Мелатонин и генитальный эндометриоз - новые возможности терапии

Ярмолинская Мария Игоревна; Зайцев Даниил Владиславович; Тхазаплижева Саимат Шауаловна

УДК: 618.145-007.415-07

МЕЛАТОНИН И ГЕНИТАЛЬНЫй ЭНДОМЕТРИОЗ - НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

1 ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург;

2 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

■ В представленном обзоре литературы описываются антиэстрогенный, противовоспалительный, антиоксидантный, антиангиогенный, проапоптотический, антипролиферативный и анальгезирующий эффекты мелатонина, что позволяет рассматривать его в качестве патогенетически обоснованного препарата для лечения наружного генитального эндометриоза.

■ Ключевые слова: шишковидная железа; мелатонин; генитальный эндометриоз.

MELATONIN AND GENITAL ENDOMETRIOSIS - NEW POSSIBILITIES OF THERAPY

1 D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology RAMS, Saint Petersburg, Russia;

2 Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Russia

■ Presented literature review describes anti-estrogenic, anti-inflammatory, antioxidant, antiangiogenic, proapoptotic, antiproliferative and analgesic effects of melatonin, that allow to consider it as pathogenetically proved medication for treatment of genital endometriosis.

■ Key words: pineal gland; melatonin; genital endometriosis.

Одним из наиболее загадочных и наименее изученных гормонов является мелатонин, синтезирующийся практически во всех организмах, начиная от бактерий и низших растений и заканчивая человеком, и вырабатывающийся в различных концентрациях в зависимости от собственных суточных ритмов. Это показывает участие мела-тонина в качестве регулятора различных биохимических процессов и реакций. Результаты многочисленных исследований демонстрируют, что действие мелатонина значительно шире, чем это было принято считать несколько десятилетий назад. Однако механизмы, контролирующие выработку мелатонина, а также непосредственного его влияния на различные органы и ткани, остаются до сих пор не до конца изученными [8, 41].

Мелатонин (К-ацетил-5-метокситриптамин) — гормон индоламинового ряда, синтезируемый пинеалоцитами шишковидной железы непосредственно из серотонина. В свою очередь, серото-нин, являющийся в том числе и нейромедиатором, и в значительных концентрациях обнаруживаемый в шишковидной железе, синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана путем его 5-гидроксилирования, а затем декарбокси-лирования получившегося гидрокситриптофана. В шишковидной железе серотонин ацетилирует-ся под влиянием ^ацетилтрансферазы, а затем

подвергается метилированию под действием ок-синдол-О-метилтрансферазы с образованием ме-латонина. Следует отметить, что именно оксиндол-О-метилтрансфераза является основным фактором, определяющим производство мелатонина и, по сути, его ограничивающим [8, 9, 26].

Известно, что синтез мелатонина зависит от освещенности. Так, в светлое время наблюдаются низкие концентрации мелатонина в плазме, которые увеличиваются до пиковых значений в темноте. Это связано с наличием многочисленных нейронных проводящих путей, связывающих ганглиозные клетки сетчатки и эпифиз. Информация от сетчатки глаза первично передается на нейроны супрахиазматического ядра гипоталамуса, область мозга хорошо известную, как область-координатор биологических цирхо-ральных и циркадных реакций. Далее нервные волокна из гипоталамуса спускаются к спинному мозгу, а затем переключатся на нейронах верхнего шейного симпатического узла, от которого в составе постганглионарных нейронов поднимаются обратно к эпифизу. Таким образом, шишковидная железа является аналогичной мозговому слою надпочечников, в том смысле, что преобразовывает сигналы, поступающие со стороны симпатической нервной системы, в гормональный ответ [26]. Помимо шишковидной железы,

мелатонин также производят и депонируют ткани сетчатки, хрусталика, яичники, костный мозг, эн-терохромаффинные клетки ЖКТ, однако плазменную концентрацию мелатонина создает именно эпифиз, а гормон, содержащийся в клетках других различных тканей и органов, реализует свое действие исключительно местно [26].

