CC BY
225
Борисёнок О.А., к.м.н. Бушма К.М.
Гродненский государственный медицинский университет
Биологическая роль мелатонина и клинически важные эффекты его комбинации с ксенобиотиками
Мелатонин (М) - гормон, продуцируемый в ЦНС (эпифиз) и периферических тканях (аппендикс, поджелудочная железа, надпочечники, тимус, простата, яичники, плацента). Его секретируют клетки крови (лимфоциты, тромбоциты, эозинофилы) и эндотелий. Мелатонин обнаружен в тучных клетках, эндометрии, мозжечке, нейро-эндокринных клетках воздухоносных путей, параганглиях, внутреннем ухе, печени, желчном пузыре, корковом слое почек [3].
Впервые Мелатонин был выделен в 1958 г. А. Лернером [8]. Мелатонин является индольным производным серотонина (рис.1).
Биосинтез мелатонина эпифизом и его регуляция. Световая информация от клеток сетчатки передается на нейроны супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса. Затем - на ствол верхней грудной части спинного мозга, симпатические нейроны верхнего шейного ганглия и в эпифиз. В темноте сигналы от СХЯ инициируют синтез и высвобождение норэпинефрина. Он возбуждает рецепторы в мембранах пинеалоцитов. Следствием этого является поступление в них из сосудистого русла триптофана. Из него образуется серотонин. Он ацетилируется до И-ацетилсеротонина с последующим превращением в М [1-11] (рис. 2).
В тканях мелатонин распределен неравномерно. Регистрируется градиент концентрации между клетками ЦНС (высокий уровень), кровью и другими тканями (низкий уровень) [40, 41, 83].
Фармакокинетика эпифизарного мелатонина. После биосинтеза пинеало-цитом М выделяется в спинномозговую жидкость и затем в кровь. Благодаря своим амфифильным свойствам, М беспрепятственно проходит через клеточные мембраны. В крови связывается с альбумином [40, 72, 85]. Распределяется в организме, накапливается в гипоталамусе. М гидроксилируется в печени до 6-гидроксимелатонина и 5-меток-ситриптамина (рис. 3) [12]. Содержание последнего метаболита в моче является маркёром скорости секреции М эпифизом [2, 4].
Рисунок1
Рисунок 2
Фармакодинамика мелатонина. Эффекты, вызываемые М, опосредованы его действием на специфические рецепторы, а также нерецепторными механизмами [3].
Рецепторы мелатонина. Они локализуются в толще плазматической и ядерной мембран клеток-мишеней. Их антагонистом является лузиндол [30, 66, 108]. В плазматической мембране охарактеризованы 3 типа рецепторов М: МТ1 (М-1а, МТ^1А), МТ2 (М-1Ь, МТ^1В) и МТ3 (М-1с, МТ^1С) [28, 87-89]. У человека выявлены два первых типа [8, 100]. Они относятся к классу сер-пентинных рецепторов и сопряжены с G-белками [28, 86-88].
МТ1 рецепторы обнаружены в гипоталамусе (СХЯ), передней доле гипофиза, кишечнике, почках, клетках меланомы. МТ2 - в легких, сетчатке, ЦНС. Установлено, что они регулируют циркад-ные ритмы [8, 99].
В ядерной мембране рецепторы М относятся к RZR/ ROR ретиноидным рецепторам [18, 20, 23, 61, 109].
Нерецепторный механизм действия ме-латонина. М - мощный антиоксидант. Он связывает свободные радикалы
кислорода, активирует супероксиддис-мутазу, каталазу, глутатионпероксидазу. Последняя катализирует превращение восстановленного глутатиона в окисленный [2-4]. М ингибирует активность ИО-синтетазы, катализирующей образование цитотоксичных N0" радикалов [24]. Кроме М, выраженным антиоксидантным действием обладает также и 6-гидрокси-мелатонин [3].
Гомеостаз мелатонина. Все клетки, продуцирующие М, - компоненты диф-
Строение мелатонина (N-aцетил-5-метoкcитриптaмин)
Биосинтез мелатонина эпифизом и его регуляция
фузной нейроэндокринной системы. Она состоит из центрального (эпифиз, сетчатка, СХЯ) и периферического (см. выше) компонентов. Секреция М клетками центрального компонента совпадает с ритмом "свет-темнота", периферического - не зависит от освещенности [8].
