CC BY
29
Л.С. Барбараш, М.В. Ларионов, А.С. Головкин,
В.Г. Матвеева, С.В. Иванов, Г.П. Плотников, Б.Л. Хаес, Е.В. Григорьев
Биохимические и гемодинамические параметры коронарного кровотока как обоснование выбора анестетиков при операции коронарного шунтирования
УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН», 650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6, [email protected]
УДК 616-12.089 ВАК 14.01.20
Поступила в редакцию 3 декабря 2010 г.
© Л.С. Барбараш, М.В. Ларионов, А.С. Головкин, В.Г. Матвеева, С.В. Иванов, Г.П. Плотников, Б.Л. Хаес, Е.В. Григорьев, 2011
Проведено рандомизированное исследование 40 пациентов с ИБС, коронарным шунтированием в условиях искусственного кровообращения. Варианты выбора анестетиков (севофлуран vs пропофол) сравнивались по центральной гемодинамике, коронарным перфузионным градиентам, биохимическим маркерам (лактат, КФК-МВ, белок, связывающий жирные кислоты). Использование севофлурана сопровождалось снижением концентрации биохимических маркеров в крови коронарного синуса, лучшими показателями коронарного кислородного баланса. Ключевые слова: коронарное шунтирование; севофлуран; пропофол; коронарное кровообращение; белок, связывающий жирные кислоты.
В последние два десятилетия увеличилось количество исследований, посвященных кардиопротективным свойствам галоген-содержащих ингаляционных анестетиков (ИА) [6, 8, 10]. Экспериментальные исследования по применению галогенсодер-жащих анестетиков как на изолированных сердцах, так и in vivo подтверждают у них наличие кардиопротективных и орга-нопротективных свойств [3, 9]. В то же время клинические исследования не дают однозначного ответа об эффективности практического применения галогенсодержащих анестетиков у кардиохирургических больных в сравнении с многокомпонентной внутривенной анестезией, а также не позволяют определить оптимальный выбор объема биохимического мониторинга эффективности кардиопротекции [2, 7, 11].
В этом плане привлекательной является возможность мониторирования биохимического состава крови, оттекающей из коронарного синуса [12]. Следует отметить, что стандартные биохимические маркеры повреждения миокарда (лактат, КФК-МВ, тро-понины) не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью, что делает оправданным поиск дополнительных вариантов мониторинга [1, 4]. В последнее время все большее внимание исследователей привлекает белок, связывающий жирные кис-
лоты (БСЖК, fatty acid-binding protein - FABP), как биохимический маркер повреждения миокарда [1, 10, 13]. Сердечная фракция белка (H-FABP) считается наиболее специфичной в плане оценки повреждения миокарда, хотя и встречается в незначительных количествах в других тканях.
Поскольку известно, что БСЖК - это растворимая цитозольная молекула, то его высвобождение в случае некроза происходит быстрее молекул, входящих в структуру клетки, а также внутриклеточных ферментов. В результате подъем таких маркеров, как тропонины T и I, креатинфосфо-киназы-МВ (КФК МВ), аспартатаминотранс-феразы (АсТ), оказывается очень поздним и происходит лишь через 4-6 ч после кар-диодеструкции. Цель исследования - обосновать выбор анестетика при операциях коронарного шунтирования у пациентов с ишемической болезнью сердца с использованием кислород-транспортных и биохимических параметров коронарного кровотока.
материал и методы
Исследования одобрены Этическим комитетом НИИ. Обследовано 40 пациентов с ИБС с аортокоронарным шунтированием (АКШ) в условиях искусственного кровообращения (ИК) (табл. 1).
