CC BY
28
УДК 616.8-009.7-092-036 ЯВОРСЬКА Н.П.
Льввський нацюнальний медичний унверситет мен/ Данила Галицького
BiAb: BÎA МОЛЕКУЛЯРНИХ MEXAHi3MiB ДО KAiHiHHÈX ACnEKTiB
Резюме. У cmammi розглянуто основш мехашзми формування больових eiduymmie. Описано pi3Hi види Hou,uu,enmopie та ix роль у сприйняmmi больових подразнишв. Звернено увагу на р1зномантш змти при розвитку периферичног та центральноi сенситизаци. Ключовi слова: быь, ноцицептори, сенситизащя.
[INJ]
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ЛЕКЦИЯ
/LECTURE/
Незважаючи на те, що бшь е важливим фiзiологiч-ним мехашзмом, часто вона переходить у патолопчну форму, спричиняючи страждання. Бшь е одшею з основних скарг пащенпв, як звертаються до лiкарiв, особливо до невролопв. Проблемам болю придiляють значну увагу, оскшьки збiльшуеться кiлькiсть хворих i3 рiзними больовими синдромами, а ефектившсть лiкування IX часто е незадовшьною [1].
За визначенням Мiжнародноi асоцiацii з вивчення болю (International Association for the Study of Pain (IASP), бшь — це неприемне сенсорне й емоцшне переживання, пов'язане з наявними чи можливими пошкодженнями тканин, або таке, що описуеться в термшах такого пошкодження.
Больовi вщчуття потрiбнi у нашому життi, оскшьки сигналiзують органiзму про небезпеку. Важливють болю як вiдчуття можна показати на прикладi людей, у яких спостертаються вродженi порушення сприй-няття больових подразниюв. У них часто виникають рiзноманiтнi травми, такi як ошки, переломи тощо, оскiльки порушеш захиснi рефлекси на рiзнi чинники зовшшнього середовища. В той же час юнуе низка захворювань, при яких бшь втрачае свое захисне зна-чення внаслщок змiн у периферичнш та центральнiй нервовiй система При цьому бiль стае хрошчним, а подразники, що не мають загрози для органiзму, сприймаються як бшь.
Отже, за останнш час зросла кшьюсть дослiджень, присвячених мехашзмам болю, що, в свою чергу, псно пов'язане з активним пошуком нових препаратiв, якi могли б полегшити стан хворих iз болем.
Ноцицепщя — це процес сприйняття субпопуля-цiею периферичних нервових закшчень (ноцицепто-рами) iнтенсивних теплових, мехашчних чи хiмiчних стимулiв [2]. Ноцицептори збуджуються лише вщ подразникiв, як можуть загрожувати органiзму. Та-
ким чином, нервовi закiнчення больових рецепторiв сприймають рiзноманiтнi стимули (термiчнi, меха-нiчнi та хiмiчнi).
Видiляють два основних класи ноцицепторiв [3]. I клас включае в себе середнього дiаметра мiе-лiнiзованi (А5) волокна, що пов'язаш зi швидким, локалiзованим, первинним болем. Цей клас, у свою чергу, подшяють згiдно з електрофiзiологiчними характеристиками на два типи:
— тип I включае в себе високопороговi мехашчш ноцицептори, або НТМ (higt-threshold mechanical) ноцицептори, як сприймають механiчнi та хiмiчнi подразнення, але мають високий пор^ до темпера-турних стимулiв (бшьше 50 °С);
— тип II А5-ноцицепторiв мае високий порiг до мехашчних подразниюв, але низький до температурних.
II клас ноцицепторiв — це малого дiаметра немь елiнiзованi С-волокна, що сприймають погано лока-лiзований, так званий вторинний бшь. Вони е досить гетерогенними. Пептидерпчш С-волокна видшяють нейропептиди, субстанщю Р та пептид, генетично пов'язаний з кальцитоншом (calcitonin-gene related peptide, CGRP). На 1х поверхнi вщбуваеться екс-пресiя рецептора TrkA нейротрофшу, що чутливий до фактора росту нервiв (nerve growth factor, NGF). Непептидерпчна популяцiя С-ноцицепторiв мiстить рецептор нейротрофшу c-Ret, що чутливий до ней-ротрофiчного фактора, який отриманий з глiальних клiтин (glial-derived neurotrophic factor, GDNF), а також до нейротурину та артемшу [4].