У взрослого человека синтезируется » 30 мг в сутки М [3]. Его концентрация в плазме ночью (максимальный уровень - в 2 часа) в 30 раз выше, чем днем [32, 40, 76, 118]. У детей концентрация М в плазме постепенно нарастает до 1 года и сохраняется на этом высоком уровне до периода полового созревания. Затем уровень М постепенно снижается [2]. Суточный циркадный ритм синтеза М регистрируется даже у новорожденных. У недоношенных он формируется через 2 - 3 недели после родов [8]. У людей старше 60 лет функция эпифиза угнетается [2]. Синхронно плавно и медленно снижается концентрация М (максимально на 50%) [26, 34, 46, 58, 62, 63, 97]. Однако у 33% людей старше 70 лет выявлены высокие, характерные для молодых, уровни М в плазме [8].
Регуляция секрециимелатонина. Концентрация М в плазме повышается после введения триптофана, антидепрессантов (ингибиторы МАО), кислоты никотиновой и пиридоксина, солей кальция и магния. Медитация [3], умеренные физические нагрузки и сон (в положении на спине) [8] сопровождаются увеличением содержания М.
Содержание М снижается после назначения высоких доз цианокоболамина, кофеина или продуктов, его содержащих (кофе, чай, кока-кола), парацетамола, резерпина, флуоксетина, дексамета-зона, кислоты ацетилсалициловой и других НПВС, атенолола, нифедипина. Курение и потребление алкогольных напитков (особенно после 19 часов) также способствуют его снижению [3]. У людей, подвергающихся воздействию магнитных полей низкой частоты и низкочастотному электромагнитному излучению (электрики), регистрируется низкий уровень М в плазме [8].
Токсичность мелатонина. LD50 мела-тонина для крыс при введении внутрь -800 мг/кг. Парентерально введенный М проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в ликворе и нейронах ЦНС [3, 4, 48].
Мелатонин - малотоксичное, безопасное лекарственное средство, что подтверждено рандомизированными «слепыми» плацебоконтролируемыми исследованиями [44, 101, 102].
Клинически важные эффекты комбинации мелатонина с другими лекарственными средствами Лекарственные средства, регулирующие функции ЦНС
Леводопа. М увеличивает биодоступность и эффективность леводопы, тормозит её биотрансформацию [91].
Галоперидол. М (1, 2, 5 мг/кг) препятствует развитию тардивной дис-кинезии у больных шизофренией, леченных галоперидолом. Эффект дозозависим. При изучении механизма этого действия у крыс установлено, что М снижает интенсивность реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ), повышает уровень восстановленного глутатиона (ГБН), активность супероксиддисмутазы (СОД) и ката-лазы в нейронах ЦНС [68].
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал. Введение крысам М (50 мг/кг) с этими лекарственными средствами (за 60 минут до моделирования судорог электрошоком) позволяет снизить их дозы с одновременным повышением противосу-дорожного действия и на 50 %. Важно, что М не влияет на концентрацию этих проти-восудорожных лекарственных средств в крови и головном мозге [36, 49].
Морфин. Мелатонин усиливает анальгезирующее действие морфина, а также снижает толерантность к нему и проявления зависимости. Это позволяет снизить дозу морфина [39]. Применение антагониста мелатониновых МТ2 рецепторов лузиндола [38] и периферических бензодиазепиновых рецепторов [78, 79], а также ингибиторов ИО-синтетазы [69, 78, 79] предотвращает развитие этих эффектов М.
Клонидин. Комбинация М с клониди-ном обладает анальгезирующим действием при послеоперационных болях [111].
Суксаметоний. М не влияет на сократимость мышц, однако его использование с суксаметонием значительно усиливает его миорелаксантное действие [105].
Пропофол и тиопентал. Комбинация М (внутрь, 200 мг/кг) с вышеуказанными лекарственными средствами приводит к потенцированному синергизму и, как
следствие, значительному снижению их доз [67].
Тиопентал и кетамин. М (20 мг/кг в желудок, однократно) сокращает начало развития и удлиняет общую анестезию у крыс [27].
Бензодиазепины. М проявляет потенцированный синергизм с бензодиазепи-нами при лечении малосонницы. Это позволяет снизить дозы последних и на 50% в течение недели и, затем, полностью прекратить их приём через 5 - 6 недель, что чрезвычайно важно для больных с зависимостью от бензодиазепинов [33].
Вальпроат. У больных эпилепсией, получавших низкие (неэффективные) дозы вальпроата, дополнительное назначение М (3 - 9 мг/сутки) приводит к выраженному противосудорожному действию [35, 74].