Таблица 1
Клиническая характеристика групп исследования
ИГ 1 (севофлуран)
ИГ 2 (пропофол)
моказа1ель Кол-во % Кол-во %
Всего 20 20
Мужчин, п 14 70 16 80
Женщин, п 6 30 4 20
Возраст, лет (тт-тах) 58,8 (45-72) 59,9 (49-72)
Площадь тела, м2 1,95±0,19 1,96±0,21
Функциональный класс ХСН:
II 10 50 12 60
III 10 50 8 40
Функциональный класс стенокардии
второй 9 45 8 40
третий 9 45 10 50
четвертый 2 10 2 10
Без инфаркта миокарда в анамнезе 5 25 7 35
С инфарктом миокарда в анамнезе 15 75 13 65
Фракция изгнания левого желудочка, % (тнп-тах) 53,2 (36-70) 55,2 (41-71)
более 50% 12 60 13 65
менее 50% 8 40 7 35
Время ИК, мин (тт-тах) 87,05 (55-120) 89,40 (66-122)
Время ишемии миокарда, мин (тт-тах) 55,71 (36-81) 55,05 (35-72)
Кол-во шунтируемых артерий, п (тт-тах): 2,55 (2-3) 2,55 (2-3)
две 40 35
три 60 55
Первая группа (ИГ 1, п = 20) - многокомпонентная анестезия с использованием ингаляционного анестетика севофлуран (0,8-1,3 МАК) (Севоран Аббот, Великобритания), вторая группа (ИГ 2, п = 20) - многокомпонентная анестезия на основе внутривенных анестетиков с использованием пропофола (3 мг/(кг • ч) (Диприван Астра Зенека, Великобритания). В обеих группах введение в анестезию осуществляли болюсным введением мидазолама (0,050,15 мг/кг), фентанила (5-7 мкг/кг). В качестве миорелак-санта у всех пациентов применяли тракриум (0,7 мг/кг). Поддержание анальгезии в течение всего оперативного вмешательства осуществлялось инфузией фентанила (3-5 мг/(кг • ч). Искусственное кровообращение (ИК) проводили с перфузионным индексом 2,5-2,7 л/(мин • м2), однотипным изотоническим (сбалансированные кристаллоиды), гиперонкотическим (10% раствор гидроксиэтилирован-ного крахмала 200/05) первичным объемом заполнения, равным 1100 мл, средним артериальным давлением 60-80 мм рт. ст. и содержанием гемоглобина в крови не менее 75 г/л в нормотермическом режиме (назофаринге-альная температура 36 °С). Для защиты миокарда использовали кровяную холодовую кардиоплегию (соотношение крови и кристаллоидного компонента 4:1). Доставку охлажденного (4-7 °С) кардиоплегического раствора к миокарду выполняли антеградно, с интервалом 15-20 мин.
Рандомизация осуществлялась при помощи программы генерации случайных чисел. По клинико-ант-
ропометрическим данным (пол, возраст, площадь тела, функциональному классу стенокардии и ХСН, объем и длительность ИК и пережатия аорты) группы сопоставимы, p>0,05 для каждого параметра (табл. 1).
Критерии включения: пациенты с ИБС, которым выполнялась операция КШ в условиях ИК. Критерии исключения: сопутствующая клапанная патология; операции в рамках острого коронарного синдрома; повышенный уровень маркеров повреждения миокарда или приступ стенокардии; перенесенный острый инфаркт миокарда в течение предыдущих 6 недель; блокада левой ножки пучка Гиса; нестабильность гемодинамики, требующая фармакологической или механической поддержки в периоперационный период; анестезия или другие оперативные вмешательства за 24 ч до АКШ.
Использовался непрерывный мониторинг («Nihon Kohden ISM4113K», Japan) показателей центральной гемодинамики с помощью катетера Swan-Ganz: сердечный индекс (СИ, л/(мин • м2), индекс ударного объема (ИУО, мл/м2), общее периферическое сопротивление (ОПСС, дин •с/см5), общее легочное сосудистое сопротивление (ОЛСС, дин • с/см5), индексы ударной работы левого и правого желудочков (ИУРЛЖ и ИУРПЖ, гм/м2), их насосные коэффициенты (НКЛЖ и НКПЖ, гм/мм рт. ст./м2).
С целью уточнения соотношения между локальной коронарной доставкой и потреблением кислорода в исследуе-
мых группах выполнили расчет трех коронарных перфузи-онных градиентов (КПГ): 1) для левого желудочка - КПГлж, 2) диастолический для правого желудочка - КПГдпж, 3) систолический для правого желудочка - КПГспж, мм рт. ст. Также вычисляли «двойное произведение» (Rate Pressure Product - RPP=АД сист. х ЧСС, мм рт. ст. х мин-1), косвенно отражающее потребность миокарда в кислороде. Вычисляли коэффициент экстракции кислорода миокардом (КЭО2 %).