Окрему групу становлять чутливi до мехашчних та температурних подразниюв нервовi закшчення (mechano-heat-sensitive fibers, CMHs) [5], а також так зваш «шмЬ> рецептори, як чутливi до механiчних та нечутливi до температурних стимулiв, бшьше реагу-ють на хiмiчнi речовини (капсащин, гiстамiн) i акти-
вуються лише при пошкодженнях [6]. Ноцицептори можуть вiдрiзнятися наявшстю на i'x noBepxHi pi3HO-манггних каналiв, що е чутливими до тепла (TRPV1), холоду (TRPM8), кислого середовища (ASICs), xímÍ4-них речовин (TRPA1) тощо [7].
Отже, гострий бшь пов'язаний 3Í сприйняттям температурних, мехашчних та хiмiчних стимулiв.
Вважаеться, що пор^ больовоi чутливостi при дп тепла знаходиться близько 43 °С [8, 9], коли акти-вуеться ванiлоiдний рецептор TRPV1, стимулящю якого викликае також капсаiцин, що зумовлюе появу пекучого болю. 1ншими кандидатами на сприйняття больових температурних подразниюв е рецептори TRPV2, TRPV3 та TRPV4, що, ймовiрно, активуються при рiзних температурах [10]. Зокрема, для рецептора TRPV2 пор^ активацп становить близько 52 °С, для TRPV3 та TRPV4 — мiж 25 та 35 °С.
Для дослщження болю при дп холоду переважно використовуеться ментол та евкалшт, а його сприйняття пов'язують в першу чергу з рецептором TRPM8, пор^ активацп якого знаходиться близько 25 °С [11]. Робота TRPM8 псно пов'язана з потенщалзалежними калiевими та кальцiевими каналами, що справляють на нього модулюючий вплив [12, 13]. Сприйняття низьких температур (менше 15 °С) може вщбуватися за рахунок активацп рецептора TRPA1 [14].
Больовi механiчнi стимули, як було зазначено вище, сприймаються як А5 -волокнами II типу та С-волокнами з високими порогами до мехашчних подразнень, так i низькопороговими А5-волокнами I типу. Крiм того, у вщчутп вiбрацii та легкого тиску беруть участь Ар-закшчення, що iннервують клiтини Меркеля, тшьця Пачiнi та волосянi фолiкули. У сприйнятп механiчних подразникiв надавали особливе значення рецепторам, чутливим до кислот (acid-sensitive ion channel, ASIC), однак ix роль на сьогодш поки що не шдтверджена [15]. 1ншими кандидатами на участь у сприйнятп ме-xанiчниx больових подразникiв е TRPV-, TRPA1- та KCNK-рецептори, дослщження яких тривае [16—18].
Рецептори, 4yrarni до xiMi4Hrn чинниюв, сприй-мають подразники зовнiшнього та внутршнього середовища. У даному процес провiдна роль на-лежить TRP-каналам. Доведено, що вони реагують на великий спектр речовин, включаючи капсащин (TRPV1), ментол (TRPM8), iдкi компоненти прчищ та часнику (TRPA1) [19].
Основш рецептори, що розмiщенi на больових рецепторах, та ix чутливють подано в табл. 1.
Ноцицептори передають шформащю у центральнi вщдши нервовоi системи за допомогою генерацп по-тенцiалу дй', що викликаеться активацieю потенщал-залежних калiевиx та натрiевиx каналiв. У С-волокнах значно поширеними е декiлька видiв потенщалза-лежних натрiевиx каналiв, зокрема Nav1.7 та Nav1.8. Змiни у каналi Nav1.7 можуть спричиняти еритро-мелалпю, пароксизмальнi вираженi больовi розлади (paroxysmal extreme pain disorder) та бути причиною гшерчутливосп шсля запальних проце^в [20—22]. 1ншим важливим натрiевим каналом е Nav1.8, що мае особливе значення у сприйнятп низькотемператур-них подразниюв [12]. Потенцiалзалежнi натрiевi ка-нали е точками прикладання для мюцевих анестетикiв та деяких антидепресанпв [23], а також можливими мшенями для майбутнix медикаментiв (зокрема, для лжування холодово'' алодинп та больових синдромiв при запаленнi) [24].
