CC BY
23
®
ребенка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
k vJ
УДК 616-053.2-085.37-078:57.083.3:612.017.1
DOI: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116188
Логвнова О.Л.1, Гончарь М.О.1, Помазуновська О.П.12 1Харювський нацюнальний медичний унверситет, м. Харкв, Укра'/на 2КЗОЗ «Харювська обласна дитяча клнЧна л1карня», м. Харкв, Укра'/на
Що необх^но знати пе^атру про селективний дефщит IgA (update 2017)
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12(7):820-826. doi: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116188
Резюме. У cmami проаналЗовано сучасний стан селективного дефщиту IgA з погляду пров1дних фах1в-ц1в свтового рiвня на nid^aei результатiв еniдемiологiчного, генетичного, молекулярного аналiзу до-слiджень i3 високим piernM докaзовостi. Селективний дефщит IgA е найбльш поширеним первинним iмунодефiцитом iхарактеризуеться iзольовaним дефщитом 3 зазвичай нормальнимрiвнем IgMта IgGу naцiентiв, старших за 4роки. У частини naцiентiв з дефщитом IgA можуть бути знижеш субкласи IgG. Припускаеться, що загальна частота селективного дефщиту IgA становить вгд 1: 500 до 1: 2000, про-теможе бути бльш високою, оскыьки в бiльшостi оабSIgAD перебЗае безсимптомно, а програми скри-нтгу дефщиту IgA немае. Дефщиту IgA сприяе складна мережа генетичних ефектiв локуав IFIH1 на 2-й хромосомi та HLA-DQA1 на 6-й хромосомi, з дефщитом IgA пов'язаш PVT1 (8-ма хромосома), ATG13-AMBRA1 (11-та хромосома), AHI1 (6-та хромосома) та CLEC16A (16-та хромосома), включаючи гени, ят, як вiдомо, впливають на фЗюлогт вироблення IgA. Быьшктьлюдей 3 SIgAD — безсимптомш носП, для деяких хворих характеры легеневi тфещп, алерги, aвтоiмуннi захворювання, захворювання шлунко-во-кишкового тракту та злояккш новоутворення. Монторинг naцiентiв з SIgAD здшснюеться рзни-ми методами, враховуеться освта, лкування aлергiчних або aвтоiмунних захворювань, використання тривалих курав або навть профыактичне використання антибштишв, застосування nолiвaлентних пневмококових вакщин та внутршньовенно'1 або тдшшрно'Лзамкно'Л терапи iмуноглобулiнaми. Прогноз SIgAD в основному залежить вiд фенотипу. Зафксовано рiдкiснi випадки спонтанного одужання, особливо в молодих naцiентiв. Рiдко селективний дефщит IgA може прогресувати до загального вaрiaбель-ного iмунодефщиту. Вважаемо дощльним використовувати свтовий досвгд дiaгностики та лжування селективного дефщиту IgA, поклавши його в основу мотторингу naцiентiв в УкраМ. Ключовi слова: селективний дефщит IgA; дiaгностикa; профыактика ускладнень
Вщомо, що iмуноглобулiни виконують роль ан-титш i синтезуються плазматичними клгганами за-вдяки антигенному стимулу та хелперному сигналу. Основна функцiя IgA в органiзмi людини — це за-хист мукозального ештелго за рахунок специфiчно-го розтзнавання антигешв i гаптешв та взаемоди з шшими складовими секрету. Мономерш одинищ iмуноглобулiнiв складаються з щентичних двох важ-ких та двох легких ланцюпв, яю утримуються разом дисульфщними ковалентними й нековалентними зв'язками [1]. У сироватщ кровi IgA (IgA1, мономер)
становить 15 % вщ уск iмуноглобулiнiв, його нормальна концентрац1я залежить вщ в^ (табл. 1), а перюд натврозпаду становить 5—6 дiб. Сироватко-вий iмуноглобулiн А здатен елiмiнувати мжроби за-вдяки активаци фагоцитозу й комплементу альтер-нативним шляхом.