Спирт этиловый. Основную роль в развитии алкогольного поражения печени играют свободные радикалы кислорода и фактор некроза опухолей-а. Введение М приводит к снижению их содержания в печени и плазме. Это сопровождается улучшением структуры и функции печени (снижается выраженность некроза, инфильтрация печени нейтрофилами, активность аминотрансфераз в плазме) [46, 80].
Лекарственные средства, регулирующие функции ССС
Ингибиторы АПФ. При комбинации с М усиливается их гипотензивное действие. В механизме такого действия М играет роль блокада транспорта Са+ в гладкомышечные клетки сосудов. Последние расширяются, снижается общее периферическое сопротивление. Это приводит к снижению систолического, диастолического и среднего артериального давления. В конечном итоге снижаются энергетические затраты миокарда и он переходит на более экономный режим работы [7, 9, 116, 117].
Антагонисты рецепторов ангиотензи-на-11. Их комбинация с М сопровождается усилением гипотензивного действия и улучшением состояния больных за счет снижения частоты и выраженности побочных эффектов и улучшения сна. Последнее - за счет снотворного действия М [7].
Нитраты, р-адреноблокаторы, мочегонные, антиагреганты. М значительно усиливает их антиангинальное и анти-
ишемическое действие. Улучшается состояние больных, снижается частота эпизодов депрессии, нормализуется ЭКГ. Он улучшает сократимость левого желудочка за счет ингибирования реакций ПОЛ и повышения антиоксидантного статуса миокарда [7, 10].
Лекарственные средства, регулирующие функции ЖКТ Омепразол, ранитидин. У больных с кислотно-пептическими заболеваниями, получавших омепразол и рани-тидин, дополнительное назначение М сопровождалось снижением количества свободных радикалов и активности пероксидазы в эпителиоцитах желудка, а также увеличением активности СОД. Это позволяет снижать дозы омепра-зола и ранитидина при сохранении эффективности [15,17].
Седативные и транквилизаторы. Их иногда используют при синдроме раздражённой кишки. При комбинации с М усиливается лечебное действие: быстрее нормализуется стул и психический статус, купируется боль, улучшается сон и качество жизни [3].
Лекарственные средства, регулирующие функции системы крови Железосодержащие лекарственные средства и эпоэтин-альфа. Их назначение при анемии приводит к развитию окислительного стресса (повышается содержание малонового диальдегида, снижается уровень ГБН и активность каталазы). М оказывает дозозависимое нормализующее действие [42, 43, 53].
Лекарственные средства, регулирующие минеральный гомеостаз кости Алендронат. Длительный перораль-ный прием алендроната провоцирует развитие окислительного стресса: активируются реакции ПОЛ и активность ми-елопероксидазы (МП); снижается антиок-сидантный статус, особенно содержание ГБН. Это приводит к повреждению клеток желудка. Антиоксидант М оказывает ци-топротекторное действие [94].
Лекарственные средства, регулирующие функции эндокринной системы Глюкокортикоиды. М усиливает лечебное действие преднизолона у больных саркоидозом: уменьшаются размеры лимфатических узлов и повреждение тканей [22, 75].
Эстрогены. Их комбинация с М оказывает более выраженное лечебное действие, чем монотерапия, у женщин с симптомами климакса (улучшается настроение, повышается работоспособность) [4]. Анальгетики-антипиретики и противовоспалительные лекарственные средства Парацетамол. В развитии его не-фро- и гепатотоксичности основную роль играют свободные радикалы кислорода. Введение крысам М (внутрибрюшин-но, 10 мг/кг однократно, через 20 минут после парацетамола) оказывает антитоксическое действие. М снижает уровень мочевины и креатинина крови, малонового диальдегида, повышает уровень ГБН, глутатионпероксидазы, каталазы и СОД в почках и печени [47, 95].
Кислота ацетилсалициловая, пирок-сикам, индометацин. Введение М крысам (внутрибрюшинно, 10 - 60 мг/кг однократно), получавшим вышеуказанные НПВС, приводит к снижению повышенного уровня гидроксил-радикала, интенсивности реакций перикислого окисления липидов (ПОЛ) и белков, активности миелоперок-сидазы, желудочной пероксидазы. Кроме того, он способствует нормализации сниженной активности СОД в клетках желудка и содержания в них ГБН. При этом ингибируется активность каталазы и циклооксигеназы. В конечном итоге уменьшается язвообразование в ЖКТ [16, 59, 71, 95].