Важливим у сприйнятп больових вщчутпв е потен-цiалзалежнi кальцiевi канали, що переважно розмщеш на С-волокнах. Серед цих каналiв найбiльшу уваги привертають N-, P/Q- та T-типи. P/Q-тип знаходиться на синаптичних закiнчення в II—IV пластинах заднього рогу. Порушення роботи каналу цього типу може про-являтися гемiплегiчною мiгренню [25]. З кальщевими рецепторами пов'язують болi при дiабетичнiй поль нейропатп, гшерчутливють при ушкодженнi нервiв, виникнення нейрогенного запалення [4, 26]. Одна з субодиниць цих каналiв (a2S) е мшенню дй' габапен-тинiв при лжуванш больових синдромiв [27].
Таблиця 1. Ochobhí рецептори ноцицептор1в та подразники, на як вони реагують
Подразники Рецептори
TepMÍ4HÍ Тепло TRPV1, 2, 3, 4
Холод TRPM8, TRPA1
MexaHÍ4HÍ ASIC, TRPA1
XÍMÍ4HÍ Капсащин TRPV1, 2
Прчична олiя TRPA1
Пстамш H1, H2
АТФ P2X
рН ASIC3 та ÍHini з класу ASIC, TRPV1
Брадикшш ВК1, ВК2
Нейротрофiни TrkA, TrkB, TrkC
Простанощи PG-Rs, LT-Rs, EP-Rs
Цитокши Рецептори до TNF-a, штерлейюыв та íh.
Серотонш 5-НТ
Рисунок 1. Зв'язки мж первинними аферентними волокнами та структурами спинного мозку (за A.I. Basbaum et al., 2009) [4]
Тша нейрошв, що сприймають больов1 в1дчуття, знаходяться в спинномозкових або тригемшальних гангл1ях та мають периферичний вщросток (дендрит), що йде до оргашв, та центральний (аксон), який закшчуеться у спинному мозку. Щ нейрони е псевдоун1полярними, а речовини, що в них синте-зуються, розпод1ляються однаково м1ж дендритом та аксоном, а отже ix периферичний та центральний в1дросток бюх1м1чно мало в1др1зняються. Це дае !м можлив1сть сприймати та передавати шформащю у двох напрямках. Хоча тшьки периферичний вщ-росток здатний вщповщати на подразнення зовшш-нього середовища (температура, холод, механ1чн1 стимули), велика юльюсть ендогенних молекул (1они водню, л1п1ди, нейротрансм1тери) можуть регулювати чутлив1сть як периферичного, так i центрального вщростка [4].
Центральнi вiдростки прямують до спинного мозку, де закшчуються на клiтинаx заднього рогу. Ноци-цептори А5-типу закiнчуються на I та V пластинах сь роi' речовини спинного мозку, а С-ноцицептори — на I та II пластинах [2]. У той же час на вщмшу вщ больовоi' чутливост волокна, що сприймають легкий дотик, проводяться по мiелiнiзованим Ар-волокнам та закшчуються на III, IV та V пластинах, що мае значення в диференщацп рiзниx подразниюв. Отже, волокна, що сприймають як больовi (А5- та С-волокна), так i небольовi (Ар-аференти) подразники, закiнчуються на нейронах V пластини (так зваш нейрони широкого динамiчного дiапазону — wide dynamic range (WDR) neurons), як також сприймають аференти вщ вюцеральних рецепторiв. Таким чином, цi нейрони пов'язаш з рефлекторними болями у дшянках Захар'ша — Геда [4].
Виражена стратифжащя виявляеться також i для рiзниx типiв волокон [28]. Наприклад, бшьшшть пептидергiчниx волокон закшчуеться у I пластиш та заднш частинi II пластини, а непептидерпчних — в середнix вщдшах II пластини (рис. 1).
Нейрони I та V пластин формують спiноталамiчнi та спiноретикулярнi тракти, що прямують вщповщно до таламуса та стовбура мозку, а поим до кори головного мозку. Спинномозково-ретикулярш тракти по-
гано проводять локалiзоване больове вщчуття. Поки що не визначено конкретно'1' дшянки в корi головного мозку, що вiдповiдае за бшь [29]. З емоцiйним компонентом больових вщчутв пов'язують передню поясну закрутку та острiвець, а з локалiзацiею — дь лянки сомато-сенсорно'1' кори [4].
