О.Б., Шашин С.А. и др. Референтные интервалы антиромбина III при применении автоматического коагулометра STA COMPACT // Клин. мед. 2015. Т. 93, № 10. С. 43-46.
9. Савенков М.С., Петрова О.В., Бисалиева Р.А., Никулина Д.М. Комплексная лабораторная оценка выраженности воспалительных изменений при деструктивном холецистите // Волгоград. науч.-мед. журн. 2006. № 2. С. 51.
10. Шашин С.А. К вопросу о пластике магистральных сосудов аутотканями // Кардиология и серд.-сосуд. хир. 2010. Т. 3, № 1. С. 25-27.
11. Шашин С.А. Сравнительная оценка некоторых методов пластики дефектов брюшной аорты и нижней полой вены : авто-реф. дис. ...д-ра мед. наук. Астрахань, 2010. 35 с.
12. Di Nisio M., Squizzato F., Rutjes A.W., Butler H.R. et al. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. P. 296-304.
13. Gibson N.S., Sohne M., Gerdes V.E., Nijkeuter M. et al. The importance of clinical probability assessment in interpreting a normal d-dimer in patients with suspected pulmonary embolism // Chest. 2008. Vol. 134. P. 789-793.
14. Harper P.L., Theakston E., Ahmed J., Ockelford P. D-dimer concentration increases with age reducing the clinical value of the D-dimer assay in the elderly // Intern. Med. J. 2007. Vol. 37. P. 607-613.
15. Wells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5, suppl. 1. P. 41-50.
16. Bounameaux H. Contemporary management of pulmonary embolism: the answers to ten questions // J. Intern. Med. 2010. Vol. 268. P. 218-231.
17. Righini M., Nendaz M., Le Gal G., Bounameaux H. et al. Influence of age on the cost-effectiveness of diagnostic strategies for suspected pulmonary embolism // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. P. 1869-1877.
18. Reitsma J.B., Moons K.G., Bossuyt P.M., Linnet K. Systematic reviews of studies quantifying the accuracy of diagnostic tests and markers // Clin. Chem. 2012. Vol. 58. P. 1534-1545.
19. Van de Glind E.M., van Munster B.C., Spijker R., Scholten R.J. et al. Search filters to identify geriatric medicine in Medline // J. Am. Med. Inform. Assoc. 2012. Vol. 19. P. 468-472.
20. Legnani C., Cini M., Scarvelis D., Toulon P. et al. Multicenter evaluation of a new quantitative highly sensitive D-dimer assay, the Hemosil D-dimer HS 500, in patients with clinically suspected venous thromboembolism // Thromb. Res. 2010. Vol. 125. P. 398-401.
21. Gill T.M., Gahbauer E.A., Han L., Allore H.G. The relationship between intervening hospitalizations and transitions between frailty states // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2011. Vol. 66. P. 12381243.
22. Mitchell A.M., Jones A.E., Tumlin J.A., Kline J.A. Prospective study of the incidence of contrast-induced nephropathy among patients evaluated for pulmonary embolism by contrast-enhanced computed tomography // Acad. Emerg. Med. 2012. Vol. 19. P. 618625.
23. Koffijberg H., van Zaane B., Moons K.G. From accuracy to patient outcome and cost-effectiveness evaluations of diagnostic tests and biomarkers: an exemplary modelling study // BMC Med. Res. Methodol. 2013. Vol. 13. P. 12.
24. Oh D., Jang M.J., Lee S.J., Chong S.Y. et al. Evaluation of modified non-overt DIC criteria on the prediction of poor outcome in patients with sepsis // Thromb. Res. 2010. Vol. 126. P. 18-23.
