CC BY
49
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-148-151
(CC) ]
Безопасность гидроксихлорохина, фавипиравира и комбинации лопинавира с ритонавиром при терапии «первой волны» новой коронавирусной инфекции ШШ-19
Резюме. Проведен сравнительный анализ индивидуальных сообщений о нежелательной реакции (ICSR), внесенных в базу данных VigiBase, для гидроксихлорохина, фавипиравира и лопинавира+ритонавира за 6 месяцев 2019 г. и за аналогичный период в 2020 г., соответствующий глобальной «первой волне». Цель работы — выявление особенностей применения указанных препаратов для лечения СОУГО-19. Отмечено увеличение объемов применения гидроксихлорохина, фавипиравира и лопинавира+ритонавира в период пандемии, сопровождавшееся значительным ухудшением количественных и качественных показателей безопасности этих лекарственных средств. Указаны основные риски применения этих препаратов при СОУГО-19. Сделан вывод о необходимости пересмотра рекомендаций по использованию рассмотренных препаратов для терапии новой коронавирусной инфекции.
Ключевые слова: COVID-19; гидроксихлорохин; фавипиравир; лопинавир+ритонавир; нежелательные реакции; VigiBase
Для цитирования: Романов БК. Безопасность гидроксихлорохина, фавипиравира и комбинации лопинавира с ритонавиром при терапии «первой волны» новой коронавирусной инфекции СОУГО-19. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(3):148—151. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-148-151
BY 4.0
Safety of Hydroxychloroquine, Favipiravir, and the Combination of Lopinavir and Ritonavir in the Treatment of the "First Wave" of the New Coronavirus Infection COVID-19
Abstract. The review compares individual case safety reports (ICSRs) for hydroxychloroquine, favipiravir, and the lopinavir/ ritonavir combination registered in the VigiBase global database during 6 months in 2019 and the same period in 2020 which coincides with the global "first wave". The aim of the study was to identify specific aspects of using these drugs for the treatment of COVID-19. There was an increase in the use of hydroxychloroquine, favipiravir, and the lopinavir/ritonavir combination during the pandemic, which was accompanied by a significant deterioration in the quantitative and qualitative safety profiles of these drugs. The review summarises the main risks of using these drugs for COVID-19 treatment and highlights the need for revision of the recommendations for their use in the context of the new coronavirus disease. Key words: COVID-19; hydroxychloroquine; favipiravir; lopinavir/ritonavir; adverse reactions; VigiBase
For citation: Romanov BK. Safety of hydroxychloroquine, favipiravir, and the combination of lopinavir and ritonavir in the treatment of the "first wave" of the new coronavirus infection COVID-19. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv medit-sinskogo primeneniya = Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2020;10(3):148—151. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-148-151
Анализ данных по лечению СОУТО-19 указывает на то, что в России и других странах мира используется сходный перечень лекарственных средств (ЛС), среди которых часто присутствуют некоторые противомалярийные и противовирусные препараты в субмаксимальных дозах. Применение таких средств <^МаЬе1» может повышать риск развития нежелательных реакций. Доказательность обоснованности, эффективности и безопасности применения этих ЛС при СОУТО-19 пока еще находится на стадии клинических исследований и обсуждений. Результаты этих обсуждений носят подчас радикально меняющийся характер, что может быть связано с ограниченным количеством случаев в поле зрения исследователя или иными особенностями наблюдений.
Глобальные данные указывают на продолжающийся на конец августа 2020 г. рост выявления новых случаев заболевания, в котором можно условно выделить «первую волну» с начальным «всплеском» в феврале, длящуюся уже как минимум 6 месяцев, с торможениями темпа роста в марте, апреле—мае и августе (рис. 1), отражающими проекции отдельных стран и регионов мира. Возможно, что даль-
нейшие наблюдения зафиксируют дальнейший рост «первой волны» выше достигнутого уровня 300 тысяч новых случаев в сутки или иные сценарии развития пандемии (спад и «вторая волна» или др.).
Для оценки рисков применения гидроксихлорохина, фавипиравира и лопинавира+ритонавира при терапии COVID-19 использовали данные из наиболее полного источника информации о безопасности ЛС — базы данных ВОЗ по мониторингу нежелательных реакций (VigiBase), в которую с 1968 г. стекается информация центров фармако-надзора из 171 страны, что покрывает более 90% всего населения мира (https://www.who-umc.org).