Циклоспорин. Вызывает нефропатию и кардиомиопатию. В их развитии доминирующую роль играет окислительный стресс. М (0,5 и 1 мг/кг в день) предотвращает развитие органотоксичности. Это подтверждается гистологическими исследованиями почек и миокарда [50, 57, 65, 82, 90].
Химиотерапевтические лекарственные средства Противомикробные Изониазид. Комбинированное применение изониазида с М у больных туберкулезом легких оказалось более эффективным, чем монотерапия изониазидом [110]. Противоопухолевые Доксорубицин и даунорубицин. Введение крысам М (внутрибрюшинно; 6, 10, 20, 50 мг/кг 1 раз в день, 15 дней) до и после цитостатиков приводит к снижению интенсивности реакций ПОЛ в сердце и почках. Улучшается функция сердца,
предотвращается развитие нефропатии [30, 64, 92, 112, 113].
Цисплатин. М (внутрибрюшинно, 10 мг/кг) обладает нефрозащитным действием у мышей. Наиболее выраженный эффект развивался при введении М, начиная за 1 неделю до, заканчивая через 1 неделю после последнего введения цисплатин [12, 96].
Блеомицин. Свободные радикалы кислорода играют доминирующую роль в развитии блеомицин-индуцированного пневмофиброза у крыс. Антиоксидант М (внутрибрюшинно, 10 мг/кг) оказывает пневмозащитное действие [14, 84, 115].
Циклофосфамид. В патогенезе вызываемого циклофосфамидом геморрагического цистита ключевую роль играют цитокины и окислительный стресс. Это приводит к некрозу клеток слизистой оболочки мочевого пузыря, а также патологическим изменениям в лёгких, почках и яичках. М оказывает цитопротекторное действие [60, 103].
Цитарабин. Вызываемая им миело-токсичность устраняется М. Это используется для профилактики развития этого потенциально смертельного побочного действия цитарабина[13].
Эпирубицин. Вызывает тромбоцито-пению и миопатию. Их проявления ослабляются М [37, 56].
Интерлейкин-2. Химиотерапия рака интерлейкином-2 часто ассоциируется с развитием тромбоцитопении. Назначение М сопровождается ослаблением макрофаг-опосредованного апоптоза тромбоцитов и повышением синтеза ин-терлейкина-3 [21]. При комбинированном применении интерлейкина-2 с М повышается процент трехлетней выживаемости раковых больных. Аналогичные результаты получены в опытах на крысах [25].
Этопозид, митоксантрон, 5-фторура-цил, гемцитабин, паклитаксел. М снижает степень выраженности побочных эффектов этих цитостатиков и усиливает их эффективность [54, 55, 107].
Антитоксические свойства мелатонина
Азиридин (этиленимин). Нейротокси-ческое действие азиридина у крыс (повреждение холинергических нейронов основания переднего мозга) в значительной степени ослабляется М. Это проявляется как в уменьшении числа поврежденных нейронов, так и в улучшении пространственной ориентации животных [6].
Цистеин. М подавляет ПОЛ, вызванное цистеином [114].
Мышьяк. М предотвращает развитие мышьяковой нейропатии [52].
Свинец. Назначение крысам, подвергнутым интоксикации свинцом, М сопровождается снижением интенсивности реакций ПОЛ, увеличением содержания ГБН, активности СОД, а также ослаблением развития поражения ЦНС, печени и почек [31].
Фтор. Интоксикация крыс фтором сопровождается снижением активности фосфатаз, сукцинатдегидрогеназы, а также повышением содержания креати-нина и мочевины в плазме. М (10 мг/кг) обладает нормализующим действием [81].
Уран. Попытка удачного применения М при уран-индуцированной нефропатии базируется на важной роли свободных радикалов в развитии поражения почек и полезном антиоксидантном действии М [19].
Кадмий. М тормозит активизированное кадмием ПОЛ, что сопровождается ослаблением симптомов отравления [51, 77].
Медь, алюминий. Интоксикация медью и алюминием у крыс проявляется снижением активности СОД и глута-тионпероксидазы, гибелью нейронов гиппокампа и коры больших полушарий головного мозга. Введение М сопровождается активацией СОД и глутатионпе-роксидазы, а также ослаблением проявлений нейротоксичности [73, 119].
Хинолиновая кислота. Нейротоксин. Повышает активность глутатионредук-тазы и каталазы, снижает уровень су-пероксиддисмутазы, вызывает некроз нейронов. М препятствует развитию этих эффектов [98, 104, 106].