Известно, что мелатонин выполняет множество различных функций. Данный гормон является триггером процесса сна и одним из ключевых регуляторов естественного цикла сна. Он регулирует циркадный ритм, поддерживаемый с помощью различных механизмов биологических часов в области супрахиазматического ядра головного мозга. Отмечено нейропротективное и нейрорегенератив-ное действие данного гормона [26]. Мелатонин как прямо, так и косвенно проявляет антиоксидантную активность. Прямой антиоксидантный эффект проявляется за счет непосредственной инактивации свободных радикалов, в частности гидроксильных радикалов, образующихся в ходе жизнедеятельности клетки. Непрямой эффект реализуется путем стимуляции синтеза антиоксидантых ферментов клетки, таких как супероксиддисмутаза, глута-тионпероксидаза и глутатионредуктаза, а также за счет увеличения общего уровня глутатиона. Таким образом, как антиоксидант мелатонин защищает ядерную дНК, мембранные липиды и ци-тозольные белки от свободнорадикального окислительного повреждения [19, 21].

данные литературы показывают, что мелато-нин обладает противоопухолевой активностью [1, 10, 29]. В настоящее время общепризнано, что экспериментальные воздействия, которые активизируют функцию пинеальной железы, или экзогенное введение мелатонина, сокращают число случаев возникновения и развития опухолей, в то время как пинеалэктомия стимулирует рост опухолей [40]. Кроме того, гормон эпифиза может оказывать онкостатический эффект посредством своего иммунномодулируюшего действия [12], антиоксидантного эффекта, наличием способности блокировать митогенные эффекты пролак-тина [2], а также способностью влиять на синтез и секрецию гормонов, регулирующих репродуктивную функцию, в частности, воздействуя на гипоталамо-гипофизарную систему [14, 26].

Таким образом, учитывая множество разнообразных эффектов мелатонина, возможность терапевтического применения данного гормона представляет большой интерес для медицины. В частности, актуальной проблемой является изучение влияния мелатонина на патогенез наружного генитального эндометриоза (НГЭ) и возможность его применения в клинической практике при данном заболевании.

Генитальный эндометриоз представляет собой эстроген-зависимый патологический процесс, характеризующийся имплантацией, ростом и развитием ткани, сходной по структуре с эндометрием, за пределами границ нормальной локализации слизистой оболочки матки [3]. Данное заболевание встречается, по разным данным, у 10-15 % женщин репродуктивного возраста и является одной из ведущих причин тазовых болей, бесплодия и невынашивания беременности [3]. Этиология и патогенез НГЭ до сих пор остаются недостаточно изученными, однако такие факторы как ретроградная менструация, наследственная предрасположенность, нарушение функции иммунной системы, экзо- и эндогенные токсины являются причастными к возникновению и развитию данного патологического состояния [18, 49].

Известно, что эндометриоз является гормонально-зависимым заболеванием, характеризующимся нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, с развитием абсолютной и относительной гиперэстрогенемии [3, 36, 49]. У различных видов млекопитающих мелатонин способен регулировать репродуктивную функцию через активацию рецепторов гипоталамо-гипофизарной области, которая, как известно, управляет активностью гонад посредством выработки гонадотропных гормонов, а также через регуляцию секреции эстрогенов яичниками [22, 23]. Кроме того, наличие рецепторов к мелатонину в клетках антральных фолликулов и желтого тела в яичниках крысы [24] также предполагает прямое регулирующее действие этого гормона на функцию яичников. Наличие рецепторов мелатонина в ЦНС и половых железах, а также рецепторов к эстрогенам в эпифизе, отражают сложную двустороннюю взаимосвязь между секрецией мелатонина и эстрогенов. У человека роль мелатонина на функцию яичников до сих пор недостаточно изучена, а наиболее явное свидетельство прямой взаимосвязи между уровнем мелатонина и функцией яичников, следует из наблюдений, отражающих нарушение нормальной секреции этого гормона при дисфункциях половой системы, или, наоборот, нарушениях со стороны репродуктивной системы при изменениях секреции гормона эпифиза. В лютеоцитах человека экспрессируются две формы рецепторов к мелатонину. В этих клетках мелатонин модулирует экспрессию рецепторов ЛГ и ГнРГ. В эксперименте с культивированными гранулезными человеческими клетками мелатонин снижает ЛГ- и ФСГ-стимулированную секрецию эстра-диола, что свидетельствует в пользу возможного подавления функции яичников данным гормоном [24]. Тем не менее, по данным некоторых ав-

