CC BY
156
Клиническая фармакология
Актуальные вопросы межлекарственного взаимодействия лекарственных средств, применяемых для лечения новой коронавирусной инфекции (СОУШ-19)
Н.Б. Лазарева, Е.В. Реброва, А.Ю. Рязанова
Вопросы фармакотерапии новой инфекции COVID-19 являются одними из самых актуальных в настоящее время. Необходимо изучение эффективности и безопасности назначаемых лекарственных препаратов в кратчайшие сроки для повышения эффективности терапии. Ряд препаратов, применяемых для лечения COVID-19, могут приводить к развитию серьезных лекарственных реакций, риск которых значительно увеличивается при применении комбинированной терапии. Риск развития желудочковых нарушений ритма на фоне применения комбинированной терапии гидроксихлорохин + макролид может повышаться в несколько раз. Практическим врачам следует учитывать возможное межлекарственное взаимодействие при назначении любых препаратов, способствующих увеличению интервала QT и развитию желудочковой тахикардии. Лопинавир/ритонавир, являясь мощным ингибитором ферментов метаболизма в печени, способствует снижению клиренса большого количества лекарственных средств, что также повышает риск развития побочных эффектов. Кроме того, для лечения пациентов с инфекцией COVID-19 применяется ряд новых лекарственных средств, как этиотропных, так и патогенетических, взаимодействие которых может быть недостаточно изучено на настоящий момент, однако особенности фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов позволяют предположить возможные механизмы и риски межлекарственного взаимодействия.
Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, межлекарственное взаимодействие, лопинавир/ритонавир, гидроксихлорохин, фавипиравир.
В конце 2019 г. в Китайской Народной Республике произошла вспышка новой коронавирусной инфекции COVID-19 (Coronavirus disease 2019). Появление COVID-19 поставило перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с диагностикой и оказанием медицинской помощи. В настоящее время в Российской Федерации применяется несколько этиотропных препаратов для лечения COVID-19 (фавипиравир, гидр-
Наталья Борисовна Лазарева - докт. мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет). Екатерина Владиславовна Реброва - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет). Анастасия Юрьевна Рязанова - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ ФГБОУ ВО "Волгоградский государственный медицинский университет" МЗ РФ.
Контактная информация: Лазарева Наталья Борисовна, [email protected]
оксихлорохин, хлорохин, мефлохин, лопинавир/ритонавир, азитромицин (в сочетании с гидроксихлорохином), препараты интерферо-нов, ремдесивир, умифеновир), однако эффективность или неэффективность этих лекарственных средств (ЛС) не изучена и их применение допустимо по решению врачебной комиссии, в случае если потенциальная польза их применения превысит риск [1].
Риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) зависит от возраста (более высокий у пожилых), функции печени, почек, наличия сопутствующих заболеваний, а также от одновременного приема нескольких ЛС. Наиболее опасной НЛР при приеме противомалярийных препаратов (гидроксихлорохин, хлорохин, мефлохин) является развитие желудочковой тахикардии (ЖТ) по типу "пируэт" (torsades de pointes), риск которой значительно возрастает в результате межлекарственного взаимодействия (МВ) [2].