Проведен сравнительный анализ индивидуальных сообщений о нежелательной реакции (Individual Case Safety Report, ICSR) в VigiBase для гидроксихлорохина, фавипиравира и лопинавира+ритонавира за 6 месяцев, с 15 февраля по 15 августа, 2019 г. и за аналогичный период в 2020 г., соответствующий глобальной «первой волне» на момент подготовки статьи, для выявления особенностей применения для лечения COVID-19 указанных препаратов. Анализ данных по случаям нежелательных реакций (НР), описанным в ICSR, проводили встроенным
325k 300k 275k 250k 225k 200k 175k 150k 125k 100k 75k 50k 25k 0
февраль март апрель май июнь июль август
February March April May June July August
Рис. 1. Количество ежедневно выявляемых новых случаев COVID-19 в мире (февраль—август 2020 г.) по данным Университета Джонса Хопкинса (https://coronavirus.jhu.edu/map.html)
Fig. 1. The number of the new COVID-19 cases detected daily (February—August 2020) worldwide according to Johns Hopkins University (https://coronavirus.jhu.edu/map.html)
в VigiBase статистическим алгоритмом \IgiLyse, используя экспертный доступ автора статьи. Результаты анализа представлены в таблице 1.
Общие количества ICSR, внесенных в Vigi-Base, - 1 660 814 и 1 106 120 с 15 февраля по 15 августа 2019 г. и с 15 февраля по 15 августа 2020 г. соответственно — указывают на замедление (примерно в 1,5 раза) объема представления информации от национальных центров фармаконадзора в период пандемии СО"УГО-19. Это может быть связано с повышением общей нагрузки на системы здравоохранения и с прекращением поступления в ВОЗ
информации из США (основного источника ICSR за последние десятилетия) в первой половине 2020 г. Тем не менее количество этих данных существенно превышает объемы информации в любом ином источнике, что при сопоставимом и стандартизированном качестве этой информации позволяет считать ее валидной и наиболее полной для проведения дальнейшего анализа по безопасности применения конкретных ЛС при лечении COVID-19.
Применение гидроксихлорохина с 15 февраля по 15 августа 2020 г. (при пандемии COVID-19) сопровождалось передачей ICSR в VigiBase в количестве,
Таблица 1. Количество индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях (ICSR) в 2019 и 2020 гг. по данным VigiBase Table 1. The number of individual case safety reports (ICSRs) in 2019 and 2020 according to VigiBase
Лекарственное средство Количество сообщений Number of reports
и период наблюдения Drug and the observation period Всего ICSR по лекарственному средству Total number of ICSRs for a specific drug ICSR о серьезных нежелательных реакциях ICSRs for serious adverse reactions ICSR о нежелательных реакциях с летальным исходом ICSRs for fatal adverse reactions
Щдроксихлорохин Hydroxychloroquine
ICSR, 15.02-15.08 (2019) 4 697 2 766 49
ICSR, 15.02-15.08 (2020) 4 614 1 929 159
Фавипиравир Favipiravir
ICSR, 15.02-15.08 (2019) 3 2 0
ICSR, 15.02-15.08 (2020) 83 19 2
Лопинавир+ритонавир Lopinavir/ritonavir
ICSR, 15.02-15.08 (2019) 251 106 5
ICSR, 15.02-15.08 (2020) 1 253 564 29
Б. К. Романов B. K. Romanov
сопоставимом с аналогичным периодом 2019 г. (до пандемии), — 4614 и 4697 единиц соответственно. С учетом 1,5-кратной экстраполяции (выравнивания по общим количествам) это может указывать на два возможных факта: 1,5-кратное увеличение, из которого примерно 50%, а возможно и больше, с учетом возможного возникновения дефицита товарных запасов ЛС, могут соответствовать именно целевому использованию препарата для лечения COVID-19. Также с учетом 1,5-кратной общей корректировки можно сделать заключение о примерно сопоставимом количестве ICSR со случаями серьезных НР при применении гидроксихлорохина в период пандемии COVID-19.