торов, мелатонин не оказывает эффекта на синтез и секрецию эстрадиола гранулезными клетками [47, 48], а высокие концентрации мелатонина в фолликулярной жидкости являются результатом не повышения уровня его локального синтеза, а результатом активного поглощения гормона фолликулярными клетками [22]. Доказанным является факт антиэстрогенного эффекта мелатони-на, путем блокады цитозольных а-эстрогеновых рецепторов. Механизм блокады данных рецепторов связан с инактивацией внутриклеточного комплекса-мессенджера — Са2+/кальмодулин, который в норме способствует фосфорилированию эстрогенового рецептора, что облегчает связывание комплекса эстроген-рецептор с АР-1 промо-торным участком транскрипционного аппарата, а также с уменьшением концентрации цАМФ (через рецепторы к мелатонину МТ1) и одновременным увеличением уровня цГМФ, что препятствует пути реализации передачи сигналов эстрогена на транскрипционный аппарат ядра [22]. Важным фактом является отсутствие блокады других форм рецепторов эстрогена [22], что делает возможным применение мелатонина в течение длительного периода без опасности стимуляции яичников, в отличие, например, от препаратов группы ингибиторов ароматазы, которые не могут в связи с этим назначаться в качестве монотерапии. Кроме того, некоторыми исследователями отмечено изменение активности фермента ароматазы, ответственного за конверсию андрогенов в эстрогены, под влиянием мелатонина, что требует дополнительных исследований [22, 25]. Отмечено, что мелатонин снижает активность и экспрессию ароматазы, сульфатазы и 17в-гидроксистероид-дегидрогеназы и повышает активность и экспрессию эстроген-сульфотрансферазы, а также прямо взаимодействует с рецепторами к эстрогену, являясь селективным модулятором эстрогеновых рецепторов [16, 39]. Данные факты позволяют говорить об антиэстрогенном эффекте действия мелатонина, что может являться темой для дальнейших исследований в области применения ме-латонина в лечении эстрогензависимых заболеваний, в том числе и эндометриоза.

Эндометриоз является мультифакториальным заболеванием, связанным с развитием эстроген-зависимой воспалительной реакции [20]. Окислительный стресс был предложен как один из важных факторов в патогенезе заболевания [22]. Индукторами окислительного стресса могут являться эритроциты, клетки эндометрия, подвергающиеся апоптозу, отторгнутые клетки эндометрия менструальной крови. Активированные макрофаги запускают механизм окислительного стресса, в результате которого активируется це-

почка окислительно-восстановительных и свободно-радикальных реакций, с образованием активных форм кислорода, перекисных соединений, а также продуктов перекисного окисления белков и липидов. Основной активной формой кислорода, наличие которой необходимо учитывать, является супероксиданион, преимущественно производимый митохондриями, перекись водорода, образуемая из супероксиданиона под действием супероксиддисмутазы и разрушаемая другим ферментом — каталазой, а также перок-синитрит, образуемый путем взаимодействия двух молекул кислорода с молекулой оксида азота [30, 36]. Было определено, что активные формы кислорода непосредственно повреждают клеточные макромолекулы, такие как белки, липиды и нуклеиновые кислоты [45]. Данные процессы являются ключевыми факторами поддержания воспалительной реакции, являющейся одним из главных патогенетических механизмов развития эндометриоза. Во многих работах было показано, что объем перитонеальной жидкости у больных НГЭ увеличен, а ее состав изменен [30]. Отмечено повышение концентрации активных форм кислорода, производимых макрофагами [38], увеличение окисления липропротеи-дов низкой плотности [42], повышение содержания конечного продукта перекисного окисления липидов — малонового диальдегида, уменьшение уровня антиоксидантных ферментов, а также более низкие уровни витамина Е в перитонеаль-ной жидкости при эндометриозе по сравнению со здоровыми женщинами [30]. Помимо прямого повреждающего действия активных форм кислорода на клетки, они способны и косвенно поддерживать процесс воспаления путем стимуляции выброса макрофагами различного рода цитокинов и медиаторов воспаления, таких как интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-а (ТОТ-а) [36].

