БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТАРЕНО[Е]ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

2016 Химия

УДК 547.745 +547.86+ 547.867.4+ 615.31 DOI: 10.17072/2223-1838-2016-4-30-49

Вып. 4(24)

И.В. Машевская, Р.Р. Махмудов, В.П. Котегов, Н.В. Сучкова, Я.И. Приходько, А.Н. Масливец

Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Россия

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТАРЕНО[е]ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ

Представлены данные по исследованию биологического действия гетарено[е]пиррол-2,3-дионов и их разнообразных производных. У изученных соединений обнаружены такие виды активности как противомикробная, анальгетическая, противовоспалительная, противогипоксическая, противо-диабетическая.

Ключевые слова: гетарено[е]пиррол-2,3-дионы; биологическая активность; анальгетическое действие; противовоспалительное действие; противогипоксическое действие; противодиабетическое действие; токсичность.

I.V. Mashevskaya, R.R. Makhmudov, V.P. Kotegov, N.V. Suchkova, J.I. Prikhodko, A.N. Maslivets

Perm State University, Perm, Russia

BIOLOGICAL ACTIVITY OF HETARENO[E]PYRROLE-2,3-DIONES' DERIVATIVES

Results of studies of hetareno[e]pyrrole-2,3-diones' and their derivatives' biological activity are presented. Tested compounds have such types of activity as: antimicrobial, analgesic, anti-inflammatory, antihypoxic, antidiabetic.

Keywords: hetareno[e]pyrrole-2,3-diones; biological activity; analgesic activity; anti-inflammatory activity; antihypoxic activity; antidiabetic activity; toxicity.

© Машевская И.В., Махмудов Р.Р., Котегов В.П., Сучкова Н.В., Приходько Я.И., Масливец А.Н., 2016

Гетарено[е]пиррол-2,3-дионы являются полифункциональными синтонами, позволяющими в реакциях рециклизации и гетероциклизации под действием нуклеофильных реагентов получать соединения, проявляющие различные виды биологической активности. Проведены исследования антимикробного [1-5], анальгетического [6, 7], противовоспалительного [8], противогипок-сического [9], противодиабетического действия

[10] большого количества синтезированных соединений, многие из которых структурно близки к естественным метаболитам живого организма, что обосновывает поиск физиологически активных веществ среди продуктов синтеза.

Структуры соединений, испытанных на биологическую активность, представлены на схеме 1.

о

Схема 1

Противомикробная активность гетаре-но[е]пиррол-2,3-дионов и продуктов присоединения к ним воды, спиртов, тиогликолевой ки-

слоты была изучена по отношению к музейным штаммам кишечной палочки и золотистого стафилококка. Данные представлены в табл. 1. Наи-

более существенные результаты получены в слу- 1,2,4-триона и его гидратной формы [11-15] чае 3-толуоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин- (схема 2).

Я=ОН, ОА1к, ЯРЬ, 8СН2СООН

Схема 2

Таблица 1

Противомикробная активность гетарено[е]пиррол-2,3-дионов (соединения I ) и ряда продуктов присоединения (соединения II)

X я Я2 Ориентировочная острая токсичность (ЬБ50), мг/кг ПМА, МИК, мкг/мл

E. coli St. aureus

О С6Н4СН3-П Н - - 125 3,9

1ЧН С6Н5 Н - >2000 500 62,5

1ЧН С6Н4СН3-П Н - >2000 500 250

NН С6Н5 № - >2000 2000 125

О СбН5 Н ОН >2000 1000 250

О С6Н5 Н ОСН3 >2000 5000 62,5

О С6Н4СН3-П Н ОН >2000 1000 3,9

О С6Н5 Н 8СН2СООН >2000 125 62,5

О С6Н4СН3-П Н 8СН2СООН - 62,5 62,5

Эти же соединения были исследованы на на- все соединения обладают выраженным анальге-личие у них анальгетической активности. Дан- тическим действием. ные представлены в табл. 2. Установлено, что

Таблица 2

Анальгетическая активность гетарено[е]пиррол-2,3-дионов и ряда продуктов присоединения (соединения I и II)

X я Я2 Ориентировочная острая токсичность (ЬБ50), мг/кг Анальгетическая активность (латентный период, сек.)

1ЧН С6Н5 Н - >2000 п = 6, р < 0,05 23,6±8,94

1ЧН С6Н4ОСН3-П Н - >2000 п = 6, р < 0,05 22,5±6,9

Окончание таблицы 2

X R Rl R2 Ориентировочная острая токсичность ^50), мг/кг Анальгетическая активность (латентный период, сек.)

NH С6Н4Ш2 Н - >2000 п = 6, р < 0,05 24,3±9,3

NPh С6Н5 Н - >2000 п = 6, р < 0,05 23,6±8,94

NH С6Н5 NO2 - >2000 п = 6, р < 0,05 24,8±9,4

О С6Н4СНэ-п Н - >2000 п = 6, р < 0,05 23,9±4,7

NH С6Н4СНэ-п H OMe >2000 п = 6, р < 0,001 23,6±8,94

2 %-ная крахмальная слизь - п = 10 11,9±0,3

Анальгин - п = 6, р < 0,01 16,33±3,03

Вольтарен 380 п = 6 26,2±0,84

Также была изучена противогипоксическая активностью (табл. 3). Интересно наличие в экс-активность продуктов присоединения тиоглико- перименте выживших животных на модели ге-левой кислоты к ряду пирролдионов. Соединения мической гипоксии. обладают выраженной противогипоксической

Таблица 3

Антигипоксическая активность продуктов присоединения тиогликолевой кислоты

Ar Гемическая гипоксия Гипоксическая гипоксия с гиперкапнией

Продолжительность жизни, мин. Прирост продолжительности жизни, % Продолжительность жизни, мин. Прирост продолжительности жизни, %