Четыреххлористый углерод. М (внут-рибрюшинно; 10, 50, 100 мг/кг) снижает интенсивность реакций ПОЛ и увеличивает содержание глутатиона в печени крыс, что приводит к ослаблению проявлений гепатотоксичности СС14 [70].
В настоящее время основное применение мелатонина (хроническая мало-сонница, зимняя депрессия, для улучшения адаптации при смене часовых поясов и работе в ночное время) связано с его способностью регулировать циркадные ритмы. Вышеприведенные литературные данные являются убедительным дока-
зательством важной роли М в качестве сильнодействующего антиоксиданта. Представляется целесообразным его широкое применение при патологических состояниях органов и систем организма, в основе которых лежат свободноради-кальные цитотоксические механизмы. Кроме того, этот гормон может с успехом применяться как компонент комбинированной терапии с лекарственными средствами, активирующими цитотоксические процессы ПОЛ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Анисимов В.Н. // РМЖ. Эндокринология. - 2006. -Т. 14, №4. - С. 269-274.
2. Анисимов В.Н. // Природа. - 2007. - №7. - С. 13-15.
3. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике. - СПб.: Система, 2007.
4. Анисимов В.Н., Виноградова И.А. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин. - СПб.: Система, 2008.
5. Арушанян Э.Б. // РМЖ. Эндокринология. - 2005. -Т. 13, № 26. - С. 1-7.
6. Арушанян Э.Б. // РМЖ. Неврология. - 2006. -Т. 14, № 22. - С. 1-7.
7. Арушанян Э.Б, Мастягина О.А. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2008. - Т. 71, № 3. -С. 22-27.
8. Забелина В.Д. // Consilium provisorum. - Т. 4, № 3. - 2006. - С. 73-78.
9. ЗаславскаяР.М., Шакирова А.Н. // Практикующий врач. - 2006. - № 1. - С. 10-15.
10. Заславская Р.М., Щербань Э.А., Лилица Г.В. // Практикующий врач. - 2006. - № 2. - С. 14-19.
11. ЛевинЯ.И. // РМЖ. Неврология. Психиатрия. -2007. - Т. 15, № 24. - С. 69-72.
12. Abdurrauf Y., Atessahin A., Sahna E, Aksakal M. // Ankara Univ. Vet. Fak. Derg. - 2007. - Vol. 54. -P. 165-169.
13. Anwar M.M., Mahfouz H.A., Sayed A.S. // Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. - 1998. -Vol. 119, N 2. - Р. 493-501.
14. Arslan S.O., Zerin M., VuralH., Coskun A. // J. Pineal Res. - 2002. - Vol. 32, N 1. - P. 21-25.
15. Bandyopadhyay D, Bandyopadhyay A., Das P.K., RetterRJ. // J. Pineal Res. - 2002. - Vol. 33, N 1. -P. 1-7.
16. Bandyopadhyay D., Ghosh G, Bandyopadhyay A, ReiterR.J. // J. Pineal Res. - 2004. - Vol. 36, N 3. -P. 195-203.
17. Bandyopadhyay U, Reiter R.J., Banerjee R.K. // J. Pineal Res. - 2000. - Vol. 29, N 3. -P. 143-151.
18. Becker-Andre M., Wiesenberg J., Schaeren-Wie-mers N. et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. -P. 28531-28534.
19. Belles M., Linares V., Albina ML. et al. // J. Pineal Res. - 2007. - Vol. 43, N 1. - P. 87-95.
20. Benitez-King G, Anton-Tay F// VII Eur. Pineal. Soc. Colloquium. - Barcelona, 1996. - P. 15.
21. BreganiE.R., Lissoni P., RossiniFet al. // Recenti Prog. Med. - 1995. - Vol. 86, N 6. - P. 231-233.
22. Cagnoni ML, Lombardi A.., Cerinic M.C. et al. // Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 1229-1230.
23. Carlberg C, Ann NY // Acad. Sci. - 2000. -Vol. 917. - P. 387-396.
24. Crespo E., Macias M., Pozo D. et al. // Faseb. J. -1999. - Vol. 13. - P. 1537-1546.
25. Danforth D. // Int. J. Immunother. - 1998. - Vol. 14, N 3. - P. 169-174.
26. DoriD, Casale G, Solerte S.B. et al. // Chronobio-logy. - 1994. - Vol. 21. - P. 121-126.
27. Dubhiraja S., Singh J. // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 27, N 10. - P. 697.
28. Dubocovich M.L., Cardinali D.P., Delagrange P. et al. Melatonin receptors. In the IUPHAR Compendium
of Receptor Characterization and Classification. 2nd ed. - L.: IUPHAR Media, 2000.