Отмечено повышение в перитонеальной жидкости больных НГЭ уровней интерлейкина-ф, интерлейкина-6, интерлейкина-8, TNF-а, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов и белка-1 хемоаттрактанта моноцитов (МСР-1), RANTES (хемокина, регулирующего активацию, экспрессию и секрецию нормальных Т-клеток), МЮ (монокина, индуцированного интерфероном-у), а также некоторых других цитокинов [4, 50]. Интерлейкин-1 и TNF-a являются главными про-воспалительными цитокинами, повышающими экспрессию множества других хемокинов, например таких, как интерлейкины-6, -8, -18, и стимулирующими процессы ангиогенеза в эндоме-триоидных гетеротопиях [50]. Установлена связь между повышением уровня цитокинов, в част-

ности интерлейкина-1 и тяжестью хронических тазовых болей при эндометриозе [7]. Однако прямое влияние интерлейкина-1 на нервные окончания и его влияние на возникновение и характер тазовых болей ассоциированных с эндометрио-зом еще предстоит уточнить [50]. Интерлейкин-6 совместно с интерфероном-у участвует в стимуляции выработки различных факторов роста, а также в процессе адгезии клеток эктопического эндометрия [50]. Интерлейкин-8 является мощным хемоаттрактантом лейкоцитов, стимулятором ангиогенеза, а также потенциальным ау-токринным фактором роста, способствующим пролиферации эндометриоидных стромальных клеток [50]. Таким образом, эндометриоз может считаться аутоиммунным заболеванием в связи с локальным повышением уровня некоторых про-воспалительных цитокинов, а также повышенным уровнем продукции аутоантител (антиэндометри-альных и т. д.) и нарушениями местного и системного клеточно-опосредованного иммунитета [50]. Тем не менее неизвестно, могут ли быть процессы воспаления в малом тазу и нарушения функции иммунной системы причиной или пусковым механизмом, способствующим росту эндометрия в эктопичных очагах за пределами матки [50].

Мелатонин, обладая выраженным антиокси-дантным эффектом, способен инактивировать активные формы кислорода, повышать и стимулировать активность антиоксидантых ферментов, таких как супероксиддисмутаза и каталаза, таким образом, препятствуя образованию свободных радикалов и развитию окислительного стресса [9]. Об этом свидетельствует значимое снижение продукции активных форм кислорода, продуктов перекисного окисления липидов, в частности малонового диальдегида, повышение антиокси-дантного потенциала клеток на фоне применения мелатонина [34]. Ингибирование процесса окислительного стресса ведет к угасанию воспалительной реакции и, следовательно, препятствует развитию эндометриоза. Это подтверждается регрессией эндометриоидных очагов у крыс с экспериментально моделированным эндометриозом на фоне применения мелатонина [36]. В исследовании, проведенном в 2009 году, был отмечен более выраженный регресс хирургически индуцированных эндометриоидных очагов на модели у крыс в группе, получавшей мелатонин, по сравнению с группой, в которой применялся ингибитор ароматазы третьего поколения — летрозол. Кроме того, после прекращения приема препаратов, частота рецидивов в группе, получавшей ме-латонин, была статистически ниже, чем в группе, в которой применялся летрозол [43]. Некоторые исследователи [13] отмечают достоверно более

высокий уровень активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), обнаруживаемый в эктопических эндо-метриоидных очагах, по сравнению с нормальным эндометрием [13]. Уменьшение активности данного фермента является одной из терапевтических мишеней в лечении эндометриоза [37]. Мелатонин является избирательным ингибитором ЦОГ-2 (в отличие от активно применяющихся в большинстве случаев неселективных ингибиторов ЦОГ, таких как большинство НПВС), угнетает выработку простагландинов, и оказывает тем самым противовоспалительный эффект [37]. Кроме того, существуют косвенные свидетельства того, что мелатонин подавляет выработку молекул клеточной адгезии, которые способствуют прилипанию лейкоцитов к эндотелиальной клетке, тем самым препятствуя развитию местной воспалительной реакции и прогрессированию эн-дометриоза [35].