Секреторний 1§А (IgA2, димер) вг^зняеться на-явшстю додаткового секреторного компонента що синтезуеться епи^альними клггинами слизових оболонок та приеднуеться до молекули IgA при 11 про-ходженнi через епiтелiальнi клiтини. S-компонент
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Логв1нова Ольга Леон1д1вна, доктор медичних наук, доцент кафедри педетри № 1 та неонатологп, Харк1вський нацюнальний медичний ушверситет, пр. Науки, 4, м. Харш, 61022, УкраТна, e-mail: [email protected]
For correspondence: Logvinova Olga Leonidovna, MD, PhD, Associate Professor at the Department of Pediatrics N 1 and neonatology, Kharkiv National Medical University, Nauky Ave., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: [email protected]
обумовлюе стiйкiсть молекули iмуноглобулiну до дг! протеолiтичних ферментгв. IgA видгляеться 3i слини, сльози, бронх1ального секрету, тонкого кишечника, вгн частково блокуе процеси адгезг! вiрусiв до сли-зово! оболонки, у значнгй концентраций — гнггбуе !х прикргплення до клггинно! стгнки, а в невеликгй концентрацГ! — припиняе реплгкащю вгрусу, не змгнюю-чи адгезгю. Термгнальна манозозв'язувальна дглянка важкого ланцюга молекули IgA здатна розпгзнавати манозоспецифгчнг лектини, наявнг на ворсинках I типу, що забезпечуе неспецифгчний антиадгезивний ефект широкого спектра бактергй. Взаемодгя IgA з фагоцитами та лГмфоцитами в слизовГй оболонцГ та лимфо!дних органах периферГ!, що експресують ре-цептори до Fc-фрагмента гмуноглобулгну, активуе антитГлозалежну клГтинну цитотоксичнГсть проти багатьох бактергй. Отже, головна роль димерного IgA пов'язана з його задангстю зв'язувати харчовг анти-гени, алергени, шфекцгйт агенти, що розташованг в просвгтг кишечника. Окргм того, фгзюлоггчна роль секреторного IgA включае гнпбщгю активностг запа-лення, що запобггае автогмуннгй активацг! [2].
Селективний дефщиг IgA е найбгльш поширеним первинним гмунодефщитом i характеризуеться гзо-льованим дефщитом IgA (< 0,07 г/л, що доргвнюе < 7 мг/дл) зг зазвичай нормальним ргвнем IgM та IgG у пацгентгв, старших за 4 роки, коли гншг етюлоггчш фактори зниження його ргвня виключенг. Вважають, що в дгтей, молодших за 4 роки, зниження ргвня гму-ноглобулгнгв може бути фгзюлоггчним. У частини пацгентгв з дефгцитом IgA можуть бути зниженг ргвнг субкласгв IgG.
Критерг! SIgAD за European Society for Immunodeficiencies (ESID) поданг нижче [3]. Селективний IgA мае мгсце в дитини, старшо! за 4 роки, коли:
— дгагностовано пщвищену чутливгсть до захво-рювань пазух носа та/або легень або автогмуннг за-хворювання в дитини та/або члена сгм'!;
— ргвень сироваткового IgA < 0,07 г/л, а загальна кглькгсть IgG г IgM у сироватцг нормальна;
— виключенг гншг причини гшогаммаглобулше-мг!;
— ргвень IgG антитгл до всгх щеплень нормальний;
— виключений дефект Т-клгтин.
Ргвень сироваткового IgA < 0,07 г/л — основний критергй SIgAD.
Можлива присутнгсть секторного IgA в системах слизово! в дгтей з SIgAD, особливо в осгб гз без-
симптомним носгйством. За даними Мгжнародного союзу гмунологгчних товариств (International Union of Immunological Societies, IUIS) щодо первинних гмунодефгцитних захворювань, дефгцит IgA мае два пгдтипи, якг включають дефгцит IgA, пов'язаний гз дефщитом пгдкласу IgG, та селективний дефгцит IgA, г це неодноразово наголошувалось у пергод з 2007 по 2014 р. [3]. Однак в останнгй перегляд кла-сифгкацг! IUIS у 2015 роцг дефгцит IgA включений не був [3]. Отже, европейська класифгкацгя SIgAD поки базуеться на звгтг 2014 року, який включае роз-подгл дефгциту IgA на два пгдтипи.
У 2015 роцг групою науковцгв гз Швецг! та 1ра-ну запропонована клгнгчна класифгкацгя фенотипгв SIgAD, що буде присутня в наступному переглядг IUIS [4]:
Фенотип SIgAD гз безсимптомним перебггом.
Фенотип SIgAD гз легким перебггом захворювань пазух носа та легень.
Фенотип SIgAD гз проявами алергг!.
Фенотип SIgAD з автогмунним синдромом.
Фенотип SIgAD гз тяжким перебггом.
Клгнгчнг фенотипи SIgAD гз тяжким перебггом г проявами алергг! мають тенденцгю до мангфестацг! в дитинствг, тодг як у середньому вгцг дгагностують фенотип SIgAD гз легким перебггом захворювань пазух носа й легень та автогмунний фенотип. Тяжкг алер-ггчнг та автогмуннг фенотипи не пгдлягають перекла-сифгкацг! у фенотип SIgAD гз безсимптомним пере-бггом; водночас до безсимптомного перебггу з вгком часто додаються гншг фенотипи.
Етдемюлопя селективного дефщиту IgA
Селективний дефгцит IgA е одним гз найбгльш поширених захворювань первинного гмунодефгци-ту. Захворювангсть на SIgAD залежить вщ етнгчного походження — 1 : 651 в 1ранг; 1 : 143, 1 : 163 в 1спа-нг!; 1 : 252, 1 : 875 в Англг! й 1 : 965 у Бразилг!. Жителг Кавказу, Африки та Середнього Сходу мають най-бгльшу частоту захворювання (вщ 1 : 100 до 1 : 1000). У мешканцгв Японг! та Китаю IgA дефгцит становить вщ 1 : 1600 до 1 : 1900. Загальна частота може бути бгльш високою, оскгльки в бгльшостг осгб SIgAD перебггае безсимптомно, а програми скрингнгу дефгциту IgA немае. Сгмейнг дослщження пацгентгв гз SIgAD як пробандгв свгдчать про те, що родичг першого ступеня в 7,5 % мають SIgAD [3-6].