Осуществляли забор крови коронарного синуса в начале кардиоплегии, на высоте ишемии, по окончании искусственного кровообращения (ИК) через 5 мин после снятия зажима с аорты и восстановления сердечной деятельности. Из системного кровотока выполняли забор крови параллельно в идентичные контрольные точки. Исследовались следующие показатели: креатинфосфокиназа (КФК), креа-тинфосфокиназа сердечная фракция МВ (КФК-МВ), аспартат-аминотрансфераза (АсТ), аланинаминотрансферазы (АлТ) (анализы выполнены на автоматическом биохимическом анализаторе «Konelab» наборами фирмы «Termo scientific» CK, CK-MB, AST/GOT, ALT/GPT). Методом иммунофермен-тного анализа определяли концентрацию сердечной фракции белка, связывающего жирные кислоты (H-FABP БСЖК), наборами фирмы HBT (Hycult biotechnology, Нидерланды) и тропонин I наборами фирмы Biomerica (США).
Этапы исследования: 1 - вводная анестезия; 2 - после перикардиотомии; 3 - после ИК; 4 - окончание операции; 5 - через 6 ч после операции, 6 - через 20 ч после операции. Катетеризация коронарного синуса выполнялась до канюлирования аорты, контроль постановки осуществлялся визуально и по показателям давления в коронарном синусе. Забор крови коронарного синуса осуществляли в начале кардиоплегии, на высоте ишемии - перед восстановлением коронарного кровотока, по окончании ИК через 5 мин после снятия зажима с аорты и восстановления сердечной деятельности. Также оценивали характер восстановления сердечной деятельности и использование
инотропной поддержки. Контроль адекватности глубины анестезии проводился с использованием BIS-мониторинга.
Все данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение - M±S. Проверка статистических гипотез непараметрическими методами (Манна - Уитни, Колмогорова - Смирнова). Различие считали статистически достоверным при p<0,05, использовался пакет статистических прикладных программ Microsoft Statistica 6.0.
результаты и обсуждение
Ранее проведенные работы, посвященные изучению фармакологического прекондиционирования миокарда, показали протективный эффект анестетиков [2, 3, 5]. Авторы не смогли продемонстрировать однозначное положительное влияние ингаляционных или неингаляционных анестетиков на степень ишемии и/или повреждения миокарда. В нашем исследовании на всех этапах при равных показателях гемодинамических параметров межгрупповых статистических значимых отличий гемодинамики не получено. Среди показателей, отражающих коронарный кровоток, коронарно-пер-фузионные градиенты перед ИК были значимо выше (р = 0,0245) в группе пациентов с пропофолом (табл. 2).
На остальных этапах значимых отличий не зарегистрировано. В то же время на этапе перед ИК в группе с пропофолом получены КПГ значимо выше (p = 0,0418), равно как и показатели RPP. Полученные данные позволили констатировать, что некоторое уменьшение КПГ, обеспечивающих коронарный кровоток и доставку кислорода, происходит параллельно со снижением потребности миокарда в кислороде. С подобным эффектом сталкивались и другие исследователи.
Эта же тенденция на этапе перед ИК отражается и в показателях биохимических маркеров (табл. 3): в группе пациентов с севофлураном значимо ниже оказались показа-
Таблица 2
Показатели коронарного кислородного транспорта ИГ 1 - севофлуран, ИГ2 -пропофол. Коронарный пер-фузионный градиент: для левого желудочка - КПГлж, диастолический для правого желудочка - КПГдпж, систолический для правого желудочка - КПГспж, ЯРР - двойное произведение
Этапы
Вводный наркоз
Перед ИК
После ИК
Конец операции
Через 6 ч Через 20 ч
Показатели
КПГлж КПГдпж КПГспж RPP
ИГ 1 55,1 ±12 62,1 ± 11 92,7±15 7099±1615
ИГ 2 60,7±9,9 65,4±9,4 95,4±12,3 7527±1566
ИГ 1 54,6±9,8* 61,0±9,3* 90,8±15,9* 7608±1633*
ИГ 2 61,0±8,2* 66,6±7,8* 102,2±13,4* 8573±1732*
ИГ 1 48,6±9,1 53,6±7,4 90,1±8,4 10090±955
ИГ 2 50,7±9,4 55,5±8,7 94,5±13,7 10688±1545
ИГ 1 55,9±8,2 60,78±9 94,8±10,9 10672±2101
ИГ 2 63,8±8,1 59,4±8,7 96,2±13,8 10871±1982
ИГ 1 62,4±5,9 66,4±6,3 97,8±8,4 9364±1542
ИГ 2 63,8±7,5 68,9±7,2 91,9±8,8 9337±1554