Межлекарственное взаимодействие происходит при введении двух ЛС одновременно или при приеме второго ЛС в пределах 4-5 периодов по-
Таблица 1. Периоды полувыведения некоторых ЛС, применяемых для лечения COVID-19 и сопутствующих заболеваний [1, 4^
МНН Т 1/2 Отмывочный период 4-5 Т1/2 МНН Т 1/2 Отмывочный период 4-5 Т1/2
Гидроксихлорохин* 40 сут 160-200 сут Амиодарон**, *** 40-55 ч (таблетки) 160-275ч
Хлорохин** 45-105ч 7,5-22 сут Соталол** 12 ч 2-2,5 сут
Мефлохин** 6-24 ч 3-3,5 сут Прокаинамид** 2,5-4,5 ч 10-22,5 ч
Лопинавир/ритонавир* 5-6 ч 20-30 ч Флуконазол* ** 20-50 ч 3-10 сут
Фавипиравир 5 ч 20-25 ч Верапамил* 4,5-12 ч 0,75-2,5 сут
Кларитромицин*, * 3-7 ч, 5-9 ч 12-45ч Дигоксин* * 36-48 ч 6-10 сут
Азитромицин*, * 68-72 ч 12-15сут Аторвастатин***, * 14 ч 2-3 сут
Левофлоксацин* * 6-8 ч (до 35 ч при ХПН) 24-45ч Ривароксабан*** 12 ч 2-2,5 сут
Ципрофлоксацин*, * 4-6 ч 16-30ч Апиксабан*** 8-15 ч 1,5-3 сут
Моксифлоксацин*, * 12-16 ч (таблетки) 8-15 ч (в/в) 2-3,3 сут 1,5-3 сут Дабигатран 12-17ч 2-3,5 сут
Рифампицин**, *** 3-4 ч 12-20ч Клопидогрел*** 6 ч 24-30 ч
Будесонид*** 2-3,6 ч 8-18 ч Тикагрелол*** 7-8,5 ч 24-42,5 ч
Флутиказон*** 8-24 ч 1,3-5 сут Ивабрадин***, * 2-6 ч 8-30 ч
Метилпреднизолон* 1,3-3,7 ч 5,2-18,5 ч Ранолазин ***, * 7 ч 8-35 ч
Мидазолам*** 3 ч 12-15ч Эплеренон*** 3-6 ч 12-30ч
Кветиапин*** 6-7 ч 1-1,5 сут Карбамазепин* ** 12-17ч 2-3,5 сут
Зипрасидон**, *** 7 ч 1,2-1,5 сут Фенобарбитал* ** 53-118ч 8,8-24,5 сут
* С осторожностью применять совместно с лопинавиром/ритонавиром (нежелательно). ** Не следует применять совместно с гидроксихлорохином (запрещено). *** Не следует применять совместно с лопинавиром/ритонавиром (запрещено). * С осторожностью применять совместно с гидроксихлорохином (нежелательно). Обозначения: в/в - внутривенно, МНН - международное непатентованное название, ХПН - хроническая почечная недостаточность.
лувыведения (Т1/2) после применения первого. Период полувыведения - это время, за которое концентрация ЛС в плазме крови снижается в
2 раза (табл. 1). Считается, что через 4-5 Т, .„
1/2
после отмены препарата он практически полностью выводится из организма, что минимизирует риск развития НЛР и МВ [3]. Результатом МВ может быть усиление эффекта ЛС/НЛР (токсический эффект), ослабление действия ЛС/НЛР (неэффективность терапии) или появление новой НЛР, ранее не отмеченной при приеме данных ЛС отдельно друг от друга. Взаимодействие двух ЛС, попавших в организм, может происходить по типу фармакодинамического или фармакоки-нетического МВ.
Фармакодинамическое взаимодействие - это взаимодействие эффектов ЛС на уровне клетки, органа или системы органов. При однонаправленных эффектах ЛС, например при применении двух ЛС, увеличивающих интервал QT (гидрок-сихлорохин + амиодарон), наблюдается синергизм и риск ЖТ увеличивается. Антагонизм, ослабление действия ЛС отмечаются при применении препаратов с противоположными эффектами, например бронхолитиков с р-адренобло-каторами, вызывающими бронхоконстрикцию за счет блокады Р2-адренорецепторов [3].
Фармакокинетическое взаимодействие, происходящее на уровне всасывания, распределения, метаболизма или экскреции ЛС, приводит к увеличению или снижению концентрации ЛС в плазме крови [3]. Повышение концентрации гидроксихлорохина и повышение риска развития ЖТ при одновременном приеме с комбинированным ЛС лопинавир/ритонавир происходят за счет снижения скорости метаболизма гидрок-сихлорохина цитохромом Р-450.
Система цитохрома Р-450 участвует в окислении многочисленных соединений, как эндогенных, так и экзогенных. В организме человека в клетках печени, эпителиальных клетках кишечника, почек, легких функционирует несколько изоферментов. Среди всех изоферментов наиболее важным, метаболизирующим до 50% всех ЛС, является CYP3А4. Гидроксихлорохин и другие противомалярийные препараты являются субстратами CYP3А4, а лопинавир/ритонавир -ингибиторами CYP3А4 [5].
Помимо ингибиторов существуют индукторы, вещества, повышающие активность ферментов метаболизма. При одновременном приеме индукторов и субстратов - активно действующих ЛС - скорость элиминации ЛС-субстратов увеличивается и эффективность терапии снижа-
ется. Например, одновременный прием карбама-зепина, индуктора CYP3A4, и лопинавира снижает противовирусный эффект последнего [5].