Следует отметить, что в 2019 г. с применением гидроксихлорохина в США была ассоциирована смерть 34 человек (69,4% от количества всех летальных исходов на фоне применения гидрокси-хлорохина в 2019 г.), в Канаде — 7 человек (14,3%), в Австралии — 2 человека (4,1%). В качестве наиболее частой причины смерти в ICSR указывались нарушения работы сердца — у 7 человек (14,3%) и частные проявления этих нарушений (удлинение интервала QT).
В 2020 г. в США скончалось 87 человек, принимавших гидроксихлорохин (54,7% от количества всех летальных исходов на фоне применения гидроксихлорохина в 2020 г.), в Испании скончалось 19 человек (11,9%), во Франции — 16 человек (10,1%). Применение препаратов «off-label» (предположительно связанное именно с COVID-19) отмечено у 34 умерших пациентов (21,4%), остановка сердца (и удлинение интервала QT) — у 22 пациентов (13,8%). По данным ICSR, у 32,7% пациентов смерть наступила на фоне совместного применения гидроксихлорохина и азитромицина (также предположительно связанного именно с COVID-19), а у 13 человек (8,2%) в ICSR отмечен как причина летального исхода острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), что косвенно может указывать на неэффективность применения гидроксихлоро-хина при лечении COVID-19.
Фоновое (до пандемии) применение фавипира-вира сопровождалось отправкой всего 3 ICSR в Vigi-Base, что с учетом высокого уровня развития систем фармаконадзора в странах-репортерах может указывать на низкий объем общего потребления этого ЛС в 2019 г. — на 3 порядка меньше, чем потребление гидроксихлорохина. Только 2 из этих 3 ICSR содержали информацию о серьезных НР (по одному случаю НР в США и Австралии), которые проявлялись повышением уровней трансаминаз, снижением содержания гемоглобина, фиброзом желчного пузыря и колитом. Сообщения о летальных исходах на фоне применения фавипиравира в 2019 г. в VigiBase не поступали. Важно отметить, что пандемия COVID-19 сопровождалась 28-кратным увеличением общего
количества поступления в VigiBase ГСБЯ с информацией о НР на фавипиравир (83 случая), что с учетом 1,5-кратной коррекции может указывать на «взрывной» характер увеличения (примерно более чем в 40 раз) как объемов ковидного потребления этого ЛС, так и количества информации о случаях НР при «о1Г-1аЬе1» терапии им СОУТО-19. На усиление данного сигнала может указывать 10-кратное, а возможно даже 15-кратное, с учетом 1,5-кратной коррекции, увеличение количества ГСБЯ с описанием случаев серьезных НР при применении фавипира-вира в 2020 г., а также появление 1СБЯ с описанием летальных исходов при применении фавипиравира (умерли по 1 пациенту в Кении и Чехии). Указанная в 1СБЯ причина смерти пациентов на фоне применения фавипиравира — гипотензия на фоне бра-дикардии или желудочковой аритмии. Следует отметить, что оба умерших пациента получали также верапамил, левотироксин, цефуроксим и рамиприл. Наибольшее количество серьезных НР на фоне применения фавипиравира в 2020 г. было отмечено в ГСБЯ, поступивших из Турции (16 случаев), а также из Кении и Чехии (по 1 случаю вышеуказанных летальных исходов). Среди случаев серьезных НР в 2020 г. преобладали нарушения вследствие преднамеренного использования препарата «оff-label» — 16 сообщений (84,2% от всех случаев серьезных НР в 2020 г.), вследствие удлинения интервала QT — 6 случаев (31,6%) и вследствие гепатотоксичности фавипиравира — также 6 случаев (31,6%). Также в ГСБЯ отмечались случаи гипотензии, брадикар-дии, диареи, лейкопении, тромбоцитопении, сердцебиения и рабдомиолиза (по 1 случаю) при применении фавипиравира.