29. Dzi?gielP., SuderE, SurowlakP. et al. // J. Pineal Res. - 2002. - Vol. 33, N 2. - P. 95-100.
30. El-Sherif Y., Tesoriero J, Hogan M.V. // J. Neurosci. Res. - 2003. - Vol. 72. - P. 454-460.
31. El-Sokkary G.H., KamelE.S., ReiterR.J. // Cell. Mol. Biol. Lett. - 2003. - Vol. 8, N 2. - P. 461-470.
32. Fourtilan J.B., Biisson A.M., Fourtillan M. et al. // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. E11-E22.
33. Garfinkel D, Zisapel N, Wainstein J, Laudon M. // Arch. Int. Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 2456-2460.
34. Girotti L, Lago M, lanovsky O. et al. // J. Pineal Res. - 2000. - Vol. 29. - P. 138-142.
35. Gupta M, Gupta YK, Agarwal S. et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 58. - P. 542-547.
36. Gupta YK, Gupta M, Chaudhary G, Kohii, K. // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 26, N 2. - P. 99.
37. Guven A, Yavuz O, Cam M. et al. // Comunoglu Cem. Acta Histochem. - 2007. - Vol. 109, N 1. -P. 52-60.
38. Han J, Xu Y, Chang-Xi Y et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 594, N 1-3. - P. 125-131.
39. HanyA, MowafiM.B, Salah A.I. // Anesth. Analg. -
2008. - Vol. 107. - P. 1422-1426.
40. Hardeland R. // Endocrine. - 2005. - Vol. 27. -P. 119-130.
41. Hardeland R, Pandi-Perumal S.R. // Nutr. Metab. -2005. - Vol. 2. - P. 22.
42. Hayter C.L., Glenda M.B., Robinson S.R. // Neurosci. Lett. - 2004. - Vol. 362, N 3. - P. 182-184.
43. Herrera J, Nava M, Romero F, Rodriguez-lturbe B. // Am. J. Kidney Dis. - 2001. - Vol. 37, N 4. - P. 750757.
44. Herxheimer A., Petrie K.J. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2002. - Vol. 2. - P. CD001520.
45. Hu S, Yin S, JiangX. et al. // Eur. J. Pharmacol. -
2009. - Vol. 2. - P. 31-35.
46. IgchiH, Kato K.I., IbayashiH. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1982. - Vol. 55. - P. 27-29.
47. ilbeyY O, Ozbek E, Cekmen M. et al. // Int. Urol. Nephrol. - Vol. 41, N 3. - P. 101-102.
48. Jahnke G, MarrM., Myers C. et al. // Toxicol. Sci. -
1999. - Vol. 50, N 2. - P. 271-279.
49. Kaminski R, Borowicz K.K., Gasior M. et al. // Eur. Neuropsychopharmacol. - 1999. - Vol. 9, N 3. -P. 185-190.
50. KumarK.V., NaiduMU, ShifowA.A. et al. // Transplant. - 1999. - Vol. 67, N 7. - P. 1065-1068.
51. Lafuente A, Cabaleiro T, Caride A, Romero A. // EJEAFChe. - 2008. - Vol. 7, N 8. - P. 3363-3371.
52. Lin A.MY, Feng S.F, Chao P.L., Yang C.H. // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 46, N 1. - P. 64-70.
53. Lin A. M.-Y, Ho L.-T. // Free Radical Biol. Med. -
2000. - Vol. 28, N 6. - P. 904-911.