ИГ 1 62,4±8,7 73,0±8,7 97,1±8,3 9208±1205
ИГ 2 63,1±6,9 67,5±7,7 92,6±6,2 9261 ±1229
Таблица 3
Этапы
Динамика показателей Показатели Перед ИК После открытия аорты После ИК
биохимических маркеров ИГ 1 ИГ 2 ИГ 1 ИГ 2 ИГ 1 ИГ 2
коронарного синуса Лактат, ммоль/л 1,7±0,5 2,2±0,8 3,5±1,3 4,06±1,40 3,9±1,2 4,02±1,50
ИГ 1 - севофлуран, ИГ2 - пропофол. *р<0,05 при межгрупповом сравнении на этапах Экстракция О2, % 57,7±6,7 59,8±5,6 28,1±3,5 27,9±3,9 60,7±2,6 57,7±9,4
БСЖК, пг/мл 4556±234 4778±201 9345±455 21009±1204* 12778±1195 20067±304*
Тропонин I, нг/мл 0,09±0,003 0,09±0,004 0,11±0,03 0,12±0,06 0,1±0,06 0,09±0,05
КФК-МВ, Ед/л 22,6±2,9 21,3±3,4 37,0±3,1 39,5±4,3 42,0±3,6 41,2±4,2
тели артерио-синус разницы по кислороду (р = 0,0349) и концентрации лактата в коронарном синусе (р = 0,0022). На этапах после открытия аорты и после окончания ИК показатели лактата из коронарного синуса не имели значимых отличий. Эти данные, на наш взгляд, подтверждают сохранение кислородного баланса гибернирую-щего миокарда в условиях севофлурановой анестезии.
На всех этапах исследования не получено значимых отличий по показателям КЭО2 КФК, КФК-МВ. Количество спонтанных восстановлений сердечной деятельности и использование инотропной поддержки в обеих группах достоверно не отличалось. Статистически достоверной динамики уровня ферментов АсТ и АлТ отмечено не было. Во всех контрольных точках исследования как в крови коронарного синуса, так и в периферическом кровотоке показатели тропонина I оказывались отрицательными. Таким образом, АсТ и АлТ продемонстрировали свою низкую специфичность даже в коронарном синусе, а тропонин I - низкую диагностическую значимость в качестве раннего маркера повреждения миокарда [4].
Наибольшая и достоверная динамика получена в отношении БСЖК. В случае отсутствия патологических процессов в организме БСЖК в плазме не определяется. Уста-
новлено, что в крови здоровых доноров уровень белка не должен превышать 5 мг/л. Любое превышение этого показателя в сыворотке или плазме можно считать проявлением повреждения миокарда. В наших исследованиях не получены достоверные изменения в системном кровотоке ни в одной из групп пациентов. Однако при рассмотрении аналитов из коронарного синуса группа пациентов с севофлураном характеризовалась достоверно более низкими значениями в сравнении с аналогичными точками группы с использованием пропо-фола (уровень БСЖК увеличивался в динамике во всех группах, но темп нарастания маркера достоверно был ниже для группы с использованием севофлурана).
В крови коронарного синуса только после реперфу-зии определялась сильная прямая (г = 0,66) достоверная (р<0,01) связь между уровнем КФК-МВ и БСЖК (по Спирману). В системном кровотоке достоверная (р<0,01) прямая сильная корреляционная связь (г = 0,77) определяется только на высоте ишемии между уровнями БСЖК и КФК-МВ.
Одной из причин нарушения функции сердца после операций реваскуляризации миокарда являются некротические повреждения сердечной мышцы, возникшие в
Динамика белка, 35000 _
связывающего свободные 30000
жирные кислоты в 25000
крови коронарного
синуса у пациентов л 20000
в зависимости от
пг 15000 "
анестетика.
10000 "
5000 0
■ 5000
начало карди-оплегии
до реперфузии 5 мин реперфузии Этапы
севофлуран ■ пропофол
результате ишемии и реперфузии. Выявление таких повреждений и периоперационного инфаркта миокарда представляет собой достаточно сложную проблему. Это связано не только с фактом выявления некроза миокарда, но и с определенными трудностями в интерпретации послеоперационных ЭКГ, невозможностью оценки болевого синдрома, стертостью клинической картины заболевания. Применявшиеся ранее определения лактатдегидрогеназы, аспарагиновой трансаминазы и креатинфосфокиназы оказались малоинформативными, так как возрастание их активности до значений, сопоставимых со степенью увеличения этих биомаркеров в острой фазе инфаркта миокарда у пациентов без хирургических вмешательств, отмечалось во время операции или в ближайшем послеоперационном периоде у всех оперированных больных.