Мелатонин способен приводить к регрессу эндометриодных эктопических очагов, оказывая ингибирующее влияние на активность матрикс-ных металлопротеаз, а также к запуску в эндоме-триоидных клетках процесса апоптоза [44, 46]. Матриксные металопротеиназы представляют собой цинк-зависимые эндопептидазы, принимающие участие в деструкции внеклеточного ма-трикса, обеспечении инвазии клеток эндометрия в эктопичной области, аутокринном типе регуляции апоптоза [5, 44]. Несколько металлопро-теиназ, такие как матриксные металлопротезы -1, -2, -3, -7, -9 привлекают к себе особое внимание, как ключевые игроки в патогенезе эндометрио-за. Особого упоминания заслуживает матриксная металлопротеаза-9 (ММП-9), чья роль в процессе инвазии эндометриодных клеток подтверждена многочисленными исследованиями [15, 32]. Другая металлопротеиназа — ММП-3 — является центральным звеном протеолитической системы, так как обладает способностью активировать другие металлопротеиназы и связана с различными патологическими процессами [44]. Роль ММП-3 в патогенезе эндометриоза изучена недостаточно, однако уже имеются данные о высокой концентрации ММП-3 и связанным с ней транскрипционным фактором АР-1 белком, а также повышение экспрессии протоонкогенного гена с-Fos на ранних этапах развития эндометриоза, в отличие от ММП-9, концентрация которой повышается на более поздних стадиях заболевания [44]. Данный факт позволяет предположить значение ММП-3 как одного из пусковых механизмов процесса инвазии эндометриоидных клеток, ремоде-лирования эндометриоидных очагов и активации других матриксных металлопротеиназ, таких, как например проММП-9. На фоне применения

мелатонина наблюдается значимое снижение экспрессии c-Fos, снижение ДНК-связывающей активности АР-1 и уменьшение активности как ММП-9, так и ММП-3 [44]. Одновременно с этим в очагах эндометриоидных гетеротопий наблюдается увеличение экспрессии тканевого ингибитора ММП-3 (ТИММП-3), что коррелирует с уменьшением концентрации TNF-а. Согласно проведенным исследованиям [6, 11], ТИММП-3 является одним из факторов, участвующим в инициации процесса апоптоза, через классический путь активации каспазы-3, не зависимый от Fаs-L-опосредованного пути [44]. Предполагается, что мелатонин оказывает свой терапевтический эффект, проявляющийся в виде регресса эндометриоидных очагов, путем усиления апоптоза через классический митохондриаль-ный путь, что связано со снижением экспрессии антиапоптотических белков Вс1-2 и одновременным повышением экспрессии проапоптотических белков Вах и каспазы-9 [44]. Данный митохондри-альный путь апоптоза в отсутствии мелатонина является недостаточным в очагах эндометриоза, что приводит к замедленной регрессии эндоме-триоидных очагов [44].

Проведенное в 2013 году исследование [31] показывает эффективность применения мелатонина в качестве препарата, уменьшающего интенсивность хронических тазовых болей у пациенток с эндометриозом. Мелатонин снижает выраженность болевого синдрома, способствует уменьшению дозы применяемых анальгетиков, а также улучшает качество сна [31]. Существует предположение о том, что мелатонин снижает секрецию мозгового нейротрофического фактора (НМФ) [31]. НМФ является нейромедиатором гиперальгезии и центральным сенсибилизатором спинного мозга к болевым сигналам. Известно, что концентрация данного фактора увеличивается под действием эстрогенов, что и отмечается при эндометриозе. Именно этот процесс — увеличение концентрации НМФ на фоне гиперэстрогенемии, является одним из важных звеньев патогенеза хронической тазовой боли у пациенток с НГЭ. Механизм влияния мелатонина на нейротрофический фактор не изучен, но очевидно, что он не связан с блокадой образования мелатонином простагландинов и его противовоспалительным действием. Кроме того, мелатонин снижает активность местных факторов роста нервов, что препятствует разрастанию в очаге эндометриоза С-ноцицептивных нервных волокон и также оказывает влияние на уменьшение интенсивности тазовых болей [31].

Выявлено подавление опухолевого неоан-гиогенеза на фоне применения мелатонина [27]. Данный эффект реализуется посредством как

прямого подавления ангиогенеза под действием мелатонина, так и за счет подавления выработки тканевых факторов, инициирующих и реализующих процессы клеточной пролиферации [27]. Прямое антипролиферативное действие обусловлено повышением активности внутриклеточных белков р53 и Bax, с одновременным снижением белка Bcl-2 [17]. На фоне применения мелатони-на наблюдается снижение концентрации фактора роста эндотелия сосудов — VEGF [28] как прямо, так и за счет снижения выработки фактора, индуцированного гипоксией — HIV [27].