Ph 97,90±15,30 П = 4 p < 0,02 (+ 4 крысы выжило) 71,8 (4 крысы выжило) 35,33±1,76 П = 6 p < 0,25 18,2

Tol 65,00±2,34 П = 6 p < 0,05 13,6 28,00±3,21 П = 6 p > 0,5 6,4

C6H4EtO-« 60,00±2,89 П = 6 p < 0,5 4,9 37,00±3,51 П = 6 p < 0,25 23,8

Ph (калиевая соль) 57,00±21,00 П = 2 p > 0,5 0,4 (4 крысы выжило)

Tol (калиевая соль) 60,50±1,96 П = 6 p < 0,5 5,8 41,40±5,87 П = 6 p < 0,05 38,5

Контроль 57,20±2,24 П = 6 - 29,90±1,92 п = 10 -

Высокую противовоспалительную активность щее в положении 4 - 4-метоксифенильный ради-

проявил целый ряд замещенных бензоксазини- кал, показало 56 % торможения прироста отека

лидентриазолилбутанамидов, синтезированных стопы по сравнению с контролем (табл. 4 а, б).

взаимодействием пирролобензоксазинтрионов с Это выше, чем в тех же условиях показал дикло-

4-амино-1,2,4-триазолом. Соединение, содержа- фенак натрия:

ы,

14

СОСбН^г-р

СОГШГЧ I

^.СОС6Н41*2-р

н

СГ^СОТУН-1Ч' I

\ 1

Таблица 4, а

Ориентировочная острая токсичность, противовоспалительная и анальгетическая активность синтезированных соединений

№ п/п Соединение ЛД50 мг/кг Противовоспалительная активность

Процент прироста отека стопы по сравнению с исходным объемом Процент торможения отека стопы по сравнению с контролем

1 Я1 = Я2 = н > 2000 33,82 ± 2,42 р1 < 0,002 р2 > 0,5 52,82

2 Я1 = н, Я2 = СНз > 2000 40,25 ± 7,75 Р1 < 0,02 Р2 > 0,5 43,86

3 Я1 = СН3, Я2 = СН3 > 2000 36,05 ± 4,28 р1 < 0,01 р2 > 0,5 49,71

4 Я1 = Н, Я2 = ОСН3 > 2000 31,74 ± 3,40 р1 < 0,002 р2 > 0,5 55,73

Диклофенак натрия 370 36,74 ± 6,50 р1 < 0,01 48,75

Контроль (2 %-ная крахмальная слизь) - 71,69 ± 8,37 -

Таблица 4, б

№ п/п Соединение Время наступления оборонительного рефлекса в секундах после введения через:

30 мин. 60 мин. 120 мин. 180 мин. 240 мин. 300 мин.

1 Я1 = Я2 = Н 22,00±4,67 р1 < 0,05 р2 > 0,5 18,50±2,68 р1 < 0,1 р2 < 0,25 20,67±1,97 р1 < 0,01 р2 < 0,25 14,83±1,90 р1 > 0,5 р2 > 0,5 - -

2 Я1 = Н, Я 2 = СН3 10,42±1,42 р1 > 0,5 р2 < 0,05 13,08±2,99 р1 > 0,5 р2 < 0,1 12,50±1,59 р1 > 0,5 р2 < 0,05 - - -

3 Я1 = СН3, Я2 = СН3 12,92±0,98 р1 < 0,25 р2 < 0,1 19,17±2,20 р1 < 0,02 р2 < 0,5 17,08±1,33 р1 < 0,05 р2 > 0,5 14,33±2,1 р1 > 0,5 р2 > 0,5 - -

4 Я1 = Н, Я2 = ОСН3-п 15,67±2,34 р1 < 0,25 р2 < 0,25 16,00±3,70 р1 < 0,5 р2 < 0,25 13,00±2,28 р1 > 0,5 р2 < 0,1 11,08±2,92 р1 < 0,5 р2 < 0,5 - -

Анальгин 26,50±6,76 р1 < 0,05 24,58±4,97 р1 < 0,05 17,58±1,11 р1 < 0,01 14,42±1,95 р1 > 0,5 15,33±1,66 р1 < 0,1 12,08±1,62 р1 > 0,5

Контроль (2 %-ная крахмал. слизь) 10,75±1,40 12,08±1,29 12,67±1,08 14,25±2,38 12,00±0,65 13,75±1,75

Большая группа исследованных соединений углерода в положении 1 молекулы пирролдиона

была получена при взаимодействии гетаре- и последующего раскрытия связи C:-N 10 c обра-

но[е]пирролдионов с рядом арил- и гетерилами- зованием так называемых «раскрытых» продук-

нов в результате первоначального нуклеофиль- тов (соединения III) [16-19] (схема 3). ного присоединения молекулы реагента к атому

RNH,

СОАг

Г.

/V СОАг

^ N ^^

НО-

V

NH

I

R

СОАг

Х=0, NH

R=

ОН

NH,

Ph

I

NH

Схема 3

Для этого ряда соединений были исследованы острая токсичность, противомикробное и анальге-тическое действие (табл. 5 и 6).