Отже, спочатку больовий iмпульс опрацьовуеться у задшх рогах спинного мозку, потiм — на стовбуро-вому рiвнi, шсля чого в таламусi вiн набувае характеру первинного вщчуття. Аналiз iмпульсу закшчуеть-ся в корi, де вш усвiдомлюеться, локалiзуеться та здшснюеться його псиxологiчна оцiнка. У больовш штеграцп суттеве мiсце займае лiмбiчна система, яка також вiдповiдае за емоцшне забарвлення больових вiдчуттiв.
У сприйнятт больових подразникiв важливою е робота ендогенно! опiоiдноi системи. До основних ошощних пептидiв належать ендорфши, енкефалiни та динорфiни, якi походять з бшюв попередникiв — проошомеланокортину, проенкефалiну та продинор-фiну. Ефект цих пептидiв виникае при дп ix на опiо'iднi рецептори: ^ (мю), 5 (дельта) та к (каппа), яю, в свою чергу, подшяються на пiдгрупи. Крiм цих загально-вiдомиx рецепторiв, видiляють так зваш ошощш рецептори-сироти (ORL1), як хоч i дуже подiбнi до ошощних, однак не зв'язують налоксон. Рецепторiв до ендогенних опiатiв найбшьше в желатинознiй субстанцп, сiрiй речовиш навколо сiльвiевого водопроводу, у таламу«, гiпоталамусi, лiмбiчнiй системi. Ендорфши зв'язуються з та 5-рецепторами, ди-норфiни — з к-рецепторами, а енкефалши виявляють свою дш через 5-рецептори [30]. Рецептори типу ^ переважають в пептидергiчнiй популяцп нейронiв, а 5-рецептори переважно розмщеш на непептидерпч-них нейронах [31].
Найбшьша кiлькiсть ендорфiнiв спостерiгаеться в nucleus arcuatus гшоталамуса, що псно пов'язане з сiрою речовиною навколо водопроводу середнього мозку [32]. Клггини nucleus tractus solitarius, як знаходяться у стовбурi мозку, також мютять ендорфiни i впливають на нейрони спинного мозку. Крiм цього, у задньому розi спинного мозку знаходиться невелика кшьюсть нейрошв, нейромедiатором яких е P-ендорфiн [33].
Нейрони, як мiстять енкефалiни, знаходяться переважно в лiмбiчниx структурах (гшокамп, перегородка, stria terminalis) i псно пов'язанi з емоцiйною складовою болю. Динорфши розмiщенi у лiмбiчнiй системi, в спинному мозку (переважно в штернейро-нах), а також знайдеш в шкiрниx нервах [30].
Окрiм опiатноi', iснують також iншi антино-цицептивнi системи, зокрема серотоншерпчна, ГАМКергiчна та норадренергiчна [34]. Серотош-нергiчна система в першу чергу пов'язана з ядром шва стовбура мозку, норадренерпчна — з деякими структурами ретикулярно'1' формацп [1]. Участю норадренерпчно'1' та серотонiнергiчноi' систем може бути пояснене послаблення больового синдрому при дп антидепресанпв.
У механiзмах хрошзацп болю можуть бути задiянi як периферичш, так i центральнi мехашзми.
Периферичнi механiзми пов'язанi зi змшами пери-феричних нервiв: ушкодженням нервових закшчень, змiною здатностi до проведення та порушенням ней-ромедiаторних систем. Вже через декшька годин шсля ушкодження нервiв виявляють надмiрну збудливють та спонтанну активнiсть С-волокон, як також про-являють надмiрну чутлив^ть до рiзних молекул, оскiльки знижуеться 1х порiг [35]. Крiм цього, зрос-тае активнiсть сусiднiх, непошкоджених С-волокон. Збшьшення активностi волокон пов'язане в першу чергу зi змшами регуляцп натрiевих та калiевих ка-налiв [36—38].