Таким образом, обладая антиэстрогенным, противовоспалительным, антиоксидантным и аналь-гезирующим действиями, мелатонин может рассматриваться как один из препаратов для лечения наружного генитального эндометриоза. Дальнейшие экспериментальные и клинические исследования помогут более детально изучить механизм влияния данного гормона на развитие или регресс эндометриоидных очагов, определят показания, эффективные дозы и длительность терапии, а также ответят на вопрос об эффективности применении мелатонина в качестве патогенетически обоснованного метода лечения эндометриоза.

Статья представлена В. В. Потиным, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург

Литература

1. Веснушкин Г. М., Плотникова Н. А., Анисимов В. Н. Угнетающее влияние мелатонина на канцерогенез кожи, индуцируемый бенз (а)пиреном у мышей. Вопросы онкологии. 2007; 1: 60-5.

2. Кветная Т. В., Князькин И. В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. СПб.: Медицина; 2003.

3. Ярмолинская М. И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии. Автореф. дис... д-ра мед. наук; СПб., 2009.

4. Ярмолинская М. И. Цитокиновый профиль перитонеаль-ной жидкости и периферической крови больных с наружным генитальным эндометриозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2008; 3: 30-4.

5. Ярмолинская М. И., Молотков А.С., Денисова В. А. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе генитально-го эндометриоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 2: 92-100.

6. Ahonen M., Poukkula M., Baker A. H. et al. Tissue inhibitor of met-alloproteinases-3 induces apoptosis in melanoma cells by stabilization of death receptors. Oncogene. 2003; 22 (14): 2121-34.

7. Akoum A., Al-Akoum M., Lemay A. et al. Imbalance in the peritoneal levels of interleukin 1 and its decoy inhibitory receptor

type II in endometriosis women with infertility and pelvic pain. Fertil Steril; 2008; 89 (6): 1618-24.

8. Alpay Z., Saed G. M., Diamond M. P. Female infertility and free radicals: potential role in adhesions and endometriosis. J. Soc. Gynecol. Investig. 2006; 13: 390-8.

9. Barker S. Anti-estrogens in the treatment of breast cancer: current status and future directions. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2003; 4: 652-7.

10. Blask D. E., Dauchy R. T., Sauer L. A., Krause J. A. Carcino-genesis Melatonin uptake and growth prevention in rat hepa-toma 7288CTC in response to dietary melatonin: melatonin receptor-mediated inhibition of tumor linoleic acid metabolism to the growth signaling molecule 13-hydroxyoctadecadienoic acid and the potential role of phytomelatonin. Carcinogenesis. 2004; 25 (6): 951-60.

11. Bond M., Murphy G., Bennett M. R. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 induces a Fas-associated death domain-dependent type II apoptotic pathway. J. Biol. Chem. 2002; 277: 13787-95.

12. Cardinali D. P., Garcia A. P., CanoP., Esquifino A. I. Melatonin role in experimental arthritis. Curr. Drug. Immune Endocr. Me-tabol. Disord. 2004; 4 (1): 1-10.

13. Chishima F., Hayakawa S., Sugita K. et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients. Am. J. Reprod. Immunol. 2002; 48 (1): 50-6.

14. Claustrat B., Brun J., Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med. Rev. 2005; 9: 11-24.

15. Collette T., Maheux R., Mailloux J., Akoum A. Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. metalloproteinase-9 in the eutopic endometrial tissue of women with endometriosis. Human Reproduction. 2006; 21 (12): 3059- 67.

16. Cos S., González A., Martínez-Campa C., Mediavilla M. D. et al. Melatonin as a selective estrogen enzyme modulator. Curr. Cancer Drug. Targets. 2008; 8 (8): 691-702.

17. Cui P., Luo Z., Zhang H. et al. Effect and mechanism of melatonin's action on the proliferation of human umbilical vein endothelial cells. J. Pineal. Res. 2006; 4: 358- 62.

18. Dubocovich M. L. Rivera-Bermudez M. A. Gerdin M. J., Masana M. I. Molecular pharmacology, regulation and function of mammalian melatonin receptors. Front. Biosci. 2003; 8: 1093-108.

19. Erol F. S., Topsakal C., Ozveren M. F. et al. Meningocele with cervical dermoid sinus tract presenting with congenital mirror movement and recurrent meningitis. Yonsei Medical J. 2004; 45: 568-72.