Таблица 5

Ориентировочная острая токсичность, противомикробная и анальгетическая активность соединений III

№ п/п X Ar R Доза, мг/кг Ориентировочная острая токсичность (LD50), Анальгетическая активность (латентный период рефлекса), сек. Противомикробная активность (МИК), мкг/мл (минимальная бактериоста-тическая концентрация / минимальная бактерицидная концентрация)

мг/кг E. coli St. aureus

1 NH C6H5 -Г/ 50 >1500 23,3±1,44* 250/500 250/500

2 NH Сб^С^-п о 50 >1500 21,1±4,12*** 2000 125/500

3 O Сб^С^-п тзз 50 >1500 22,8±1,74* 125/500 62,5/125

4 NH Сб^С^-п 50 >1500 21,2±2,12* 1000 1000

5 NH C6H5 Х5 50 >1500 22,0±1,72* >2000 >2000

6 NH C6H4CHз-п X) 50 >1500 21,0±1,26** 1000 1000

2 %-ная крахмальная слизь - - 11,9±2,3 - -

Вольтарен 10 380 26,2±0,84 - -

* p > 0,05 по сравнению с контролем ** p < 0,05 по сравнению с контролем *** p < 0,001 по сравнению с контролем

Наиболее интересные данные получены в случае реакции с а-аминопиридином и 6-аминохинолином.

Таблица 6

Ориентировочная острая токсичность, противомикробная и анальгетическая активность замещенных М-(4-ацетилфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илидино-и бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)илидино)бутанамидов (ряд соединений III)

№ п/п X Лг Я Доза, мг/кг Ориентировочная острая токсичность (ЬБ50), мг/кг Анальгетическая активность (латентный период рефлекса), сек. Противомикробная активность (МИК), мкг/мл (минимальная бактерицидная концентрация)

Е. еоИ St. аигеи

1 мн СбН5 СОС6Н4ОС Нз-п 50 >1500 24,50±1,12 >2000 >2000

2 мн СбН4СНз-п СОС6Н4ОС Нз-п 50 >1500 23,00±2,39 >2000 >2000

3 мн С6Н4С1-о СОС6Н4ОС Н3-п 50 >1500 22,80±0,49 >2000 >2000

4 О С6Н4С1-о СОС6Н4ОС Нз-п 50 >1500 22,60±1,81 >2000 >2000

5 мн С6Н4Вг-о СОС6Н4ОС Н3-п 50 >1500 23,4±0.57 >2000 >2000

6 О С6Н4Вг-о СОС6Н4ОС Н3-п 50 >1500 22,90±1,39 >2000 >2000

2 %-ная крахмальная слизь - - 11,9±2,3 - -

Вольтарен 10 380 26,2±0,84 - -

Этакридина лактат - - - 2000 500

При взаимодействии пирролохиноксалин- атома углерода в положении 1 пирролохинокса-

трионов с арилгидразинами образуются продук- линтрионов, расщепления связи С1-Ы10, даль-

ты двух рядов: продукты присоединения к атому нейшей атаки этим же атомом азота атома угле-

углерода в положении 2 и продукты рециклиза- рода ароильного карбонила и замыканием нового

ции, проходящей по пути первоначальной атаки пиррольного цикла (схема 4) [20-22]. атомом азота первичной аминогруппы реагента

СОАг ]ЧН2ХНСбН4Н1-о

СОАг

N—1ЧНС6Н41*1-о

ШС6Н4К1-о

Схема 4

Полученные таким образом соединения были Также было исследовано их противомикробное испытаны на анальгетическую активность на ла- действие по отношению к музейным штаммам бораторных животных по двум методикам: мето- кишечной палочки и золотистого стафилококка ду горячей пластинки и методу уксусных корчей. (табл. 7 и 8).

Таблица 7

Ориентировочная острая токсичность, противомикробная и анальгетическая активность соединений IV

Ar R ^ Доза, мг/кг Ориентировочная острая токсичность ^50), мг/кг Анальгетическая активность (латентный период рефлекса), сек. Противомикробная активность (МИК), мкг/мл

Е. еоИ St. аыгеш

Ph H H 50 >1500 19,17+3,52* 500 500

Ш H H 50 >1500 20,58±2,03** 500 125

Ph Ph H 50 >1500 18,0+3,86* 2000 2000

Ш Ph H 50 >1500 17,0+2,05* >2000 >2000

Ph H Me 50 >1500 26,11±3,38* 500 500

Ph H COOH 50 >1500 26,00±3,26* 500 125

50 >1500 - - -

2 %-ная крахмальная слизь - 11,9±2,3 - -

Вольтарен 10 380 26,2+0,84 - -

Этакридина лактат - - 2000 500

* р > 0,05 по сравнению с контролем ** р < 0,05 по сравнению с контролем

Полученные данные свидетельствуют о том, медицинской практике метамизола натрия и на-что активность двух соединений из этого ряда ходится на уровне вольтарена: превышает активность все еще используемого в

Таблица 8

Анальгетическая активность соединений IV, изученная методом уксусных корчей

№ п/п R Ar Доза, мг/кг Подавление корчей по отношению к контролю, %

1 C6H4Me-n „¿о 50 46,6

2 C6H5 ю ноосг^ 50 70,1

3 C6H5 ЛУ ноо сг^ 50 65,3

Контроль - 50 0

Метамизол натрия - 55(ЕД50) 58,1

Замещенные хиноксалинилпирролилбензол- разидами, также обладают выраженной анальге-сульфамиды, полученные в результате реакции тической активностью (табл. 9) и низкой токсич-пирролохиноксалинтрионов с бензолсульфогид- ностью (схема 5).