Периферична сенситизацiя часто е результатом запальних змш навколо нервових закшчень [39]. Пошкодження тканин супроводжуеться видшенням iз закiнчень нейроципв та iнших клiтин (макрофагiв, нейтрофшв, базофiлiв, тромбоцитiв, ендотелiальних клiтин, фiбробластiв, кератиноцитiв та iн.) рiзно-маштних молекул, зокрема гiстамiну, серотонiну, аденозину, АТФ, субстанцп' Р, CGRP, брадикшшу, простагландинiв, тромбоксанiв, лейкотрiенiв, фактора росту нервiв, фактора некрозу пухлин a (TNF-a), iнтерлейкiну-lp, iнтерлейкiну-6, протеаз та протонiв тощо. Цi речовини складають так званий «запальний суп» (inflammatory soup). Перелiченi фактори можуть шдвищувати чутливiсть больових рецепторiв, зв'язуючись з рецепторами на 1х поверхнi, включа-ючи рецептори, пов'язаш з G-проте'шом (G-protein-coupled receptors, GPCR), TRP (у першу чергу TRPV1 та TRPA1 ), ASIC, K2P, рецептори до тирозинкшази (RTK) та ш. [3].
Наприклад, вплив на чутлившть ноцицепторiв одше'1 з найбшьш вивчених молекул — фактора росту нервiв (NGF) може здшснюватися двома шляхами: безпосередньо через рецептор TRPV1 [40] та шляхом активацп синтезу проноцицептивних протеИшв (субстанщя Р, TRPV1, субодиниць каналiв Nav1.8) у ядрi [41].
Сучаснi терапевтичш стратеги при болю, зу-мовленому запальними процесами, пов'язаш або з шпбуванням синтезу прозапальних речовин (основна дiя нестерощних протизапальних препарапв), або з блокуванням впливу молекул «запального супу» на ноцицептори. Якщо антитша до TNF-a вже ефективно використовуються при лжуванш багатьох запальних захворюваннь, то ефектившсть антитiл до NGF тшьки вивчаеться у клiнiчних до-слiдженнях [42].
Центральна сенситизацiя пов'язана з надмiрною обробкою iмпульсiв вщ ноцицепторiв у центральнiй нервовiй система Одним з механiзмiв центрально'1 сенситизацп е сенситизацiя, опосередкована глута-матними NMDA-рецепторами. При гострому болю аксон чутливого нейрона видшяе глутамат, що генеруе на мембранi нейрона заднього рогу спинного мозку збуджукга пiдпороговi постсинаптичнi потенцiали. 1х сумацiя викликае потенщал дп, що прямуе до вищих
вщдМв центрально! нервово! системи. У цих умовах пщтип NMDA глутаматних каналiв не активуеться, оскшьки за сприйняття гострого болю вщповщають рецептори AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic-acid) [1]. Однак при травмах, коли виникае надлишок глутамату, збудження NMDA-рецепторiв призводить до збшьшення току кальщю, а це, в свою чергу, сприяе змщненню си-наптичних контактiв мiж ноцицептором i нейроном заднього рогу, а отже, посиленню вiдповiдi на рiзнi подразники [4]. Виникае так званий феномен заве-дення (wind-up phenomen), при якому спостерiгаеться часова та просторова сумащя збудження з передачею больового сигналу при значно меншш кшькосп глутамату [1]. Також активащя NMDA-рецепторiв викликае зниження чутливосп до опiатiв та стимулюе процеси апоптозу [30, 35].
Крiм цього, Aß-волокна, що в нормi не пов'язанi з ноцицепщею, можуть створювати новi зв'язки на нейронах, яю до ушкодження контактували з С-волокнами, що зумовлюе появу болю при небо-льових подразниках [35].
Шсля ушкодження нервових волокон зростае спонтанна актившсть у таламу« [43], а також вщбу-ваються структурнi та функцiональнi нейропластичнi змши на кортикальному та субкортикальному рiвнi [44].
1ншим механiзмом центрально'! сенситизацп вва-жаеться порушення антиноцицептивних механiзмiв. Згiдно з теорiею вхiдних вори R. Melzack i P.D. Wall, у поверхневих вщдшах заднього рогу спинного мозку (у першу чергу — желатинознш субстанцп) ГАМКерпчш та глщинерпчш iнтернейрони можуть зменшувати потж нервових iмпульсiв, що йдуть вщ ноцицепторiв [45]. Порушення цього мехашзму призводить до виникнення персистуючих болей та над-мiрно! вщповш навiть на небольовi подразники [46]. Поява персистуючого болю може бути пов'язана з втратою iнгiбуючого контролю стовбурових центрiв (зокрема, сiро! речовини навколо водопроводу та locus coeruleus) [35]. Крiм цього, у спинному мозку спостертаеться зниження ефективносп ошо!дно! системи [47].