Сходная картина количественного ухудшения на 1—2 порядка показателей безопасности в 2020 г. может быть отмечена и для комбинации лопинавир+ритонавир. В 2019 г. смерть на фоне применения этого препарата была отмечена в 3 1СБЯ из Португалии и в 2 1СБЯ из Франции. Летальные исходы могли возникать при одновременном приеме гентамицина и ванкомицина (у 2 скончавшихся) и на фоне прогрессирования развития инфекции. Сообщения о случаях серьезных НР при применении лопинавира+ритонавира поступали в 2019 г. в основном из США (29,2%) и ЮАР (9,4%). Основные указанные проявления этих серьезных НР — поражения плода во время беременности (18,9%), неблагоприятные взаимодействия ЛС (13,2%) и диарея (11,3%).
В 2020 г. среди 1СБЯ с описанием серьезных НР при применении лопинавира+ритонавира преобладали сообщения из Испании (24,8% от всех сообщений с серьезными НР в 2020 г.), Франции (21,5%) и Китая (12,2%). Наиболее часто в этих 1СБЯ отмечались диарея (15,2%), применение лопинавира+ритонавира (13,8%) «оff-label»
и удлинение интервала QT (9,8%). Также отмечались неблагоприятные лекарственные взаимодействия (8,5%), тошнота (7,1%), гепатотоксичность (6,7%), рвота (6,6%), острое поражение почек (5,7%), повышение трансаминаз (4,8%) и гипербилирубине-мия (4,3%). Сообщения о летальных исходах НР при применении этого ЛС в 2020 г. наиболее часто поступали из Испании (41,4% от всех сообщений о летальных исходах НР), США (31%) и Франции (13,8%). Среди причин смерти пациентов, получавших лопинавир+ритонавир, в ICSR наиболее часто указывались поражение почек (34,5%), синдром множественного поражения органов (27,6%), ОРДС (24,1%), повреждение легких (24,1%), прогрессиро-вание COVID-19 (20,7%, что может указывать на отсутствие эффективности лопинавира+ритонавира при терапии COVID-19), а также синдром вазопле-гии (17,2%) и неблагоприятные лекарственные взаимодействия (также в 17,2%).
Таким образом, можно заключить следующее.
1. «Первая волна» пандемии COVID-19 сопровождалась 1,5-кратным снижением количества ICSR, поступивших в базу данных VigiBase, относительно сопоставимого периода в 2019 г., а также резким увеличением потребления гидроксихлорохина (в 1,5 раза по сравнению с 2019 г.), фавипиравира (в десятки раз) и лопинавира+ритонавира (также в десятки раз).
2. Увеличение объемов применения гидрокси-хлорохина, фавипиравира и лопинавира+ритона-вира с 15 февраля по 15 августа 2020 г. сопровождалось значительным ухудшением количественных и качественных показателей безопасности этих ЛС — количества серьезных НР, а также серьезных НР с летальным исходом, расширением описаний
возможных рисков и частоты их возникновения при применении этих ЛС «off-label».
3. Основные риски применения гидроксихлорохина при COVTD-19 могут быть связаны с возможной кардиотоксичностью и неэффективностью.
4. Основные риски применения фавипиравира при COVID-19 могут быть связаны с возможным развитием гипотензии на фоне брадикардии или желудочковой аритмии, развитием гепатотоксично-сти, гипотензии, брадикардии, диареи, лейкопении, тромбоцитопении, сердцебиения и рабдомиолиза.
5. Основные риски применения комбинированных препаратов лопинавира с ритонавиром при COVID-19 могут быть связаны с возможным развитием острого поражения почек, синдрома множественного поражения органов, ОРДС и повреждения легких, диареи, удлинением интервала QT, неблагоприятными лекарственными взаимодействиями, тошнотой, рвотой, гепатотоксичностью с повышением уровня трансаминаз и гипербилиру-бинемией. Наиболее тяжелые НР при применении лопинавира+ритонавира, которые могут приводить к летальному исходу при COVID-19, — поражение почек, синдром множественного поражения органов, ОРДС и повреждение легких, а также синдром вазоплегии, неблагоприятные лекарственные взаимодействия, что в совокупности может указывать на недостаточную эффективность при COVID-19, сопряженную с высоким уровнем рисков.
6. С учетом представленных данных рекомендуется пересмотр руководств для проведения переоценки целесообразности использования гидроксихлорохина, фавипиравира и лопинавира+ритона-вира при терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19.
Заместитель главного редактора д-р мед. наук Б.К. Романов