Необходимо отметить, что в процессе метаболизма может происходить не только инактивация ЛС. Так называемые "пролекарства" образуют активную форму именно в процессе метаболизма, и одновременный прием ингибитора снизит эффективность терапии, а индуктора -повысит риск развития НЛР [6].
Влияние интервала QT на риск развития ЖТ
Деполяризация желудочков (0-я фаза потенциала действия), связанная с открытием воль-тажзависимых натриевых каналов и поступлением ионов натрия внутрь клетки, соответствует комплексу QRS на электрокардиограмме (ЭКГ). Интервал QT соответствует реполяризации желудочков. Реполяризация желудочков связана с открытием калиевых каналов и поступлением калия в клетку. В 1-й фазе начальной быстрой репо-ляризации помимо калиевых каналов происходит открытие хлорных каналов. Во 2-й фазе потенциала действия, плато, выходящий ток ионов калия уравновешивается с входящим током ионов кальция и натрия; 3-я фаза потенциала действия - конечная быстрая деполяризация, выходящий ток ионов калия превышает входящий ток ионов натрия и кальция. Деполяризация (0-я фаза), начальная быстрая реполяриза-ция и плато (1-я и 2-я фазы) являются абсолютно рефрактерными периодами. Ни один импульс, попавший в этот период, не способен вызвать потенциал действия. Конечная быстрая реполяри-зация (3-я фаза) является относительно рефрактерным периодом. Импульс достаточной силы, попавший в эту фазу (экстрасистола типа R на T, удар электрическим током, молнией), или ранние постдеполяризации вследствие перегрузки клетки натрием и кальцием в фазу плато при увеличении продолжительности реполяризации (увеличении QT) запускают особый вид ЖТ -torsades de pointes, или пируэтную, или веретенообразную тахикардию. Такая ЖТ может как купироваться самостоятельно или медикаментозно (сульфат магния), так и переходить в фибрилляцию желудочков. Желудочковая тахикардия по типу "пируэт" - одна из самых частых причин внезапной смерти у пациентов без предшествующих заболеваний сердца. Риск развития ЖТ повышается у пациентов с наследственной предрасположенностью (аномалия развития калиевых каналов), при приеме препаратов, увеличивающих интервал QT (дозозависимый эффект) и при брадикардии, в том числе в ночное время (зависи-
мость продолжительности интервала QT от частоты сердечных сокращений (ЧСС)) [3, 7].
К. Arunachalam et al. в 2018 г. опубликовали обзор 36 исследований, посвященных лекарственно-индуцированному удлинению интервала QT [7]. Среди 14 756 пациентов, которые получали ЛС, потенциально увеличивающие интервал QT, удлинение корригированного интервала QT ^Тс) было выявлено у 6,3% пациентов (п = 930), при этом желудочковые нарушения ритма обнаруживались в 2,6% случаев (п = 379), ЖТ по типу "пируэт" - в 0,33% (п = 49), у 5 пациентов произошла внезапная сердечная смерть. Риск развития ЖТ был выше при одновременном приеме нескольких ЛС, увеличивающих интервал QT.
В одном из исследований, включенных в обзор, среди пациентов с лекарственно-индуцированным увеличением интервала QT 25% лиц получали одновременно >2 ЛС, для которых описано развитие подобной НЛР [8].
Хинидин, стереоизомер противомалярийного препарата хинина, увеличивает интервал QT у 10-15% пациентов с риском развития ЖТ 1,5% в год [9]. Амиодарон в низких дозах вызывает увеличение QT менее чем у 1% пациентов [10]. Фторхинолоны оказывают вариабельный эффект на интервал QT. Грепафлоксацин и спар-флоксацин, наиболее выраженно замедляющие реполяризацию по сравнению с левофлоксаци-ном и гатифлоксацином, были отозваны на стадии клинических исследований из-за побочных эффектов. Ципрофлоксацин и офлоксацин оказывают наименьшее воздействие на калиевые каналы и являются относительно безопасными, однако при наличии факторов риска, наследственных или связанных с МВ, могут способствовать увеличению интервала QT [11]. Такие макролиды, как кларитромицин и эритромицин, ассоциированы с увеличением риска развития ЖТ [12, 13]. Хотя азитромицин оказывает меньшее влияние на калиевые каналы, чем кларитро-мицин и эритромицин, существуют сообщения о развитии пируэтной ЖТ на фоне применения и азитромицина [14].