54. Lissoni P., Barni S, Mandala M. et al. // J. Pineal Res. - 1999. - Vol. 35. - P. 1688-1692.
55. Lissoni P., Tancini G, Barni S. et al. // J. Pineal Res. - 1997. - Vol. 5, N 2. - P. 154-158.
56. Lissoni P., Tancini G, Paolorossi Fet al. // J. Pineal Res. - 1999. - Vol. 26, N 3. - P. 169-173.
57. Longoni B, Migliori M, Ferretti A. et al. // Free Radic Res. - 2002. - Vol. 36, N 3. - P. 357-363.
58. LuboshitzkyR, Shen-OrrZ, TzischichinskyO. et al. // Chronobiol. Int. - 2001. - Vol. 18. - P. 513-524.
59. Maity P., Bindu S, Dey S. et al. // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 46, N 3. - P. 314-323.
60. MandaK, Bhatia A.L. // Cell Biol. Toxicol. - 2003. -Vol. 19, N 6. - P. 367-372.
61. Menendez-Pelaez A, Reiter R.J. // J. Pineal Res. -1993. - Vol. 15. - P. 59-69.
62. Mishima K, Okawa M, HozumiS. et al. // Chronobiol. Int. - 2000. - Vol. 17. - P. 419-432.
63. MishimaK, Okawa M, Shimizu T., Hishikawa Y// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 129 -134.
64. Morishima J, Okumura H, Matsi H. et al. // J. Pineal. Res. - 1999. - Vol. 26, N 4. - P. 204-210.
65. Mun K.C., Suh S.I. // Transplantation Proceedings. -2000. - Vol. 32, N 7. - P. 1919-1920.
66. Musshoff U, Riewenherm D., BergerE. et al. // Hippocampus. - 2002. - Vol. 12. - P. 165-173.
67. Naguib M., SamarkandiA.H., Moniem M.A. et al. // Anesth. Analg. - 2006. - Vol. 103. - P. 1448-1452.
68. Naidu P.S., Singh A, Kaur P. et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2003. - Vol. 74, N 3. - P. 641 -648.