Таблиця 1. Нормальн1 показники IgA сироватки кров1 в дтей залежно вщ в'1ку [2]
BiK IgA, г/л* BiK IgA, г/л
< 2 Mic. 0,02-0,5 2-3 роки 0,18-1,5
2-5 Mic. 0,04-0,8 3-5 роки 0,25-1,6
5-9 Mic. 0,08-0,8 5-8 poKiB 0,35-2,0
9-12 Mic. 0,15-0,9 8-12 poKiB 0,45-2,5
1-2 роки 0,15-1,1 > 12 poKiB 0,4-2,5
Примтка: * — 1 г/л = 100 мг/дл.
Рисунок 1. Частота селективного дефЦиту 1дА в популяц1ях. Карта сформована за даними популяцйного анал!зу таких кра/н: Австр1я, США, Франтя, 1спан1я, Китай, Шве^я, Япон'я, Канада, Нiгерiя, Австрал'я, ран, Сауд1вська Арав'я, Норвегя, Ф'шлянд'я, Чехiя, Бразил1я та lсландiя [3-6]
Воле marrow
IL-7Ra JÄK3
RAG1.RAG2 •да
19» iJb
BLNK
Lymphoid!_—
inoagos
Pro-Beel
T ceis
NKceös
PreBCR
WI ч
J. у
ВТК I Immature Beel
Л1
C034*
B22010*
Pre-В eel
3
• Negative
> Receptor edWng
Periphery
UNG IKK-y
CVID
ICOS BAFFR
CO 19 TACI
1дМш Mature 1 Beel
ige. „■9A • or*
• Class-switch recombnatton
• Somatic hypermutation
4
Hasmacel
Memory Beel
Copyright О 2005 Natvn PuUsNng Group Nature Reviews | Immunology
Рисунок 2. Розвиток В-кл1тин та етап, на якому може блокуватися синтез IgA [7] Примтки: bone marrow — юстковий мозок; periphery — перифер1я; lymphoid lineage — лимфо/дна л1И1я; myeloid lineage — м'ело'щна тшя; pro B-cells — про-В-кл1тини; pre B-cells — пре-В-кл1тини; Т-cells — Т-клтини; NK-cells — NK-клiтини; plasma cells — плазматична клтина; memory cells — В-кл1тина пам'ят!; HSC — Hematopoietic stem cells, гемопоетична стовбурова клтина; CD34, CD10, CD19 — мембранн блки, що вiдiграють роль на раннiх етапах кровотворення; IL7Ra — рецептор, що впливае на специ-фiкацiю B-клтин; JAK3 — Janus kinase 3, тирозинкшаза, що бере участь у пeрeдачi сигналу рецепторами, як використовують загальний гамма-ланцюг (yc) с!мейства рецептор1в циток1н1в типу I (на-приклад, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R та IL-21R); RAG 1, RAG 2 — Recombination activating gene 1/2, блок, кодований цим геном, бере участь у активацп рекомбнацИ' iмуноглобул'шу V-D-J; Receptor editing — рецептор редагування; Negative selection — негативна селек^я; BLNK — B-cell linker, лiнкeр В-клтини, вщграе роль у гемопоез1 (загальний варiабeльний ¡мунодеф1цит, агаммаглобул!нем1я 4 та нeбрутонiвський тип агаммаглобулiнeмil асоцiйованi з дефектом BLNK); BTK — Bruton tyrosine kinase, тирозинкшаза Брутона.
Патогенез селективного дефщиту IgA
Точний молекулярний дефект, який обумов-люе селективний IgA дефщит, поки що невщомий. Осюльки SIgAD мае неоднорщний характер, то мож-на припустити, що етiологiя асоцгоеться з внутрiшнiм дефектом В-клiтинних лiмфоцитiв, Т-клiтинними аномалiями та порушеннями в мережах цитоюшв. На рис. 2 поданий нормальний розвиток В-клiтин та етап, на якому синтез IgA може блокуватися при селективному дефiцитi IgA [7].
Виявлено, що пацiенти i3 SIgAD мають дефект перемикання класу iмуноглобулiнiв, термшально! диференщаци IgA позитивних плазмабластiв у секре-торнi клiтини або меншу тривалiсть виживання IgA-секретуючих плазматичних клiтин за рахунок схиль-ност до швидшого апоптозу В-клiтин, що мютять IgA [8]. Ig-несучi В-клгтини е позитивними щодо синтезу IgM та IgD, проте негативнi до IgA. При SIgAD описана генетично порушена перебудова перемикача (switch, S) iз S^ на Sa в периферичних В-клiтинах: виявлено низьку експресiю як секретованих, так i мембранних форм повно! мРНК у B-клгтинах з IgA при SIgAD. О^м того, при SIgAD доведений дефект у продукци TGF-b, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10 та IL-21, що може бути пов'язаний зi зменшенням або порушен-ням Т-клгтинно! активностi хелперiв у деяких пащен-тiв iз SIgAD [3, 10].