Комбинированная терапия гидроксихлорохи-ном и азитромицином является одной из рекомендованных схем для лечения среднетяжелых и тяжелых форм пневмонии, вызванной СОУГО-19, в Российской Федерации и широко применяется во всем мире [1]. Противомалярийные препараты, такие как гидроксихлорохин, хлорохин и мефлохин, известны своей способностью увеличивать интервал QT (табл. 2) [15-17]. Проблема безопасности применения этих препаратов и применение их в комбинации с азитро-мицином широко изучаются.
В ретроспективном многоцентровом исследовании, проведенном в США и включавшем 1438 пациентов, выбранных случайным способом из 8970 пациентов, госпитализированных в Нью-Йорке с подтвержденным лабораторно диагнозом COVID-19 за период с 15 по 28 марта 2020 г., оценивались эффективность и безопасность терапии гидроксихлорохином и азитроми-цином [20]. Более половины пациентов (n = 735; 51,1%) получали комбинацию гидроксихлорохин + азитромицин. Монотерапию гидроксихлорохином получали 18,8% пациентов (n = 271), монотерапию азитромицином - 14,7% (n = 211), и 15,4% пациентов (n = 221) получали другие препараты. В качестве первичной конечной точки оценивали внутрибольничную летальность, вторичные конечные точки включали эпизод клинической смерти с успешной реанимацией, аритмии и увеличение интервала QT. В то время как по возрасту, полу, срокам начала терапии группы были сопоставимы, пациенты, получавшие комбинированную терапию, имели более тяжелое течение заболевания и находились на лечении в отделении интенсивной терапии. Средняя летальность среди всех пациентов составила 20,3%. Наибольшая летальность наблюдалась в группе комбинированной терапии гидроксихло-рохин + азитромицин - 25,7%. Летальность в группе монотерапии гидроксихлорохином составила 19,9%, в группе монотерапии азитромицином - 10,0% и среди получавших другие препараты - 12,7%. Частота клинической смерти и изменений на ЭКГ была выше в группе комбинированной терапии гидроксихлорохин + азитро-мицин (15,5 и 27,1% соответственно) в сравнении с группой монотерапии азитромицином (6,2 и 16,1% соответственно) и с группой, не получавшей специфического лечения (6,8 и 14,0% соответственно). В корригированных моделях по отношению к группе пациентов, не получавших специфической терапии, наибольший риск остановки сердца отмечался в группе терапии гидр-оксихлорохин + азитромицин (корригированное отношение шансов (ОШкорр) 2,13; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12-4,05; Е = 1,31) в сравнении с группой монотерапии гидроксихло-рохином (ОШкорр 1,91; 95% ДИ 0,96-3,81). В группе монотерапии азитромицином риск клинической смерти был даже ниже в сравнении с группой, не получавшей специфического лечения (ОШкорр 0,64; 95% ДИ 0,27-1,56). Однако все эти результаты были статистически недостоверными [20].