О

Н II , ЩЧ-М-Б-Аг1 2 II

О

НО Аг о

Н II , N-N-8 Аг II О

Схема 5

Таблица 9

Анальгетическая активность соединений VI, изученная методом уксусных корчей

X Аг Аг1 Доза, мг/кг Ориентировочная острая токсичность (ЬБ50), мг/кг Анальгетическая активность (латентный период рефлекса, сек.) Противомикробная активность (МИК), мкг/мл

Е. еоИ St. аыгвш

О С6Н5 СбН4СНз-п 50 >1500 20,50+1,10 >2000 >2000

О СбН4СНз-п 1 СбН4СНз-п 50 >1500 26,00±з,05 >2000 1000/1000

О СбН4С1-4 СбН4СНз-п 50 >1500 21,00+1,79 >2000 >2000

О СбН4СНз-п СбН4КО2-4 50 >1500 19,78+0,64 >2000 500/1000

О СбН4С1-4 СбН4КО2-4 50 >1500 20,50+0,92 >2000 125/500

1ЧН С6Н5 СбН4СНз-п 50 >1500 21,40+0,78 >2000 >2000

1ЧН СбН4С1-4 СбН4СНз-п 50 >1500 24,00±з,29 >2000 >2000

2 %-ная крахмальная слизь - 11,9+2,з - -

Вольтарен 10 з80 26,2+0,84 - -

Этакридина лактат - - 2000 500

Продукты взаимодействия с гидразидами бензойной кислоты, образующиеся по аналогичной схеме реакции [23, 24] (схема 6), в случае использования в реакции п-нитробензгидразида,

проявляют противовоспалительную активность, превышающую таковую у вольтарена, и также при низкой токсичности (табл. 10).

Таблица 10

Анальгетическая активность соединений VII, изученная методом уксусных корчей

№ п/п Аг Я: Я Доза, мг/кг, в/б Подавление корчей по отношению к контролю, %

1 СбН5 ОН Н 50 66,8

2 СбН5 Н N02 50 74,4

Контроль, 2 %-ная крахмальная слизь 50 0

Метамизол натрия 55 мг/кг (ЕД50) 58,1

Вольтарен 10 59,4

Интересными и с химической, и с фармакологической точки зрения являются такие соединения, как замещенные 3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1 -пирроло[1,2-Ь][1,2,4] триазепин-3,6(5Н)дионы.

Схема реакции их образования включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы гидразинофрагмента реагента атома углерода в положении 1 пирролохиноксалинтрионов, расщепления связи С1-Ы10, дальнейшую атаку этим же атомом азота

атома углерода ароильного карбонила и замыкание пиррольного цикла, как наблюдалось ранее, на последней стадии происходит атака свободной аминогруппой реагента атома углерода в положении 5 пиррольного цикла и внутримолекулярная циклизация с образованием малодоступной и ранее неизвестной гетероциклической системы бензо[е]пирро-ло[1,2-6][1,2,4]триазепина [25,26] (схема 7).

Полученные таким образом соединения проявляют анальгетическую активность (табл. 11).

УП1

Схема 7

Таблица 11

Анальгетическая активность соединений VIII, изученная методом уксусных корчей

№ п/п Аг Доза, мг/кг, в/б Подавление корчей по отношению к контролю, %

1 СбН5 50 66,8

2 СбН4СНз-п 50 74,4

Контроль, 2 %-ная крахмальная слизь 50 0

Метамизол натрия 55 мг/кг (ЕД50) 58,1

Вольтарен 10 59,4

При содействии коллег (Sandeep Chaudhary and other) из Малавийского технологического института (Раджистан, Индия) было изучено противомикробное действие нескольких соединений из ранее синтезированных замещенных

При изучении взаимодействия гетаре-но[е]пиррол-2,3-дионов с о-аминотиофенолом получены новые интересные данные. Образование бициклов происходит, по-видимому, вследствие первоначальной атаки аминогруппы реа-

триазапентациклоэйкозатетраентрионов [27, 28] (схема 8), исследование было проведено диско-диффузионным методом. Результаты оценены по диапазону значений диаметров зон подавления роста на плотных питательных средах (табл. 12).

Me

Таблица 12

гента по атому С1 пиррольного цикла с разрывом связи С1^10 и дальнейшей последовательной атаки амино- и меркаптогрупп по карбонильному углероду толуильного фрагмента (схема 9).

¡

Схема 8

IX

Антибактериальное и противогрибковое действие соединений IX

Antibacterial activity

Ar1 Ar2 Streptomyces Staphylococcus E. coli Bacillus subtilis

gnseus aureus

C6H4CH3^ C6H4CH3^ 28 8 12 12

Cfr^Cl-п C6H4CH3^ 24 6 10 6

C6H4CH3^ p-C6H4Br 20 10 8 20

Standart (Ciprofloxacin) 22 22 22 22

Antifungal activity

Aj-1 Ar2 Fusarium Aspergillus niger Penicillium Trichoderma

oxysporium funiculosum Reesei

6 NA 12 12

Cfr^Cl-п C6H4CHз-п NA 26 NA 16

C6H4CH3^ C6H4Br-п 2 12 NA 6

Standart (Ketokenazole) 20 20 20 20

Схема 9

Для некоторых из полученных соединений дами: двукратных серийных разведений и диско-также была изучена противомикробная актив- диффузионным методом (табл. 13). ность. Исследования проводились двумя мето-

Таблица 13

Антибактериальное и противогрибковое действие соединений X и XI

№ X Ar Streptomyces Staphylococcus E. coli Bacillus subtilis

gnseus aureus

Antibacterial activity

Xa O C6H5 20 10 14 6

Xb O p-C6H4Br 16 NA 8 16

Xc O P-C6H4CH3 16 14 10 12

XI NH P-C6H4CH3 14 6 NA 14

Standart(Ciprofloxacin) 22 22 22 22

№ X Ar Antifungal activity

Aspergillus niger

Xa O C6H5 14,72±0,37

Xb O p-C6H4Br-n 25,62±0,27

Xc O p-C6H4CH3-n 19,33±0,27

XI NH p-C6H4CH3-n 6,79±0,12

Standart (Ketokenazole) 6.54±0.04

По предварительным данным соединение XI показало хорошую противогрибковую активность по отношению к одному из видов высших аэробных плесневых грибов - Aspergillus niger, немного превышающую активность препарата

сравнения Кетоназола, широко применяемого в медицинской практике.