Рисунок 3. Значущ! локуси в метаанал'з дефциту 1дА [6]
Примтка: Манхеттенський плот Р-значень гене-тичного метаанал'зу ~9,5М вар'ант'в у 1635 пац1-ент1в з дефцитом 1дА i4852 здоровихлюдей. Вертикальна л'ш'ш вказуе на загальне значення генома (Р < 5 • 10 8) для розвитку 1дА-дефЦиту. Локуси позначен чорним та червоним (нов1) кольорами.
Цитогенетичн дефекти та мутацм, пов'язан i3 селективним дефщитом IgA
Хромосомш аномали та цитогенетичш дефекти часто виявляються в пащенпв з IgAD, включаючи моносомго за 4p, трисомiю за 8-ю, 10p, 21-ю хромосомою, транслокащю 10q до 4p, делецiю 17p11.2, 18q-синдром та синдром делецц 22q11.2. Окрiм того виявляються моногеннi мутащ!. Метааналiз генотипу 6487 добровольцiв, закшчений у 2016 роцi, виявив 4 новi значущi локуси хромосом, асоцшоваш з дефщи-том IgA. О^м IFIH1 локусiв на 2-й хромосомi та HLA-DQA1 на 6-й хромосом^ з дефiцитом IgA пов'язаш PVT1 (8-ма хромосома), ATG13-AMBRA1 (11-та хромосома), AHI1 (6-та хромосома) та CLEC16A (16-та хромосома) (рис. 3). Щ данi дозволяють припустити, що дефщиту IgA сприяе складна мережа генетичних ефектiв, включаючи гени, яю, як вщомо, впливають на фiзiологiю вироблення IgA.
Клiнiчна маыфестащя селективного дефщиту IgA
Бiльшiсть пацieнтiв з дефiцитом IgA не мають кль нiчних ознак або захворювання переносять легко. У невелико! групи пацieнтiв захворювання перебiгаe тяжко. У даний час незрозумшо, чому деяю люди з дефiцитом IgA майже не хворiють, а iншi хворготь тяжко. Також точно не вщомо, у якого вщсотка осiб iз дефiцитом IgA розвиватимуться ускладнення, ощнки становлять вщ 25 до 50 %. Деяю пацieнти з дефщитом IgA також мають дуже низький рiвень пiдкласiв IgG (як правило, IgG2 i/або IgG3—4). Це може бути по-ясненням того, чому деяю пацieнти з дефiцитом IgA бшьш чутливi до iнфекцГi, н1ж iншi, але не для вск хворих [3].
Як визначалось вище, незважаючи на те, що бшь-шiсть людей iз SIgAD — безсимптомш носи, для деяких хворих характерш легеневi iнфекцГi, алергл, автоiмуннi захворювання, захворювання шлунково-кишкового тракту та злоякiснi новоутворення.
Легеневi хвороби e единою або домшуючою но-зологieю пщ час дiагностики SIgAD (40—90 % вщ загально! кiлькостi пацieнтiв). Бiльшiсть iнфекцiй викликаш позаклiтинними iнкапсульованими бакте-р1ями (наприклад, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) i бувають лише у формi шфекцп верхнк дихальних шляхiв або бшьш тяжких хвороб (брон-хоектази або облгтеруючий бронхiолiт). У дiтей, яю частiше мають дефiцит пiдкласiв IgG, особливо IgG2 та IgG3, зазвичай хвороба перебiгаe бшьш тяжко [3]. Рекомендовано визначати рiвень IgA в сироватщ кро-вi в уах дiтей iз рецидивними захворюваннями пазух носа та легень, у хворих на тяжю легеневi шфекцц бажано додатково аналiзувати субкласи IgG ^вень доказовостi А) [3]. Пацieнти iз SIgAD мають компен-саторне збшьшення В-клiтин, що несуть IgM, через вщсутшсть IgA.
Алергiчнi захворювання можуть бути першим i/або единим клтчним проявом у деяких пацieнтiв iз SIgAD (25—50 % вщ загально! кiлькостi пацieнтiв). З IgAD пов'язаш алерпчний кон'юнктивiт, ринiт,
р < 5 • ю-8
О 2 4 6 8 10 95 100 105 110
Log10(PJ
кропив'янка, екзема, харчова алерпя та астма. Дш-сно, секреторний IgA допомагае запоб1гти поглинан-ню алерген1в у кров, вщграючи значну роль у запо-б1ганш алергИ. Пац1енти i3 SIgAD мають пщвищений ризик анафшаксИ, коли вони отримують продукти кров1, що мютять деяку кшькють IgA. Це, як вважа-ють, пов'язано з IgG (або, можливо, IgE) анти-IgA антиплами, як1 можуть бути знайден1 в деяких людей, дефщитних за IgA [3].