Вважаеться, що мжрогая та астроцити е також причетними до виникнення центрально! сенсити-зацп при травмах нервово! системи. Ймовiрно, при фiзичному ушкодженнi периферичних вщростюв вивiльняються специфiчнi сигнальнi молекули, яю сприймаються клiтинами мiкроглi!. Протягом кшь-кох годин пiсля травми нерва мiкроглiальнi клiтини збираються в термшальнш зонi заднього рогу та бшя мотонейронiв переднього рогу, вiдростки яких зазнали пошкодження. Активоваш мжроглюцити видiля-ють велику кiлькiсть молекул, включаючи цитокши (TNF-a, iнтерлейкiн-1ß, штерлейкш-6), що сприяють виникненню центрально! сенситизацп та персисту-ванню болю [48]. Мiкроглiя при травмi активуеться також у стовбурi мозку, де вона сприяе полегшенню передачi больових iмпульсiв у спинному мозку (так
зване низхщне полегшення, центр якого знаходиться у вентромедiальниx вщдшах довгастого мозку) [49]. У цей час дослщжуються препарати, що впливають на мжроглж i, таким чином, можуть зменшувати ви-раженiсть больових синдромiв.
Астроцити також активуються при травмi нерво-во! системи, однак, на вщмшу вiд мiкроглii', це вщ-буваеться з певною затримкою i тривае довше (до 7 мюящв) [50].
Отже, у виникнення болю залучена велика кшь-юсть структур та меxанiзмiв. Незважаючи на значш успixи в розумiннi фiзiологiчниx та патологiчниx аспектiв болю, багато ще залишаеться невивченим, тому дослщження, присвяченi больовим синдромам, тривають, даючи нам новi теми для роздумiв.
Список л1тератури
1. Павленко С.С. Патофизиология хронической боли // Справочник врача общей практики: ежемесячный научно-практический журнал. — 2007. — № 11. — С. 12-20
2. Basbaum A.I. The perception or pain/A.I. Basbaum, T. Jes-sel//Principles ofNeuroscience. — New York: Appleton andLange, 2000. — P. 472-491.
3. MeyerR.A., Ringcamp M., Campbell J.N., Raja S.N. Peripheral mechanisms of cutaneous nociception // Wall and Melzack's Textbook of Pain. — Philadelphia: Elsevier, 2008. — P. 3-34.
4. Basbaum A.I., Bautista D.M., Scherrer G., JuliusD. Cellular and Molecular Mechanisms ofPain // Cell. — 2009. — Vol. 139. — P. 267-284.
5. Perl E.R. Ideas about pain, a historical view // Nat. Rev. Neurosci. — 2007. — Vol. 8. — P. 71-80.
6. Schmidt R., Schmelz M., Forster C. et al. Novel classes of responsive and unresponsive C nociceptors in human skin // J. Neurosci. — 1995. — Vol. 15. — P. 333-341.
7. Julius D. Molecular mechanisms of nociception / D. Julius, A.I. Basbaum //Nature. — 2001. — Vol. 413. — P. 203-210.
8. Leffer A., Linte R.M., Nau C. et al. A high-threshold heat-activated channel in cultured rat dorsal root ganglion neurons resembles TRPV2 and is blocked by gadolinium // Eur. J. Neurosci. — 2007. — Vol. 26. — P. 12-22.
9. Nagy I. Noxious heat activates all capsaicin-sensitive and also a sub-population of capsaicin-insensitive dorsal root ganglion neurons/1. Nagy, H. Rang//Neuroscience. — 1999. — Vol. 88. — P. 995-997.
10. Lumpkin E.A. Mechanisms of sensory transduction in the skin / E.A. Lumpkin, M.J. Caterina // Nature. — 2007. — Vol. 445. — P. 858-865.
11. Reid G. Physiology. Cold current in thermoreceptive neurons/ G. Reid, M.L. Flonta//Nature. — 2001. — Vol. 413. — P. 480.
12. Zimmermann K., Leffer A., Babes A. et al. Sensory neuron sodium channel Nav1.8 is essential for pain at low temperatures // Nature. — 2007. — Vol. 447. — P. 855-858.
13. Noel J., Zimmermann K., Busserolles J. et al. The mechano-activated K+ channels TRAAKand TREK-1 control both warm and cold perception //EMBO J. — 2009. — Vol. 28. — P. 1308-1318.