Есть еще одна причина, по которой ведется поиск высокоселективных маркеров дисфункции миокардиоци-тов: дифференциация причины гибели миокарда в объеме некроза и апоптоза [12]. Смещение вероятной причины повреждения миокарда в сторону преобладания апоптоза является более благоприятным вариантом в сравнении с некрозом при неизбежной ишемии и реперфузии. Предварительные данные позволяют нам предположить, что выявляется умеренная сильная связь между уровнем проапоптотических маркеров и БСЖК и сильная - между показателями некроза и БСЖК. Более того, в работах N. Havashida [13] была выявлена тесная корреляция между показателем БСЖК (сыворотка и моча) и ударным индексом левого желудочка, что также может свидетельствовать о функции миокарда после кардиохирургических вмешательств.
выводы
1. Использование многокомпонентного наркоза на основе ингаляционного анестетика севофлурана с позиции коронарного кислородного баланса (коэффициент экстракции кислорода) и динамики высокочувствительных биохимических маркеров миокардиальной ишемии (БСЖК) обладает большим кардиопротектив-ным эффектом.
2. Биохимические (белок, связывающий жирные кислоты - сердечная фракция) и кислород-транспортные (коэффициент экстракции кислорода) характеристики коронарного кровообращения служат дополнительным обоснованием для выбора основного анестетика при операциях коронарного шунтирования.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Дементьева И.И., Морозов Ю.А., Чарная М.А. // Врач скорой помощи. 2010. № 1. С. 53-58.
2. Задорожный М.В., Яворовский А.Г., Зюляева Т.П. и др. // Анестезиология и реаниматология. 2008. № 5. С. 31-37.
3. Козлов И.А., Кричевский Л.А. // Вестник интенсив. терапии. 2008. № 1. С. 14-20.
4. Матвеева В.Г., Головкин А.С., Ларионов М.В. и др. Диагности-
ческая и прогностическая значимость маркеров цитолиза в локальном кровотоке при операциях коронарного шунтирования // Сб. материалов международн. конф. «Современная кардиология: эра инноваций». Томск, 24-25 июня 2010 г.
5. Скопец А.А., Ломиворотов В.В., Карахалис Н.Б. и др. // Анестезиология и реаниматология. 2009. № 4. С. 15-17.
6. Ломиворотов В.В., Скопец А.А., Карахалис Н.Б. и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2009. № 2. С. 34-37.
7. De Hert S.G., ten Broecke P.W., Mertens E. et al. // Anesthesiology. 2002. V. 97. P. 42-49.
8. De Hert S.G., Cromheecke S., ten Broecke P.W. et al. // Anesthesiology. 2003. V. 99. P. 314-323.
9. De Hert S.G., Turani F., Mathur S. et al. // Anesth. Analg. 2005. V. 100. P. 1584-1593.
10. Pelsers M.M., Hanhoff T., Van der Voort D. et al. // Clin. Chem. 2004. V. 50. P. 1568-1575.
11. Petäjä L., Salmenperä M., Pulkki K., Pettilä V. // Ann. Thorac. Surg. 2009. V. 87. P. 1981-1992.
12. Zschiesche W., Kleine A.H., Spitzer E. et al. // Histochem. Cell. Biol. 1995. V. 103. P. 147-156.
13. Havashida N., Chihara S., Akasu K. // Jpn. Circ. J. 2000. V. 64 (1). P. 18-22.
Барбараш Леонид Семенович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, директор НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН (Кемерово).
Ларионов Максим Валерьевич - научный сотрудник лаборатории критических состояний НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН (Кемерово).
Головкин Алексей Сергеевич - кандидат медицинских наук, заведующий отделом клинической и экспериментальной кардиологии НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН (Кемерово).
Матвеева Вера Геннадьевна - научный сотрудник лаборатории клеточных технологий НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН (Кемерово).
Иванов Сергей Васильевич - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией хирургии мультифокального атеросклероза НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН (Кемерово).
Плотников Георгий Павлович - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории критических состояний НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН (Кемерово).
Хаес Борис Львович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии и реаниматологии НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН (Кемерово).
Григорьев Евгений Валерьевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и клинической работе, заведующий лабораторией критических состояний НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН (Кемерово).