Поширенють автоiмунних захворювань у пащенпв 1з SIgAD коливаеться вщ 5 до 30 %. 1дюпатична тром-боцитопен1чна пурпура, хвороба Грейвса, авто1мун-на гемол1тична анем1я, цукровий д1абет 1-го типу, ревмато'щний артрит, тиреощит, системний черво-ний вовчак та цел1аюя зустр1чаються в пащенпв 1з SIgAD [3]. Деф1цит IgA (у тому числ1 секреторного) пов'язаний з легким проникненням антиген1в у сли-зову. Молекулярна м1мжр1я та перехресна реакц1я з автоантигенами можуть спричинити утворення ав-тореактивних антитш [3]. Виникае патолог1чна регу-ляц1я Т-кл1тин, особливо в CD4 + CD25 + Foxp3 + регуляторних Т-кл1тинах (Treg), що обумовлюе зниження 1мунно! толерантност1. Дослщники вва-жають, що 1снуе складна асощац1я м1ж гаплотипами лейкоцитарного антигену людини (HLA) HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3 та HLA-DQ2 i розвитком авто-1мунних захворювань у дггей з SIgAD. Кр1м того, було показано, що сироватки пащенпв 1з SIgAD часто мютять автоантитша до тиреоглобул1ну, еритроцит1в, мжросомальних антиген1в щитопод1бно! залози, ба-зально! мембрани, кл1тин гладко! мускулатури, кль тин пщшлунково! залози, ядерних бшюв, кардюлшь ну, колагену людини та клиин наднирково! залози, нав1ть за вщсутносп кл1н1чних авто1мунних прояв1в. Значна частина ос1б 1з SIgAD мае сироватков1 анти-пла до IgA, яю можуть викликати реакцИ при шфузИ препарат1в кров1 [3].
Частота розвитку розладав шлунково-кишкового тракту в пащенпв SIgAD невисока. IgM може ком-пенсувати вщсутнють IgA в кишечнику шляхом його транспортування з1 слизово! оболонки в просв1т кишечника. Проте повщомляеться про зв'язок м1ж SIgAD та цел1ак1ею, лямблюзом, вузликовою л1мфо-щною г1перплаз1ею, виразковим колггом, хворобою Крона, злояк1сною анем1ею та аденокарциномою шлунка та кишечника [3, 11].
Целiакiя е бшьш поширеним захворюванням у д1тей 1з SIgAD (частота деф1циту IgA у хворих на цел1акго становить десь вщ 2 до 3 %). Секреторний IgA може зв'язуватися з деякими быками (напри-клад, трансглутамшазою, гл1адином i пролам1ном) у шлунково-кишковому тракт1, а його вщсутнють може призводити до дисфункцИ розп1знавання цих антигешв. Кр1м того, зв'язок м1ж цел1ак1ею та SIgAD може мати генетичну основу, зокрема деяю сшльш HLA-гаплотипи, так1 як HLA-A1, HLA-Cw7, HLA-B8, HLA-DR3 та HLA-DQ2. Пстопатолопя цел1акИ при SIgAD в1др1зняеться вщсутнютю IgA-секретуючих плазматичних кл1тин у зразках бюпта-т1в кишечника [11, 12]. Оскшьки цел1ак1я найчаспше
виявляеться за наявн1стю IgA-антитгл до вищезгада-них бшк1в (наприклад, трансглутам1нази, гл1адину та пролам1ну), у д1тей 1з пщозрою на SIgAD пропону-еться щентиф1кувати IgG проти деам1дованих пеп-твддв гл1адину (deamidated gliadin peptide antibody) через високу специф1чн1сть для надшно! д1агности-ки цел1акИ в пащенпв 1з SIgAD (р1вень доказовосп А) [11]. Отже, результати теспв на основ1 IgA при це-л1акИ можуть бути хибнонегативними, а результати теспв на основ1 IgG слщ вважати ц1нними та клшч-но значимими.
Можлива тривала персиситенц1я Giardia lamblia у д1тей з SIgAD за рахунок недосконалост1 слизового бар'еру [3, 11]. Giardia lamblia можуть приеднуватися до еттелго й прол1ферувати. Цисти лямблИ утворю-ють трофозо'ии, що колошзують тонкий кишечник i викликають здуття живота, спазми та водянисту д1а-рею. Д1агноз Грунтуеться на визначеш цист або тро-фозотв лямблИ в кал1 або аспрап з дванадцятипало! кишки.
Злояк1сн1 новоутворення при SIgAD виявляються рщко. У звт 2010 року описуються 63 1зра!льськ1 ди-тини 1з SIgAD, яю спостер1галися протягом 10 рок1в, серед них злоякюш захворювання д1агностовано в трьох ос1б (4,8 %) [13].