22 мая 2020 г. в журнале Lancet была опубликована статья, в которой были проанализированы данные многонационального регистра паци-
Таблица 2. Межлекарственное взаимодействие гидрокси-хлорохина [17-19]
Группа Препараты
Фармакодинамическое взаимодействие гидроксихлорохина. Препараты, увеличивающие интервал QT и повышающие риск развития ЖТ
Антиаритмики, блокирующие калиевые каналы Антиаритмики IA класса: хинидин, прокаинамид Антиаритмики III класса: амиодарон, соталол, дронедарон
Антибиотики Фторхинолоны: грепафлоксацин, спарфлоксацин > левофлоксацин, моксифлоксацин > ципрофлоксацин, офлоксацин Макролиды: эритромицин, кларитромицин > азитромицин
Противогрибковые препараты Азолы: флуконазол, кетоконазол
Другие группы Антигистаминные, нейролептики, антидепрессанты, противопротозойные
Фармакокинетическое взаимодействие. Препараты, замедляющие скорость метаболизма гидроксихлорохина и повышающие риск развития ЖТ
Сильные ингибиторы CYP3A4 Ингибиторы вирусных протеаз: ритонавир, индинавир Некоторые макролиды: кларитромицин, телитромицин Некоторые азолы: кетоконазол, итраконазол Хлорамфеникол
Умеренные ингибиторы CYP3A4 Некоторые макролиды: эритромицин Ципрофлоксацин Амиодарон Некоторые азолы: флуконазол Некоторые антагонисты кальция: верапамил, дилтиазем Циметидин
Слабые ингибиторы CYP3A4 Ранитидин Ранолазин Амлодипин Тикагрелол
ентов с подтвержденной инфекцией COVID-19, находящихся на лечении в 671 клинике на 6 континентах (n = 96 032) [21]. Из них получали лечение 14 888 пациентов (1868 - хлорохин, 3783 -хлорохин + макролид (азитромицин или клари-тромицин), 3016 - гидроксихлорохин и 6221 -гидроксихлорохин + макролид). Контрольную группу составили 81 144 пациента. За период госпитализации умерло 10968 пациентов (11,1%). После коррекции групп по полу, возрасту, расовой принадлежности, индексу массы тела, наличию сердечно-сосудистых заболеваний и степени тяжести основного заболевания было рассчитано отношение рисков (ОР) летального исхода на фоне различных вариантов терапии по сравнению с контрольной группой, в которой смертность составила 9,3% (табл. 3).
Таблица 3. Отношение рисков летального исхода на фоне различных вариантов терапии по сравнению с отсутствием специфического лечения [21]
Фармакотерапия Количество летальных исходов,% ОР летального исхода по сравнению с контрольной группой (9,3%) 95% ДИ
Гидроксихлорохин 18,0 1,335 1,223-1,457
Гидроксихлорохин + + макролид 23,8 1,447 1,368-1,531
Хлорохин 16,4 1,365 1,218-1,531
Хлорохин + + макролид 22,2 1,368 1,273-1,469
Таблица 4. Отношение рисков желудочковых нарушений ритма сердца на фоне различных вариантов терапии в сравнении с отсутствием специфического лечения [21]
Наиболее частыми независимыми факторами риска развития желудочковых аритмий были ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, аритмии в анамнезе и хроническая обструктивная болезнь легких. Частота желудочковых аритмий за период госпитализации среди пациентов контрольной группы составила 0,3%. Частота желудочковых нарушений ритма сердца и ОР аритмий в группах пациентов, получавших монотерапию или комбинированную с макролидом, в сравнении с контрольной группой представлена в табл. 4.
На основании полученных данных Всемирная организация здравоохранения 26 мая 2020 г. озвучила решение прекратить клинические исследования с противомалярийными препаратами [1]. Согласно отечественным рекомендациям, опыту применения и данным зарубежных клинических исследований, всё же считается обоснованным назначение гидроксихлорохина в низких дозах под мониторингом ЭКГ ^Т) у определенных групп больных СОУ1Б-19 с меньшим сердечным риском [1, 21, 22].
Перед назначением противомалярийных препаратов и во время терапии следует контролировать ЭКГ (интервал QT). В целом нормаль-
ная величина интервала QT варьирует от 0,40 до 0,44 с. У женщин интервал QT, как правило, больше, чем у мужчин. В связи с зависимостью интервала QT от ЧСС рекомендовано рассчитывать QTс по формуле Базетта ^Тс = QT/VRR, где ИИ - расстояние между комплексами QRS). Формула Базетта может использоваться у пациентов с ЧСС от 60 до 100 в 1 мин. При тахикардии или брадикардии значения могут быть искажены. Для ЧСС <60 или >100 в 1 мин значение QTс должно быть подсчитано по формуле Framingham ^Тс = QT/3VRR). В норме величина QTс у мужчин не превышает 0,45 с, у женщин -0,47 с [7, 8].
Межлекарственное взаимодействие лопинавира/ритонавира
Комбинированный препарат лопинавир/ри-тонавир применяется для лечения ВИЧ-инфекции. И лопинавир, и ритонавир являются субстратами CYP3А4, при этом лопинавир практически полностью метаболизируется. В то же время оба препарата ингибируют активность фермента. Выраженное ингибирование активности CYP3А4 ритонавиром позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию лопинави-ра в плазме крови при лечении ВИЧ-инфекции, в том числе поэтому препараты используются в комбинации [23].