Продукты взаимодействия гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с 4-гидразинилбензойной кислотой (схема 10) также обладают выраженным анальге-

тическим действием и низкой токсичностью. В интерес при исследовании их анальгетического

ходе изучения химических свойств данных со- действия с целью создания на их основе водорас-

единений получены их натриевые соли, обла- творимых препаратов. дающие водорастворимостью, что представляет

° \>

Н = ^«Л^СОА, ^^Ч^СОАг-► г/ \ +

соон

Схема 10

соон

Наиболее интересные с практической точки взаимодействия гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с зрения данные были получены при исследовании рядом тиофенов Гевальда (схема 11) [10]. противодиабетической активности продуктов

СООЕ1

РШ,

Х=РШ,0

СОАг

ЕЮОС

"Х

согш

XIV

ЕЮОС

х=гчн

СОАг

К""^/ ЕЮОС

Н

СОГШ

XV

Схема 11

Среди исследованных соединений ряда XV погликемической активностью, получившее ус-обнаружено вещество, обладающее высокой ги- ловное название «глитифен»:

Изучение гипогликемической активности этого соединения и референтных препаратов проводили на нелинейных белых крысах обоего пола с диабетом второго типа. В качестве референтных препаратов были выбраны метформин и гликла-зид, входящие в список необходимых лекарств. Поскольку у глитифена нет структурных аналогов, референтные препараты представлены веществами из разных химических классов. Показано, что исследуемое соединение, как и метформин, снижает уровень тощаковой гипергликемии у крыс с модельным диабетом уже через две недели ежедневного перорального введения, тогда как сульфонилмочевинный препарат гликлазид в этих условиях был эффективен лишь спустя 1 месяц. Выраженность специфического действия заявляемого соединения сопоставима с таковой метформина и превосходит активность гликла-зида.

Выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований - проект 14-03-96005-р

Библиографический список

1. Машевская И.В., Масливец А.Н., Андрейчиков Ю.С. и др. 2,3а-Дигидрокси-3-бензоксазин-3а,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензокса-зин-1,4-дион, проявляющий противомикроб-

ную активность в отношении кокковых форм бактерий: а.с. 1823451 опубл. 12.10.1992. 1994. Бюл. № 12. С. 78.

2. Машевская И.В., Махмудов Р.Р., Александрова Г.А. и др. Продукты взаимодействия гете-рено[а]пиррол-2,3-дионов с арил- и гетери-ламинами и их фармакологическая активность // Химико-фармацевтический журнал. 2000. Т. 35, №. 12. С. 13-16.

3. Машевская И.В., Кольцова С.В., Воронова Э.В. и др. Синтез и антимикробная активность продуктов взаимодействия 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с мочевиной и тиомочевинной // Химико-фармацевтический журнал. 2001. Т. 35, № 1. С. 19-21.

4. Машевская И.В., Махмудов Р.Р., Александрова Г.А. и др. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 3-ацил-1,2,4,5-тетрагидро[1,2-а]пирролохиноксалин-1,2,4-трионов // Химико-фармацевтический журнал. 2001. Т.35, № 4. С. 20-21.

5. Машевская И.В., Толмачева И.А., Воронина Э.В. и др. Сравнительная антимикробная активность некоторых соединений хиноксали-на, 1,4-бензоксазина и их азааналогов // Химико-фармацевтический журнал. 2002. Т. 36, № 2. С. 33-35.

6. Машевская И.В., Махмудов Р.Р., Толмачева И.А. и др. Синтез и анальгетическая активность продуктов взаимодействия гетере- 12. но[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-ами-нотиофенолом: сб. материалов Международной научной конференции «Перспективы развития естественных наук в высшей школе». Пермь, 2001. Т.1. С. 163-166.

7. Машевская И.В., Махмудов Р.Р., Куслина Л.В.

и др. Синтез и анальгетическая активность 13. продуктов взаимодействия 3-ароилпирроло-хиноксалинтрионов с гидразидами бензойных кислот // Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т. 45, № 11. С. 106-109.

8. Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А. и др. Триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3- 14. (2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин)-2-бутеновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность. Патент № 2199537 Рос. Федерация. Заявл. 27.02. 2003.

9. Машевская И.В., Вихарев Ю.Б., Аникина Л.В.

и др. Антигипоксическая активность продук- 15. тов взаимодействия 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиогликолевой кислотой: сб. материалов Междунар. науч. конф. «Перспективы развития естественных наук в высшей школе». 16. Пермь. 2001. Т.1. С. 191-193.

10. Машевская И.В., Котегов В.П., Пестов Г.Н. и др. Синтез и противодиабетическая активность продуктов взаимодействия 3-ароил-пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 17. с рядом тиофенов Гевальда // Вестник Пермского университета. Серия Химия. 2015. Вып.

4 (20). С. 66-77.

11. Масливец А.Н., Машевская И.В., Смирнова Л.И. и др. Способ получения 2,3а-дигидрокси-3-бензоксазин-3а,4-дигидро-1Н-

пирроло[2,1 -с][1,4] бензоксазин- 1,4-диона. а.с. № 1768603. 1992.