69. Noushin Y-F-A, Pouya T.-F, Hossein G.M., Reza DA. // J. Pineal. Research. - 2007. - Vol. 42, N 4. -P. 323-329.
70. Ohta Y, Kongo M., SasakiE. et al. // J. Pineal. Research. - 2000. - Vol. 28, N 2. - P. 119-126.
71. Othman A.I., El-Missiry M.A., Amer M.A. // Redox Report - 2001. - Vol. 6, N 3. - P. 173-177.
72. Pappoll M.A., Chyan Y.-J., Poeggeler B., Frangione B. // J. Neural. Transm. - 2000. - Vol. 107. - P. 817827.
73. Parmar P., Daya S. // Metab. Brain Dis. - 2001. -Vol. 16, N 3-4. - P. 199-205
74. Peled N, ShorerZ, Peled E. // Eplepsia - 2001. -V 42. - P. 1208-1210.
75. Pignone A.M., Rosso A.D., Fiori G. et al. // J. Pineal Res. - 2006. - Vol. 41, N 2. - P. 95-100.
76. Poeggeler B, Cornelissen G., Huether G. et al. // Biomed. Pharmacother. - 2005. - Vol. 59. - P. 219223.
77. Poliandri A.H., Esquifino A.I., Cano P. et al. // J. Pineal Res. - 2001. - Vol. 41. - P. 238-246.
78. Raghavendra V, KulkarniS.K. //Eur. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 834, N 1-2. - P. 178-181.
79. Raghavendra V, Kulkarni S.K. // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 409, N 3. - P. 279.
80. Raghavendra V, Kulkarni S.K. // Free Radic. Biol. Med. - 2001. - Vol. 30. - P. 151-180.
81. Rao M.V., Chawla S.L., PatelN. // Nephrology. -2009. - Vol. 42, N 2. - P. 110-116.
82. Reioglu E, Kurus, M., Sahna T // The J. of Inter. Med. Res. - 2003. - Vol. 31, N 1. - P. 42-44.
83. Reiter R.J., Tan D.-X. // J. Pineal Res. - 2002. -Vol. 33. - P. 61.
84. Reiter R.J., Tan D.-X. // J. Pharm. Pharmacol. -2002. - Vol. 54, N 10. - P. 1299-1321.
85. Retter R.J., Tan D.-X. // J. Pineal Res. - 2003. -Vol. 34. - P. 79-80.
86. Reppert S.M. // J. Biol. Rhythms. - 2000. - Vol. 12, N 6. - P. 528-531.
87. Reppert S.M., Godson C, Mahle C.D., Weaver DR. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. -P. 8734-8738.
88. Reppert S.M., WeaverD.R., Ebisava T. // Neuron. -1994. - Vol. 13. - P. 1177-1185.
89. Reppert S.M., Weaver D.R., Godson C. // Trends Pharmacol. Sci. - 1996. - Vol. 17, N 3. - P. 100-102.
90. Rezzani R., Rodella L.F, BonominiFet al. // J. Pineal Res. - Vol. 41, N 3. - P. 288-295.
91. Rocchitta G.G.M., MigheliR., MigheiiE. et al. // J. Pineal Res. - 1999. - Vol. 40, N 3. - P. 204-213.
92. Salle R., Harper J, Cillie C, et al. // J. Med. Cell. Cardiol. - 2001. - Vol. 33, N 2. - P. 343-367.
93. SenerG., SehirliA.Ö., GülA.-D. // J. Pineal Res. -2003. - Vol. 35, N 1. - P. 61-68.
94. Sener G, Goren IF, Ulusoy N. et al. // Dig. Dis. Sci. - 2005. - Vol. 50, N 8. - P. 1506-1512.
95. Sener G, Paskaloglu K., Arbak S. et al. // Dig. Dis. Sci. - 2001. - Vol. 46, N 2. - P. 318-330.
96. Sener G., Satiroglu H., KabasakalL. et al. // Fund. Clinic. Pharmacol. - 2000. - Vol. 14, N 6. - P. 553560.
97. SiegiistC., BenedettiC, Orlando A. et al. // J. Pineal Res. - 2001. - Vol. 30. - P. 34-42.
98. Spokes E.G. // Trends Neurosci. - 1981. - Vol. 4. -P. 115-118.
99. Stankov B, Fraschini F, Reiter R.J. // Brain Res. -1991. - Vol. 16. - P. 245-256.
100. Sugden D, Davidson K., Hough K.A., Teh MT // Pigment Cell Res. - 2004. - Vol. 17, N 5. - P. 454460.
101. Suhner A., SchlagenhauiP., HoeierI. et al. // 6th Conference of the International Society of Travel Medicine, Montreal, Canada. - 1999. - P. G03.
102. Suhner A, Schlagenhauf P., Johnson R. et al. // Chronobiol. Int. - 1998. - Vol. 15, N 6. - P. 655-666.
103. Topal T., Oztas Y, Korkmaz A.. et al. // J. Pineal. Res. - 2005. - Vol. 38, N 4. - P. 272-277.
104. Tunez I, Montilla P., Munoz del M. // J. Pineal. Res. - 2004. - Vol. 37. - P. 252-256.
105. Uchida K., Aoki T, Satoh H., Tajiri O. // Masui. -1997. - Vol. 46, N 2. - P. 205-212.
106. Vega-Naredo I., Poeggeler B, Sierra-Sánchez V et al. // J. Pineal Res. - 2005. - Vol. 39, N 3. - P. 266-275.
107. VivianiS., Negretti E, Orazi A. et al. // J. Pineal Res. - 2007. - Vol. 8, N 4. - P. 347-354.
108. Wang L.M., Suthana N.A., Chaudhury D. et al. // Eur. J. Neurosci. - 2005. - Vol. 22. - P. 2231-2237.
109. Wiesenberg I., Missbach M., Kahlen J.P. et al. // Nucleic. Acids Res. - 1995. - Vol. 23. - P. 327-333.
110. Wild I., Helden E. H.-V., Hon D. // Antimicr. Agents Chemother. - 1999. - Vol. 43, N 4. - P. 975-977.
111. Wolnei C., Levandovski R., Hidalgo M.P.L. // J. Pineal Res. - Vol. 10, N 1. - P. 100-108.
112. Xu M.F, Ho S, Qian Z.M., Tang P.L. // J. Pineal Res. - 2001. - Vol. 31, N 4. - P. 301-307.
113. Xu M., Ashraf M. // J.Mol. Cell. Cardiol. - 2002. -Vol. 34, N 1. - P. 75-79.
114. Yamamoto H.-A., Mohanan P.V. // Toxicol. Sci. -2003. - Vol. 73, N 2. - P. 416-422.
115. Yildirim Z., KotukM., Erdogan, H. et al. // J. Pineal Res. - 2006. - Vol. 40, N 1. - P. 27-33.
116. Zaslavskaia R.M., BiiasibvN.S, AkhmetovKZ, T&blium MM // Klin. Med. - 2000. - Vol. 78, N 11. - P. 39-41.
117. Zaslavskala R.M., Komarov FI., Makarova L.A. et al. // Rossiiskaia Akad. Med. Nauk. - 2000. Vol. 8. -P. 36-41.
118. Zeltzer J.M., Daniels J.E., Duffy J.Fet al. // AMJ Med. - 1999. - Vol. 107. - P. 432-436.
119. Zhang Z., Yu X.C., Yao X.X.B. // J. Pineal Res. -2002. - Vol. 37, N 9. - P. 682-686.