Лабораторнi методи дiагностики SIgAD у дгей (3)
1. Визначення р1вня IgA в сироватц1 кров1 рекомендовано проводити вс1м д1тям 1з пщозрою на SIgAD (пац1енти 1з хрон1чними захворюваннями пазух носа та/або легень, алерг1чними хворобами, рецидивним лямблюзом, щопатичною тромбоцитопен1чною пурпурою, хворобою Грейвса, авто1мунною гемолиич-ною анем1ею, цукровим д1абетом 1-го типу, ревмато-щним артритом, тирео'щитом, системним червоним вовчаком та цел1аюею) (р1вень доказовосп А).
2. Диям 1з SIgAD рекомендовано ощнювати рь вень субклас1в IgG2 та IgG3 у сироватщ кров1 (р1вень доказовост1 А).
3. У дггей з анафшактичними реакц1ями на препа-рати кров1 в анамнез^ авто1мунними захворюваннями (щюпатична тромбоцитопен1чна пурпура, хвороба Грейвса, авто1мунна гемол1тична анем1я, цукровий д1абет 1-го типу, ревмато'щний артрит, тиреощит, системний червоний вовчак та цел1аюя) анал1зуються антипла до IgA (р1вень доказовост1 А).
4. Пац1ентам 1з р1внем IgA < 7 мг/дл бажано до-слщжувати мутацИ локус1в IFIH1 на 2-й хромосом1, HLA-DQA1 (6-та хромосома), PVT1 (8-ма хромосома), ATG13-AMBRA1 (11-та хромосома), AHI1 (6-та хромосома) та CLEC16A (16-та хромосома) для уточ-нення даагнозу (р1вень доказовост1 В).
Ведення пащенпв i3 SIgAD
Патогенетично! терапИ SIgAD не юнуе. У деяких ос1б р1вень IgA без л1кування поступово стае нормаль-ним. Часто в пщл1тковому в1ц1 може бути д1агностова-ний загальний вар1абельний 1мунодеф1цит (common variable immunodeficiency) [12].
Монiторинг пацieнтiв i3 SIgAD здiйснюeться pi3-ними методами, враховуеться освгга, лiкування алер-пчних або автоiмунних захворювань, використання тривалих курсiв або навiть профшактичне використання антибютиюв, застосування полiвалентних пневмококових вакцин та внутршньовенно! або пщ-шюрно! замгсно! терат! iмуноглобулiнами.
Пошформованють пацiента та освiта мають пер-шорядне значення, особливо для запобяання потен-цiйнiй анафiлактичнiй реакщ! на переливання кровi та/або ll продукту. Щодо цього пацiентам з SIgAD слщ рекомендувати носити медичний браслет ^вень доказовостi В) [3]. Рекомендуеться, щоб усi пацiенти, навiть i3 безсимптомним фенотипом, контролювали рiвень IgA в сироватцi кровi кожнi 4—6 мюящв (рiвень доказовостi В).
У датей i3 реакцiями на шфузго препаратiв кровi рекомендовано проводити скриншговий тест на ан-типла до IgA ^вень доказовостi А) для запобяання рецидивуючим реакц1ям залежно вщ необхщного продукту кровi. Для цих пацiентiв препарати кровi повиннi готуватися шдивщуально або слщ обирати вщмип еритроцити для лiкування анеми. Ус про-дукти кровi слщ вживати з обережнiстю, а персонал повинен бути готовим до лжування потенцшно! ана-фшактично! реакцп (рiвень доказовосп А).
Л]кування алерпчних та авто'мунних захворювань
Лжування алерп! та автоiмунних захворювань, пов'язаних iз SIgAD, вщбуваеться за загальними принципами (рiвень доказовосп А). Головним питан-ням у менеджмент автоiмунних розладiв, пов'язаних iз SIgAD, е рання диагностика захворювання та визна-чення антипл до IgA.
Профлактична антибактер'юльна терапя
У пащенпв iз хронiчними захворюваннями пазух носа або легень слщ почати профшактичну специфiч-ну антибактерiальну терапго, особливо в зимовi мь сящ (рiвень доказовостi А). На жаль, не завжди мож-ливо щентифжувати вiдповiднi мiкроорганiзми та 1х чутливють до антибiотикiв; отже, може знадобитися використання антибiотикiв широкого спектра до або сульфанiламiдiв [3].
Для пацiентiв iз хронiчними захворюваннями пазух носа або легень пропонуеться використовува-ти додаткову iмунiзацiю пневмококово! вакциною (рiвень доказовосп А) [3]. Пащенпв зi зниженою здатнiстю до продукцп антиполiсахаридних анти-тш слщ iмунiзувати кон'югатами з полюахарида-ми-бшками, такими як Haemophilus influenzae типу b (Hib) з дифтершним-правцевим анатоксином. Кон'югований проте!н дозволяе продукувати ан-титша проти Hib, хоча зазвичай потрiбнi двi або три дози. Було продемонстровано, що призначен-ня пневмококово! вакцини в пащенпв iз дефщи-том IgG2 та IgG3 призвело до виробггки антитiл до кон'юговано! пневмококово! вакцини з подальшим зниженням частоти шфекцш [14].