References
1. Zaklyakov K.I., Shashin S.A., Pantsulaya G.E., Gabukov A.A., et al. Compactotomy and osteotrepanation in the treatment of critical ischemia of the upper and lower extremities. Angiologiya i so-sudistaya khirurgiya [Angiology and Vascular Surgery]. 1998; (2): 169. (in Russian)
2. Petrova O.V., Shashin S.A., Tarasov D.G. Dynamics of in-terleukin-6 and ferritin in blood serum of the patients after coro-
nary bypass grafting. Poliklinika [Policlinic]. 2014; (1-3): 27-9. (in Russian)
3. Petrova O.V., Egorova T.G., Brencis Z.Ju. Dynamics of in-terleukin-6, C-reactive protein and ferritin in blood serum of the patients after coronary bypass grafting. Astrakhanskiy medit-sinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal]. 2012; 7 (2): 83-6. (in Russian)
4. Petrova O.V., Shashin S.A., Tarasov D.G. Markers of systemic inflammatory response in patients operated for complications of infectious endocarditis. Klinicheskaya meditsina [Clinical Medicine]. 2015; 93 (7): 26-30. (in Russian)
5. Petrova O.V., Shashin S.A., Tarasov D.G. The significance of immature granulocytes in diagnostic of infectious inflammatory processes in cardiosurgery patients. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Clinical Laboratory Diagnostics]. 2014; 59 (5): 25-40. (in Russian)
6. Petrova O.V., Gordeeva O.B., Shashin S.A., Tarasov D.G. Significance of C-reactive protein in cardiosurgical patients. Astrakhan-sky meditsinsky zhurnal [Astrakhan Medical Journal]. 2015; 10 (1): 63-71. (in Russian)
7. Petrova O.V., Gordeeva O.B., Shashin S. A., Tarasov D.G. The significance of fibrinogene in cardiosurgical patients. Astra-khanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal]. 2014; 9 (4): 44-51. (in Russian)
8. Petrova O.V., Gordeeva O.B., Shashin S. A., Tarasov D.G. Reference ranges of antithrombine III in association with the of a STA COMPACT automated coagulometer. Klinicheskaya meditsina [Clinical Medicine]. 2015; (10): 43-6. (in Russian)
9. Savenkov M.S., Petrova O.V., Bisalieva R.A., Nikulina D.M. Complex laboratory assessment of expressiveness of inflammatory changes at obstructive cholecystitis. Volgogradskiy nauchno-prakticheskiy zhurnal [Volgograd Scientific and Medical Magazine]. 2006; (2): 51. (in Russian)
10. Shashin S.A. Concerning the question about autoplastic of great vessels. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya [Cardiology and Cardiovascular Surgery]. 2010; 3 (1): 25-7. (in Russian)
11. Shashin S.A. Comparative assessment of some methods of plasticity of defects of a belly aorta and lower hollow vein: Au-toabstract of Diss. Astrakhan, 2010: 35 p. (in Russian)
12. Di Nisio M., Squizzato F., Rutjes A.W., Buller H.R., et al. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous throm-boembolism: a systematic review. J Thromb Haemost. 2007; 5: 296304.
13. Gibson N.S., Sohne M., Gerdes V.E., Nijkeuter M., et al. The importance of clinical probability assessment in interpreting a nor-
mal d-dimer in patients with suspected pulmonary embolism. Chest. 2008; 134: 789-93.
14. Harper P.L., Theakston E., Ahmed J., Ockelford P. D-dimer concentration increases with age reducing the clinical value of the D-dimer assay in the elderly. Intern Med J. 2007; 37: 607-13.
15. Wells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2007; 5 (1): 41-50.
16. Bounameaux H. Contemporary management of pulmonary embolism: the answers to ten questions. J Intern Med. 2010; 268: 218-31.
17. Righini M., Nendaz M., Le Gal G., Bounameaux H., et al. Influence of age on the cost-effectiveness of diagnostic strategies for suspected pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2007; 5: 1869-77.
18. Reitsma J.B., Moons K.G., Bossuyt P.M., Linnet K. Systematic reviews of studies quantifying the accuracy of diagnostic tests and markers. Clin Chem. 2012; 58: 1534-45.
19. Van de Glind E.M., van Munster B.C., Spijker R., Schol-ten R.J., et al. Search filters to identify geriatric medicine in Med-line. J Am Med Inform Assoc. 2012; 19: 468-72.
20. Legnani C., Cini M., Scarvelis D., Toulon P., et al. Multicenter evaluation of a new quantitative highly sensitive D-dimer assay, the Hemosil D-dimer HS 500, in patients with clinically suspected venous thromboembolism. Thromb Res. 2010; 125: 398-401.
21. Gill T.M., Gahbauer E.A., Han L., Allore H.G. The relationship between intervening hospitalizations and transitions between frailty states. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66: 1238-43.
22. Mitchell A.M., Jones A.E., Tumlin J.A., Kline J.A. Prospective study of the incidence of contrast-induced nephropathy among patients evaluated for pulmonary embolism by contrast-enhanced computed tomography. Acad Emerg Med. 2012; 19: 618-25.
23. Koffijberg H., van Zaane B., Moons K.G. From accuracy to patient outcome and cost-effectiveness evaluations of diagnostic tests and biomarkers: an exemplary modelling study. BMC Med Res Methodol. 2013; 13: 12.
24. Oh D., Jang M.J., Lee S.J., Chong S.Y., et al. Evaluation of modified non-overt DIC criteria on the prediction of poor outcome in patients with sepsis. Thromb Res. 2010; 126: 18-23.