14. Bandell M., Story G.M., Hwang S.W. et al. // Noxious cold ion channel TRPA1 is activated by pungent compounds and brady-kinin //Neuron. — 2004. — Vol. 41. — P. 849-857.
15. Page A.J., Brierley S.M., Martin C.M. et al. The ion channel ASIC1 contributes to visceral but not cutaneous mecha-noreceptor function// Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. — P. 1739-1747.
16. Muraki K., Iwata Y., Katanosaka Y. et al. TRPV2 is a component of osmotically sensitive cation channels in murine aortic myocytes// Circ. Res. — 2003. — Vol. 93. — P. 829-838.
17. Hill K. TRPA1 is differentially modulated by theamphipathic molecules trinitrophenolandchlorpromazine/K. Hill, M. Schaefer// J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282. — P. 7145-7153.
18. Bautista D.M., Sigal Y.M., Milstein A.D. et al. Pungent agents from Szechuan peppers excite sensory neurons by inhibiting two-pore potassium channels//Nat. Neurosci. — 2008. — Vol. 11. — P. 772-779.
19. McKemy D.D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation / D.D. McKemy, W.M. Neuhausser, D. Julius//Nature. — 2002. — Vol. 416. — P. 52-58.
20. Estacion M., Dib-Hajj S.D., Benke P.J. et al. NaV1.7 gain-of-function mutations as a continuum: A1632Edisplays physiological changes associated with erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations and produces symptoms of both disorders// J. Neurosci. — 2008. — Vol. 28. — P. 11079-11088.
21. Fertleman C.R., Baker M.D., Parker K.A. et al. SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes // Neuron. — 2006. — Vol. 52. — P. 767-774.
22. Nassar M.A., Stirling L.C., Forlani G. et al. Nociceptor-specifc gene deletion reveals a major role for Nav1.7 (PN1) in acute and inflammatory pain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101. — P. 12706-12711.
23. Dick I.E., Brochu R.M., Purohit Y. et al. Sodium channel blockade may contribute to the analgesic efficacy of antidepressants// J. Pain. — 2007. — Vol. 8. — P. 315-324.
24. Attal N., Bouhassira D., Gautron M. et al. Thermal hyperalgesia as a marker ofoxaliplatin neurotoxicity: a prospective quantified sensory assessment study // Pain. — 2009. — Vol. 144. — P. 245-252.
25. De Vries B., Frants R.R., Ferrari M.D. and van den MaagdenbergA.M. Molecular genetics of migraine//Hum. Genet. — 2009. — Vol. 126. — P. 115-132.
26. Luo Z.D., Chaplan S.R., Higuera E.S. et al. Upregulation of dorsal root ganglion (alpha)2(delta) calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-injured rats // J. Neurosci. — 2001. — Vol. 21. — P. 1868-1875.
27. Davies A., Hendrich J., van Minh A.T. et al. Functional biology of the alpha(2)delta subunits ofvoltage-gated calcium channels //Trends Pharmacol. Sci. — 2007. — Vol. 28. — P. 220-228.
28. Braz J.M., Nassar M.A., Wood J.N. and Basbaum A.I. Parallel «pain»pathways arise from subpopulations of primary afferent nociceptor//Neuron. — 2005. — Vol. 47. — P. 787-793.
29. Apkarian A.V., Bushnell M.C., Treede R.D., Zubieta J.K. Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease//Eur. J. Pain. — 2005. — № 9. — Р. 463-484.
30. Przewlocki R. Opioids in Neuropathic Pain/R. Przewlocki, B. Przewlocka // Current Pharmaceutical Design. — 2005. — Vol. 11. — P. 3013-3025.
31. Scherrer G., Imamachi N., Cao Y.Q. et al. Dissociation of the opioid receptor mechanisms that control mechanical and heat pain // Cell. — 2009. — Vol. 137. — P. 1148-1159.
32. Khachaturian H., Lewis M.E., Schafer M.K., Watson S.J. Anatomy of CNS opioid systems // Trends Neurosci. — 1985. — Vol. 8. — P. 111-119.
33. Malley B.E. Immunohistochemical localization of neuropeptides and neurotransmitters of the nucleus solitatius // Chem. Senses. — 1996. — Vol. 21. — P. 367-376.
34. Кукушкин М.Л. Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов / М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк // Materia Medica. — 1997. — № 3. — С. 5-21.