Масливец А.Н., Машевская И.В., Красных О.П. и др. Пятичленные 2.3-диоксо-гетероциклы. Синтез 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1-с][1,4] бензоксазин-1,2,4-трионов и их взаимодействие с водой и спиртами // Журнал органической химии. 1992. Т.28, № 12. С. 2545-2553. Мокрушин И.Г., Боздырева К.С., Масливец А.Н. «Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы LXXIII. Синтез и термолиз 3-ацилпирроло [ 1,2-а]хиноксалин- 1,2,4(5H)-трионов» // Журнал органической химии. 2011. Т. 47, № 2. С. 261-265. Гумерова Д.Ф., Машевская И.В., Боздырева К.С. и др. Взаимодействие 3-ароил(гетероил)-1,2,4,5-тетрагидропирроло[ 1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с мононуклеофильными реагентами. 2002. Деп. ВИНИТИ № 866 от 17.05.02. С. 1-9.

Машевская И.В., Гумерова Д.Ф., Толмачева И.А. и др. Сравнительная характеристика нуклеофильного присоединения к гетере-но[а]пиррол-2,3-дионам. 2002. Деп. ВИНИТИ № 1908 от 6.11.02. C.1-11. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н. Рециклизация 3-гетероилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием о-фенилендиамина // Журнал органической химии. 2001. Т. 37, № 4. С. 630-631. Машевская И.В., Масливец А.Н. Синтез и химические превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, аннелированных по стороне [а] азагетероциклами (обзор) // Химия гетероциклических соединений. 2006. №1. С. 325.

18. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксо-гетероциклы. XXXVII. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигид-ро-4Н-пирроло[5,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с алкил- и ариламинами // Журнал органической химии. 1993. Т.29, №. 10. С. 2056-2064.

19. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XL. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином // Журнал органической химии. 1995. Т. 31. С. 616-619.

20. Куслина Л.В., Масливец А.Н., Машевская И.В. и др. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. С1. Взаимодействие 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с арилгид-разинами. Кристаллическая и молекулярная структура замещенного 2-гидразонопирро-ло[2,1-с][1,4]бензоксазина // Журнал органической химии. 2014. Т. 50, № 3. С. 437-439.

21. Машевская И.В., Масливец А.Н., Махмудов Р.Р. и др. 3-Ароил-2-(2-арилгидразо-но)пиррол[1,2-а]-хиноксалин-1,4 (2Н,5Н)-дионы, обладающие анальгетической активностью: патент РФ № 2471798 опубл. 10.01.2013.

22. Куслина Л.В., Машевская И.В., Слепухин П.А. и др. Новое направление взаимодействия ге-терено[а]пиррол-2,3-дионов с NH-нуклеофи-лами // Журнал органической химии. 2012. Т.48, № 1. С. 149-150.

23. Мокрушин И.Г., Клинчина М.Л., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил[1,2-а]хинокса-лин-1,2,4(5Н)-трионов с гидразидами бензойных кислот // Журнал органической химии. 2009. Т. 45. С. 1878-1879.

24. Мокрушин И.Г., Куслина Л.В., Алиев З.Г. и др. Рециклизация 3 -ароилпирроло[ 1,2-а]хинокса-лин-1,2,4(5Н)-трионов под действием гидра-зидов бензойных кислот. Кристаллическая и молекулярная структура ^[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4Н-хиноксалин-2-ил)-2 фе-нилпиррол-1-ил]бензамида // Журнал органической химии. 2009. Т. 45, № 9. С. 424-427.

25. Машевская И.В., Кистанова Н.С., Боздырева К.С. и др. Синтез новой гетероциклической системы пирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепина // Химия гетероциклических соединений. 2003. № 5.С. 773.

26. Куслина Л.В., Мокрушин И.Г., Слепухин П.А. и др. Внутримолекулярная циклизация триа-зепинового цикла в реакции 3-ароилпирроло [1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов под действием гидразида антраниловой кислоты // Журнал органической химии. 2011.Т. 47, № 4. С. 617-619.

27. Bozdyreva K.S., Maslivets A.N., Aliev Z.G. Nucleophilic [3+3] addition of dimedone N-alkylimines to pyrrolo[1,2-a]quinoxaline-1,2,4-triones // Mendeleev Communications. 2005. № 4. С. 163-164.

28. Машевская И.В., Боздырева К.С., Клинчина М.Н. и др. 20-Ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3 -фенил-3,10,13 -триазопента-цикло [10.7.1.0.1,100.490.14,19]эйкоза-4,6,7,14 (19)-тет-раен-2,11,15-трионы и способы их получения. Патент РФ № 2257386. заявл.: 27.07.2005.

References

1. Mashevskaya I.V., Maslivets A.N., Andreichikov U.S., Aleksandrova G.A. (1992), "2,3а-Dihydroxy-3-benzoxazine-3а,4-dihydro-1H-pyrrolo [2,1-с][1,4]benzoxazine-1,4-dione,

showing antimicrobial activity on coccal type bacteria". A.s 1823451.

2. Mashevskaya I.V., Makhmudov R.R., Kudinova AC., Aleksandrova G.A., Maslivets A.N. (2000) "Products of reactions between hetareno[e]pyrrole-2,3diones with aryl- and hetarylamines and their pharmacological activity". Pharmaceutical Chemistry Journal, vol. 35, no. 12, pp. 13-16.

3. Mashevskaya I.V., Kol'tsova S.V., Voronina E.V., Odegova T.F., Maslivets A.N. (2001) "Synthesis and antimicrobial activity of products of reactiona between 3-aroyl-1,2-dihydro -4H-pyrrolo [5,1-c][1,4]benzoxazin-1,2,4-triones with urea and thiourea" Pharmaceutical Chemistry Journal, vol. 35, no. 1, pp. 19-21.

4. Mashevskaya I.V., Makhmudov R.R., Aleksandrova G.A., Golovnina O.V., Maslivets A.N., Duvalov A.V. (2001) "Synthesis, antibacterial and analgesic activity of 3-acyl -1,2,4,5-tetrahydro [ 1,2-a]pyrolloquinoxaline-1,2,4-triones". Pharmaceutical Chemistry Journal, vol.35, no.4, pp. 20-21.