Внутршньовенна або пдшюрна замена терапя iмуноглобулiнами
Пащентам, яким проведена пневмококова вак-цинац1я та профшактична антибактерiальна терашя, якi мають хротчт захворювання пазух носа та/або легень та можуть потребувати введення внутршньо-венного iмуноглобулiну, в зимовi мюящ рекомендована внутрiшньовенна або пщшюрна замiсна терашя iмуноглобулiнами. У бшьшосп практичних рекомен-дацiй початкова доза IgG становить 400—600 мг/кг/ мюяць для досягнення рiвня сироваткового рiвня IgG 600—800 мг/дл [15]. Замюну терапiю iмуноглобулiном можна застосовувати у болюсних дозах внутршньо-венно кожш 21—28 дшв, або та ж сама доза може бути роздшена на щоденш. Щотижневi або щотижневi дози для пщшюрного введеннi розраховуються за конверсiею 1 : 1. Загалом замiна iмуноглобулiну повинна проводитись обережно препаратом iз вмютом IgA < 10 мг/мл, що забезпечуе безпечнють терапи [15].
Прогноз SIgAD
Прогноз SIgAD в основному залежить вщ фенотипу. Зафжсовано рiдкiснi випадки спонтанного оду-жання, особливо в молодих пацiентiв. Рщко селек-тивний дефiцит IgA може прогресувати до загального варiабельного iмунодефiциту [17].
Отже, SIgAD е найчаспшим первинним iмуно-дефiцитом iз поки що недоведеною етiологiею. Ци-тогенетичш дефекти лежать в основi даного захворювання, а свгговий досвщ дiагностики та лiкування селективного IgA дефщиту може бути основою для впровадження такого в амбулаторнiй i стацiонарнiй педiатричнiй практицi Укра!ни.
КонфЛкт 1нтерес1в. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв при пщготовщ дано! статтi.
References
1. Chernyshova LI, Volokha AP, Lapiy FI. Immunological basis of immunization. Zdorov'ye Rebenka. 2014;1(52):188-92. (in Ukrainian).
2. Immunoglobulin A (IgA). Availablefrom: http://www.eurolab.ua/ services/271/. Accessed: September 10, 2010.
3. Yazdani R, Azizi G, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Selective IgA Deficiency: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Pheno-type, Diagnosis, Prognosis and Management. Scand J Immunol. 2017 Jan;85(1):3-12. doi: 10.1111/sji.12499.
4. Yazdani R, Latif A, Tabassomi F, et al. Clinical phe-notype classification for selective immunoglobulin A deficiency. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(11):1245-54. doi: 10.1586/1744666X.2015.1081565.
5. Pallav K, Xu K, Leffle DA, Kabbani T, Kelly CP. Immunoglobulin A deficiency in celiac disease in the United States. J Gastroenterol Hepatol. 2016 Jan; 31(1): 133-7. doi: 10.1111/jgh.13176.
6. Bronson PG, Chang D, Bhangale T, et al. Common variants at PVT1, ATG13-AMBRA1, AHI1 and CLEC16A are associated with selective IgA deficiency. Nat Genet. 2016 Nov;48(11):1425-9. doi: 10.1038/ng.3675.
7. Mertin S, Thomson I. What you need to know about IgA deficiency: a case study. J Am Assoc Nurse Pract. 2014 May;26(5):268-72. doi: 10.1002/2327-6924.12077.
8. Cipe F, Dodu F, Gulodlu D, et al. B-cell subsets in patients with transient hypogammaglobulinemia of infancy, partial IgA deficiency, and selective IgM deficiency. J Investig Allergol Clin Immunol. 2013;23(2):94-100.
9. Maruyama S, Okamoto Y, Toyoshima M, Hanaya R, Kawano Y. Immunoglobulin A deficiency following treatment with lamotrigine. Brain Dev. 2016Nov;38(10):947-949. doi: 10.1016/j.braindev.2016.06.006.
10. Yazdani R, FatholahiM, Ganjalikhani-HakemiM, et al. Role of apoptosis in common variable immunodeficiency and selective immunoglobulin A deficiency. Mol Immunol. 2016 Mar;71:1-9. doi: 10.1016/j. molimm.2015.12.016.
11. Azizi G, Ziaee V, Tavakol M, et al. Approach to the Management of Autoimmunity in Primary Immunodeficiency. Scand J Immunol. 2017 Jan;85(1):13-29. doi: 10.1111/sji.12506.
12. Jolles S, Chapel H, Litzman J. When to initiate immunoglobulin replacement therapy (IGRT) in antibody deficiency: a practical approach. Clinical and Experimental Immunology. 188(3):333-41. doi: 10.1111/cei.12915.
13. Shkalim V, Monselize Y, Segal N, Zan-Bar I, Hoffer V, Garty BZ. Selective IgA deficiency in children in Israel. J Clin Immunol. 2010 Sep;30(5):761-5. doi: 10.1007/s10875-010-9438-x.
14. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015Nov;136(5):1186-205.e1-78. doi: 10.1016/j. jaci.2015.04.049.