20. Giudice L. C., Evers J. L. H., Healy D. L. Endometriosis: Science and Practice. London: Wiley-Blackwell; 2012.

21. Gorgun F. M., Kokoglu E., Gumustas M. K. et al. Effects of melatonin on plasma S-nitrosoglutathione and, glutathione in streptozotocin-treated rats. J. Toxicol. Environ. Health A. 2004; 67 (13): 979-86.

22. Guney M., Oral B., Karahan N., Mungan T. Regression of en-dometrial explants in a rat model of endometriosis treated with melatonin. Fertil. Steril. 2008; 89: 934-42.

23. Gupta S., Agarwal A., Krajcir N., Alvarez J. G. Role of oxidative stress inendometriosis. Reprod. 2006; 13: 126-34.

24. Halliwell B., Gutteridge J. M. C. Free radicals, other reactive species and disease. In: Halliwell B., Gutteridge J. M. C. eds. Free radicals in biology and medicine. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press; 1999.

25. Ilie I., Ilie R., Cytokines and endometriosis — the role of immu-nological alterations. Biotechnology, molecular biology and nanomedicine. 2013; 1 (2).

26. Jain A., Bhatnagar M. Melatonin — a "magic biomolecule". Annals of Neurosciences. 2007; 14

27. Jardim-Perassi B. V., Arbab A., Ferreira L. C. et al. Effect of melatonin on tumor growth and angiogenesis in xenograft model of breast cancer. PLoS One. 2014; 9 (1).

28. Lissoni P., Rovelli F., Malugani F. et al. Anti-angiogenic activity of melatonin in advanced cancer patients. Neuro Endocrinol. Lett. 2001; 22: 45-7.

29. Moore C. B., Siopes T. D. Spontaneous ovarian adenocarci-noma in the domestic turkey breeder hen (Meleagris gallopa-vo): effects of photoperiod and melatonin. Neuro Endocrinol Lett. 2004; 25 (1-2): 94-101.

30. Murphy A. A., Palinski W., Rankin S. et al. Evidence for oxida-tively modfied lipid-protein complexes in endometrium and endometriosis. Fertil. Steril. 1998; 69: 1092-4.

31. Paul S., Bhattacharya P., Das Mahapatra P., Swarna-kar S. Melatonin protects against endometriosis via regulation of matrix metalloproteinase-3 and an apoptotic pathway. J. Pineal. Res. 2010; 49 (2):156-68.

32. Paul S., Sharma A. V., Mahapatra P. D. et al. Role of mela-tonin in regulating matrix metalloproteinase-9 via tissue inhibitors of metalloproteinase-1 during protection against endo-metriosis. J. Pineal. Res. 2008; 44: 439-49.

33. Polak G., Koziol-Montewka M., Gogacz M. et al. Total antioxidant status of peritoneal fluid in infertile women. Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001; 94: 261-3.

34. Reiter R. J., Calvo J. R., Karbownik M. Melatonin and its relation to the immune system and inflammation. Ann. NY Acad. Sci. 2000; 917: 376-86.

35. Reiter R. J., Tan D. X., Osuna C., Gitto E. Actions of melatonin in the reduction of oxidative status. J. Biomed Sci. 2000; 7: 444-58.

36. Reiter R. J., Tan D. X., Terron M. P. et al. Melatonin and its metabolites: new findings regarding their production and their radical scavenging actions. Acta. Biochimica Polonica. 2007; 54 (1): 1-9.

37. Reppert S. M., Weaver D. R., Ebisawa T. Cloning and characterization of a mammalian melatonin receptor that mediates reproductive and circadian responses. Neuron. 1994;13: 1177-85.

38. Sanchez-Barcelo E. J., Mediavilla M. D., Cos S. et al. Mela-tonin: An Endogenous Antiestrogen with Oncostatic Properties. In: Pandi-Perumal S. R., Cardinali D. P. eds. Melatonin: From Molecules to Therapy. N. Y.; 2007

39. Sanchez-Barcelo E. J., Cos S., Mediavilla D. et al. Melatonin-estrogen interactions in breast cancer. J. Pineal Res. 2005; 38: 217- 22.

40. Schernhammer E. S., Schulmeister K. Melatonin and cancer risk: does light at night compromise physiologic cancer protection by lowering serum melatonin levels. Br. J. Cancer. 2004; 90: 941-3.

41. Schwertner A., Claudia C. Conceijao dos Santos et al. Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain. — 2013; 154: 874-81.