5. Mashevskaya I.V., Tolmacheva I.A., Voronina E.V., Odegova T.F., Aleksandrova G.A., Maslivets A.N. (2002) "Compared antimicrobial activity of several compounds of quinoxaline, 1,4-benzoxazine and their azaanalogs". Pharmaceutical Chemistry Journal, vol. 36, no. 2, pp. 33-35

6. Mashevskaya I.V., Makhmudov R.R., Tolmacheva I.A., Kol'tsova S.V., Kozlov A.P., Maslivets A.N. (2001) "Synthesis and analgesic activity of products of reactiona between hetareno[a]2,3-dihydro-2,3-pyrrolediones with o-aminothiophenoles." Abstract book of International scientific conference «Prospects of nat-

ural sciences' development in high school». Perm, vol.1, pp. 163-166.

7. Mashevskaya I.V., Makhmudov R.R., Kuslina L.V. and others (2011) "Synthesis and analgesic activity of products of reaction between 3-aroylpyrroloquinoxalinetriones with benzoic acids' hydrazides", Pharmaceutical Chemistry Journal, vol. 45, no. 11, pp. 106-109.

8. Anikina L.V., Vikharev U.B., Safin V.A., Kol'tsova S.V., Maslivets A.N.. "Triazylamides of 4-aryl -2-hydroxy-4-oxo -3-(2-oxo -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine)-2-butyric acid, having anti-inflammatory activity." Pat. 2199537. Registered RF 27.02. 2003.

9. Mashevskaya I.V., Vikharev U.B., Anikina L.V., Safin V.A., Gumerova D.F., Maslivets A.N (2001) "Antihypoxic activity of products of reaction between 3-aroyl-1,2-dihydro-4H-pyrrolo [5,1-c][1,4]benzoxazine- 1,2,4-triones with thioglicolyc acid." Abstract book of International scientific conference «Prospects of natural sciences' development in high school». Perm, vol.1, pp. 191-193.

10. Mashevskaya I.V., Kotegov V.P., Pestov G.N., Markova L.N., Pchelintseva D.I., Pavlov P.T. (2015) "Synthesis and antidiabetic activity of products of reaction between 3-aroylpyrrolo [ 1,2-a]quinoxaline- 1,2,4(5H)-triones with Gewald's thiophenes," Bulletin of Perm University, no. 4 (20), pp. 66-77.

11. Maslivets A.N., Mashevskaya I.V., Smirnova L.I., Andreichikov U.S.. (1992) "The process of synthesis of 2,3a-dihydroxy-3-benzoxasine-3a,4-dihydro-1 H-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzoxazine -1,4-dione", A.s. № 1768603.

12. Maslivets A.N., Mashevskaya I.V., Krasnykh O.P.,Shurov S.N., Andreichikov U.S.. (1992) "Five-membered 2,3-dioxoheterocycles.

Synthesys of 3-aroyl-1,2-dihydro-4H-pyrrolo [5,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-triones and their reactions with water and alcohols", Russian Journal of Organic Chemistry, vol.28, no.12, pp.2545-2553.

13. Mokrushin I.G., Bozdyreva K.S., Maslivets A.N., (2011) "Five-membered 2,3-dioxoheterocycles. LXXIII. Synthesis and thermolysis of 3-acylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline-1,2,4(5H)-triones", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 47, no. 2, pp. 261-265.

14. Gumerova D.F., Mashevskaya I.V., Bozdyreva K.S., Tolmacheva I.A.,Maslivets A.N. "Reactions of 3-aroyl(heteropyl)-1,2,4,5-tetrahydropyrrolo[ 1,2-a]quinoxaline -1,2,4-triones with mononucleophilic reagents." Disp. VINITI no. 866 from 17.05.02, pp. 1-9.

15. Mashevskaya I.V., Gumerova D.F., Tolmacheva I.A., Maslivets A.N. "Comparison of nucleophilic adjustment to hetareno[a]pyrrole-2,3-diones" Disp. VINITI no. 1908 from 6.11.02, pp.1-11.

16. Tolmacheva I.A., Mashevskaya I.V., Maslivets A.N. (2001) "Recyclization of 3-heteroylpyrrolo [2,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-triones in reaction with о-phenylendiamine", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 37, no. 4, pp. 630-631.

17. Mashevskaya I.V., Maslivets A.N., Andreichikov U.S. (2006) "Synthesis and chemical properties of 2,3-dihydro-2,3-pyrrolediones, annelated by the side [a] with azaheterocycles (review)", Chemistry of Heterocyclic Compounds, no.1, pp. 3-25.

18. Maslivets A.N., Mashevskaya I.V., Andreichikov U.S.. (1993) "Five-membered 2,3-dioxoheterocycles. XL. Reactions of 3-aroyl-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[5,1-c][1,4] benzoxazine-1,2,4-triones with alkyl- and arylamines", Rus-

sian Journal of Organic Chemistry, vol. 29, no. 10, pp. 2056-2064.

19. Maslivets A.N., Mashevskaya I.V., Andreichikov U.S. (1995) "Five-membered 2,3-dioxoheterocycles. XL. Reaction of 3-aroyl-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[5,1-c][1,4] benzoxazine-1,2,4-triones with с о-phenylendiamine", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 31, no. 4, pp. 616-619.

20. Kuslina L.V., Maslivets A.N., Mashevskaya I.V., Slepukhin P.A., Suchkova N.V. (2014) "Five-membered 2,3-dioxoheterocycles. CI. Reactions of 3-aroylpyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-triones with arylhydrazines. Crystalline and molecular structure of substituted hydrazonepyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 50, no. 3, pp.437-439.