15. Milito C, Pulvirenti F, Pesce AM, et al. 2014.Adequate patient's outcome achieved with short immunoglobulin replacement intervals in severe antibody deficiencies. J Clin Immunol. 2014;34(7):813-9.
16. Berger M, Jolles S, Orange JS, Sleasman JW. Bioavailability of IgG administered by the subcutaneous route. J Clin Immunol. 2013 Jul;33(5):984-90. doi: 10.1007/s10875-013-9876-3.
17. Cheraghi T, Aghamohammadi A, Mirminachi B, et al. Prediction of the evolution of common variable immunodeficiency: HLA typing for patients with selective IgA deficiency. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24(3):198-200. PMID: 25011360.
OTpuMaHO 03.10.2017 ■
Логвинова О.Л.1, Гончаров М.О.1, Помазуновский О.П.12
1Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
2КУЗ «Харьковская областная детская клиническая больница», г. Харьков, Украина
Что необходимо знать педиатру о селективном дефиците IgA (update 2017)
Резюме. В статье проведен анализ современного состояния селективного дефицита IgA с точки зрения ведущих специалистов мирового уровня на основе результатов эпидемиологического, генетического, молекулярного анализа исследований с высоким уровнем доказательности. Селективный дефицит IgA является наиболее распространенным первичным иммунодефицитом и характеризуется изолированным дефицитом с обычно нормальным уровнем IgM и IgG у пациентов старше 4 лет. Предполагается, что общая частота селективного дефицита IgA составляет от 1 : 500 до 1 : 2000, однако частота может быть более высокой, поскольку у большинства лиц SIgAD протекает бессимптомно, а программы скрининга дефицита IgA нет. Дефициту IgA способствует сложная сеть генетических эффектов локусов IFIH1 на 2-й хромосоме и HLA-DQA1 на 6-й хромосоме, с IgA дефицитом связаны PVT1 (8-я хромосома), ATG13-AMBRA1 (11-я хромосома), AHI1 (6-я хромосома) и CLEC16A (16-я хромосома), включая гены, которые, как известно, влияют на физиологию производства IgA. Большинство людей с
SIgAD — бессимптомные носители, для некоторых больных характерны легочные инфекции, аллергии, аутоиммунные заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта и злокачественные новообразования. Мониторинг пациентов с SIgAD осуществляется различными методами, учитывается образование, лечение аллергических или автоиммунных заболеваний, использование длительных курсов или даже профилактическое использование антибиотиков, применение поливалентных пневмококковых вакцин и внутривенной или подкожной заместительной терапии иммуноглобулинами. Прогноз SIgAD в основном зависит от фенотипа. Зафиксированы редкие случаи спонтанного выздоровления, особенно у молодых пациентов. Редко селективный дефицит IgA может прогрессировать до общего вариабельного иммунодефицита. Считаем целесообразным использовать мировой опыт диагностики и лечения селективного дефицита IgA, положив его в основу мониторинга пациентов в Украине. Ключевые слова: селективный дефицит IgA; диагностика; профилактика осложнений
O.L. Logvinova1, M.O. Gonchar1, O.P. Pomazunovska12 1Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine 2Kharkiv Regional Children's Clinical Hospital, Kharkiv, Ukraine
What should pediatrician know about
Abstract. The article presents analysis of the current state of selective immunoglobulin A deficiency (SIgAD) from the point of view of the world's leading experts, based on the results of epidemiological, genetic, molecular studies with high level of evidence. Selective IgA deficiency is the most common primary immunodeficiency and is characterized by an isolated deficiency of IgA, with usually normal levels of IgM and IgG in patients older than 4 years. Some IgG subclasses may be reduced in some patients with IgA deficiency. It is assumed that the overall incidence of selective IgA deficiency is 1 : 500—1 : 2000, but may be higher as most SIgADs have asymptomatic course, and there is no IgA deficiency screening program. IgA deficiency is facilitated by a complex network of genetic effects, namely IFIH1 loci on chromosome 2 and HLA-DQA1 on chromosome 6, with IgA-deficient-linked PVT1 (8 chromosomes), ATG13-AMBRA1 (11 chromosomes), AHI1 (6 chromosomes), and CLEC16A (16 chromosomes), including genes that are known
selective IgA deficiency (update 2017)
to affect the physiology of IgA production. Most people with SIgAD are asymptomatic carriers, for some patients, pulmonary infections, allergies, autoimmune diseases, gastrointestinal diseases and malignant neoplasms are characteristic. Monitoring of patients with SIgAD consists of various methods, including education, the treatment of allergic or autoimmune diseases, the use of long courses or even the prophylactic use of antibiotics, the use of polyvalent pneumococcal vaccines and intravenous or subcutaneous substitution therapy with immunoglobulins. SIgAD prognosis mainly depends on the phenotype. There have been rare cases of spontaneous recovery, especially in young patients. Rarely, selective IgA deficiency may progress to the overall variable immunodeficiency. We consider it expedient to use the world experience in the diagnosis and treatment of selective IgA deficiency as the basis for patients' monitoring in Ukraine. Keywords: selective IgA deficiency; diagnosis; prevention of complications