35. Zimmermann M. Pathobiology of neuropathic pain // European Journal ofPharmacology. — 2001. — Vol. 429. — Р. 23-37.
36. Devor M. Pathophysiology of damaged nerves in relation to chronic pain / M. Devor, Z. Seltzer // Textbook of Pain / Ed. by P.D. Wall, R. Melzack. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1999. — P. 129-144.
37. WoolfC.J. Dissectingoutmechanismsresponsible forperiphe-ral neuropathic pain: implications for diagnosis and therapy // Life Sci. — 2004. — Vol. 74. — P. 2605-2610.
38. Woolf C.J. Neuropathic pain: etiology, symptoms, mechanisms and management / C.J. Woolf, R.J. Mannion // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 1959-1964.
39. McMahon S.B. Infammatory mediators and modulators of pain / S.B. McMahon, D.L.H. Bennett, S. Bevan // Wall and Melzack's Textbook of Pain /Ed. by S.B. McMahon and M. Kolt-zenburg. — Philadelphia: Elsevier, 2008. — P. 49-72.
40. Chuang H.H., Prescott E.D., Kong H. et al. Bradykinin and nerve growth factor release the capsaicin receptor from PtdIns(4,5) P2-mediated inhibition //Nature. — 2001. — Vol. 411. — P. 957962.
41. Chao M.V. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways // Nat. Rev. Neurosci. — 2003. — Vol. 4. — P. 299-309.
42. Hefti F.F., Rosenthal A., Walicke P.A. et al. Novel class of pain drugs based on antagonism of NGF// Trends Pharmacol. Sci. — 2006. — Vol. 27. — P. 85-91.
43. Nandi D, Aziz T., Carter H, Stein J. Thalamic field potentials in chronic central pain treated by periventricular gray stimulation: a series ofeight cases // Pain. — 2003. — Vol. 101. — P. 97-107.
44. Flor H. Remapping somatosensory cortex after injury // Adv. Neurol. — 2003. — Vol. 93. — P. 195-204.
45. Melzack R. Pain mechanisms: a new theory / R. Melzack, P.D. Wall// Science. - 1965. - Vol. 150. - P. 971-979.
46. Keller A.F., Beggs S., Salter M.W. and De Koninck Y. Transformation of the output of spinal lamina I neurons after nerve injury and microglia stimulation underlying neuropathic pain // Mol. Pain. - 2007. - Vol. 3. - P. 27.
47. Mao J. Experimental mononeuropathy reduces the antinociceptive effects of morphine: implications for common intracellular mechanisms involved in morphine tolerance and neuropathic pain / J. Mao, C.D. Price, D.J. Mayer // Pain. - 1995. - Vol. 61. -P. 353-364.
48. DeLeo J.A. Immune and Glial Regulation ofPain / J.A. De-Leo, L.S. Sorkin and L.R. Watkins. — Seattle: IASP Press, 2007.
49. Porreca F. Chronic pain and medullary descending facilitation / F. Porreca, M.H. Ossipov and G.F. Gebhart// Trends Neu-rosci. - 2002. - Vol. 25. - P. 319-325.
50. Lu Y., Zheng J., Xiong L. et al. Spinal cord injury-induced attenuation of GABAergic inhibition in spinal dorsal horn circuits is associated with down-regulation of the chloride transporter KCC2 in rat// J. Physiol. - 2008. - Vol. 586. - P. 5701-5715.
OmpuMaHO 22.12.10 D
Яворская Н.П.
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
БОЛЬ: ОТ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ К КЛИНИЧЕСКИМ АСПЕКТАМ
Резюме. В статье рассмотрены основные механизмы формирования болевых ощущений. Описаны разные виды ноцицепто-ров и их роль в восприятии болевых раздражителей. Обращено внимание на разнообразные изменения при развитии периферической и центральной сенситизации.
Ключевые слова: боль, ноцицепторы, сенситизация.
Yavorska N.P.
Lviv National Medical University named after Danylo Galitsky, Ukraine
PAIN: FROM MOLECULAR MECHANISMS TO CLINICAL ASPECTS
Summary. The main mechanisms of pain have been considered in this article. The different types of nociceptors were described and their part in nociception was determined. The various changes of the peripheral and central sensitization development have been dwelt.
Key words: pain, nociceptors, sensitization.