21. Mashevskaya I.V., Maslivets A.N., Makhmudov R.R., Kuslina L.V. 3-Aroyl-2-(2-arylhydrazono)pyrrole[1,2-а]quinoxaline-1,4(2Н,5Н)-diones, displaying analgesic activity. Pat. RF no. 2471798 from 10.01.2013.

22. Kuslina L.V., Mashevskaya I.V., Slepukhin P.A., Maslivets A.N. (2012) "New way of reaction of hetareno[a]pyrrole-2,3-diones with NH-nucleophiles", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 48, no. 1, pp. 149-150.

23. Mashevskaya I.V., Mokrushin I.G., Klinchina ML., Aliev Z.G., Maslivets A.N. (2009) "Recyclization of 3-aroylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline-1,2,4(5H)-triones by the action of benzohydrazide", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 45, pp. 1878-1879.

24. Mokrushin I.G., Kuslina L.V., Aliev Z.G., Maslivets A.N. (2009) "Recyclization of 3-aroylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline-1,2,4(5H)-triones in reactions with hydrazides of benzoic acids.

Crystalline and molecular structure of N-[2,4-dihydroxy-5-oxo -3-(3-oxo -4H-quinoxaline-2-yl)-2-phenylpyrrole-1 -yl]benzamide. Five-membered 2,3-dioxoheterocycles", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 45, no. 9, pp. 424-427.

25. Mashevskaya I.V., Kistanova N.S., Bozdyreva K.S., Maslivets A.N. (2003) @Synthesis of the new heterocyclic system of pyrrolo^^^] [4,1]benzoxazepine", Chemistry of Heterocyclic Compounds, no.5, pp. 773.

26. Kuslina L.V., Mokrushin I.G., Slepukhin P.A., Maslivets A.N. (2011) "Intramolecular cycliza-tion of triazepine ring in reaction of 3-aroylpyrrolo[ 1,2-a] quinoxaline-1,2,4(5H)-triones

Об авторах

Машевская Ирина Владимировна, доктор химических наук, профессор, декан химического факультета ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, г. Пермь, ул. Букирева, 15 [email protected]

Махмудов Рамиз Рагибович, кандидат химических наук, доцент ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, г. Пермь, ул. Букирева, 15 [email protected]

Котегов Виктор Петрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры природных и биологически активных соединений ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, г. Пермь, ул. Букирева, 15 [email protected]

Сучкова Надежда Владимировна, аспирант, ФГБОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия», 614990, Россия, г. Пермь, ул. Петропавловская, 23

[email protected]

with hydrazide of antranilyc acid", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 47, no. 4, pp. 617-619.

27. Bozdyreva K.S., Maslivets A.N., Aliev Z.G. (2005) "Nucleophilic [3+3] addition of dimedone N-alkylimines to pyrrolo[1,2-a]quinoxaline-1,2,4-triones", Mendeleev Communications, no. 4, pp.163-164.

28. Mashevskaya I.V., Bozdyreva K.S., Klinchina M L., Dyrenkov R.O., Maslivets A.N. (2005) 20-Aroyl-12-hydroxy-17,17-dimethyl-3-phenyl-3,10,13-triazopenta-cyclo[10.7.1.0.1,10

0.4,9 0.1419]eikoza-4,6,7,14 (19)-tetraen-2,11,15-triones and methods of their synthesis. Pat. 2257386. Registered GRI RF 27.07. 2005.

Поступила в редакцию 15.12.2016 г.

About the autors

Mashevskaya Irina, Doctor of chemistry, professor, Dean of the Faculty of Chemistry, Perm State University 614099, Perm, Bukireva 15, st. mashevskaya-irina@mail .ru

Makhmudov Ramiz

PhD, Associate Professor

Perm State National Research University

614099, Perm, Bukireva 15, st.

[email protected]

Kotegov Viktor,

MD, professor of the Department of natural and biologically active compounds Perm State National Research University 614099, Perm, Bukireva 15, st. [email protected]

Suchkova Nadezhda,

graduate student, Perm State Agricultural Academy 614990, Russia, Perm, Petropavlovskaya 23, st. [email protected]

Приходько Ярослав Игоревич, студент,

ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, г. Пермь, ул. Букирева, 15 j [email protected]

Масливец Андрей Николаевич, доктор химических наук, профессор профессор кафедры органической химии ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, г. Пермь, ул. Букирева, 15 [email protected]

Информация для цитирования:

Машевская И.В., Махмудов Р.Р., Котегов В.П. и др. Биологическая активность производных ге-тарено[е]пиррол-2,3-дионов // Вестник Пермского университета. Серия «Химия». 2016. Вып. 4(24). С. 30-49. DOI: 10.17072/2223-1838-2016-4-30-49

Mashevskaya I.V., Makhmudov R.R., Kotegov V.P. et al. Biologicheskaya aktivnost' proizvodnykh getareno[e]pirrol-2,3-dionov [Biological activity of hetareno[e]pyrrole-2,3-diones' derivatives] // Vestnik Permskogo universiteta. Seriya «Khimiya» = Bulletin of Perm University. Chemistry. 2016. № 4(24). P. 3049. (In Russ.). DOI: 10.17072/2223-1838-2016-4-30-49

Prikhodko Yaroslav, student, Faculty of Chemistry, Perm State National Research University 614099, Perm, Bukireva 15, st. j [email protected]

Maslivets Andrey,

Doctor of chemistry, Professor,

Department of Organic Chemistry

Perm State National Research University

614099, Perm, Bukireva 15, st.

[email protected]