42. Soares J. M., Masana M. I., Ersahin C., Duvocovich M. L. Functional melatonin receptors in rat ovaries at various stages of the estrous cycle. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 306: 694-702.

43. Somigliana E., Vigano P., Vignali M. Endometriosis and unexplained recurrent spontaneous abortion: pathological states resulting from aberrant modulation of natural killer cell function? Hum. Reprod. Update. 1999; 5: 40-51.

44. Spuijbroek M. D., Dunselman G. A., Menheere P. et al. Early endometriosis invades the extracellular matrix. Fertil. Steril. 1992; 58: 929-33.

45. Tan D. X., Reiter R. J., Manchester L. C. et al. Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as a broad spectrum antioxidant and free radical scavenger. Curr. Top Med. Chem. 2002; 2: 181-97.

46. Wang Y., Sharma R. K., Falcone T. et al. Importance of reactive oxygen species in the peritoneal fluid of women with endometriosis or idiopathic infertility. Fertil. Steril. 1997; 68: 826-30.

47. Webley G. E., Luck M. R. Melatonin directly stimulates the secretion of progesterone by human and bovine granulosa cells in vitro. J. Reprod. Fertil. 1986; 78 (2): 711-7.

48. Yie S. M., Niles L. P., Younglai E. V. Melatonin receptors on human granulosa cell membranes. J. Clin. Endocrinol.Metab. 1995; 80 (5): 1747-9.

49. Yildirim G., Attar R., Ozkan F. et al. The effects of letro-zole and melatonin on surgically induced endometriosis in a rat model: a preliminary study. Fertil. Steril. 2010; 93: 1787-92.

50. Zeller J. M., Henig I., Radwanska E., Dmowski W. P. Enhancement of humanmonocyte and peritoneal macrophage chemiluminescence activities inwomen with endometriosis. Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. 1987; 13: 78-82.

Referenses

1. Vesnushkin G. M., Plotnikova N. A., Anisimov V. N. Ugn-etajushhee vlijanie melatonina na kancerogenez kozhi, in-duciruemyj benz (a)pirenom u myshej [Inhibitory influence of melatonin on skin cancerogenesis induced by benzo (a) pyrene in mice]. Voprosy onkologii. 2007; 1: 60-5. (in Russian).

2. Kvetnaja T. V., Knjaz'kin I. V. Melatonin: rol' i znachenie v voz-rastnoj patologii [Century Melatonin: role in age-related pathology]. SPb.: Medicina; 2003. (in Russian).

3. Jarmolinskaja M. I. Genital'nyj jendometrioz: vlijanie gormo-nal'nyh, immunologicheskih i geneticheskih faktorov na razvi-tie, osobennosti techenija i vybor terapii [Genital endometrio-sis: effect of hormonal, immunological and genetic factors

on its development, peculiarities of course and choice of therapy: Dissertation of the doctor of medical sciences]. Avtoref. dis... d-ra med.nauk; SPb., 2009. (in Russian).

4. Jarmolinskaja M. I. Citokinovyj profil' peritoneal'noj zhidkosti i perifericheskoj krovi bol'nyh s naruzhnym genital'nym jendo-metriozom [Cytokine profile of peritoneal fluid and peripheral blood of patients with genital endometriosis]. Zhurnal akush-erstva i zhenskih boleznej. 2008; 3: 30-4. (in Russian).

5. Jarmolinskaja M. I.,. Molotkov A.S, Denisova V. A. Rol' ma-triksnyh metalloproteinaz v patogeneze genital'nogo jendo-metrioza [Role of matrix metalloproteinases in pathogenesis of genital endometriosis]. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2012; № 2: 92-100. (in Russian)

6. Ahonen M., Poukkula M., Baker A. H. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 induces apoptosis in melanoma cells by stabilization of death receptors. Oncogene. 2003; 22 (14): 2121-34.

7. Akoum A., Al-Akoum M., Lemay A. et al. Imbalance in the peritoneal levels of interleukin 1 and its decoy inhibitory receptor type II in endometriosis women with infertility and pelvic pain. Fertil Steril; 2008; 89 (6): 1618-24.

8. Alpay Z., Saed G. M., Diamond M. P. Female infertility and free radicals: potential role in adhesions and endometrio-sis. J. Soc. Gynecol. Investig. 2006; 13: 390-8.