Ритонавир, являясь сильным ингибитором CYP3А4, может значительно изменять клиренс ЛС, метаболизируемых этим ферментом, и повышать риск развития тяжелых токсических реакций при одновременном приеме данных препаратов или снижать эффективность терапии проле-карствами, такими как, например, клопидогрел. В официальной инструкции к ЛС калетра (международное непатентованное название лопина-вир/ритонавир) указаны препараты, прием которых служит противопоказанием или ограничивает применение препарата лопинавир/рито-навир (табл. 5) [19].
Межлекарственное взаимодействие фавипиравира
Фавипиравир является представителем нового класса противовирусных препаратов, ингиби-рующих РНК-зависимую РНК-полимеразу. Фа-випиравир метаболизируется альдегидоксида-зой и частично ксантиноксидазой, выводится почками в виде активного метаболита. Препарат фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и цитохром CYP2C8, но не CYP3А4, в связи с чем не взаимодействует с большинством ЛС, метабо-лизируемых CYP3А4. Препарат фавипиравир следует с осторожностью применять у больных
Фармакотерапия Количество желудочковых аритмий de novo, % ОР желудочковых аритмий по сравнению с контрольной группой (0,3%) 95% ДИ
Гидроксихлорохин 6,1 2,369 1,935-2,900
Гидроксихлорохин + + макролид 8,1 5,106 4,106-5,983
Хлорохин 4,3 3,561 2,760-4,596
Хлорохин + + макролид 6,5 4,011 3,344-4,812
подагрой, особенно принимающих аллопуринол (ингибитор ксантиноксидазы).
В настоящее время описано взаимодействие фавипиравира с [19]:
• пиразинамидом (гиперурикемия вследствие дополнительного повышения реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах);
• репаглинидом (ингибирование CYP2C8 повышает концентрацию репаглинида - риск гипогликемии);
• теофиллином/эуфиллином (взаимодействие с ксантиноксидазой - повышение концентрации фавипиравира, риск НЛР фавипиравира - рвота, тошнота, повышение активности трансами-наз, боли в грудной клетке);
• сулиндаком, фамцикловиром (ингибирование альдегидоксидазы - снижение концентрации активных форм этих ЛС и уменьшение эффективности терапии).
Межлекарственное взаимодействие биологических лекарственных препаратов
В настоящее время для лечения цитокинового шторма при COVID-19 применяют ряд новых препаратов, разработанных в первую очередь для лечения ревматоидного артрита.
Моноклональные антитела к интерлейкину-6 (ИЛ-6) (тоцилизумаб, сарилумаб, олокизумаб) и ИЛ-ip (канакинумаб) могут влиять на экспрессию ферментов печени за счет подавления действия цитокинов. В исследованиях in vitro на культуре гепатоцитов человека было выявлено, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение антагонистов ИЛ-6 нормализует экспрессию этих ферментов, что может иметь клиническое значение для ЛС с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов [19].
Барицитиниб, селективный ингибитор янус-киназ 1-го и 2-го типов, опосредованно метаболи-зируется цитохромом CYP3A4 (менее 10%), является субстратом гликопротеина-Р и может быть ингибитором транспортеров органических катионов, однако клинически значимых фарма-кокинетических взаимодействий выявлено не было [19]. Тофацитиниб, еще один представитель ингибиторов янус-киназ, в большей степени (до 70%) метаболизируется в печени цитохрома-ми CYP3A4 и частично CYP2C19. При одновременном приеме тофацитиниба и сильных ингибиторов CYP3A4 доза тофацитиниба не должна превышать 5 мг 2 раза в день. Сильные индукторы CYP3A4 снижают эффективность терапии то-фацитинибом [19].
Таблица 5. Межлекарственное фармакокинетическое взаимодействие лопинавира/ритонавира [19]
Характеристика ЛС
ЛС, клиренс которых значительно зависит от метаболизма CYP3А4 (одновременный прием, согласно инструкции ЛС лопинавир/ритонавир (калетра), противопоказан)
ЛС, изменяющие клиренс лопинавира/ритонавира (одновременный прием, согласно инструкции ЛС лопинавир/ритонавир (калетра), противопоказан)
ЛС, клиренс которых зависит от метаболизма CYP3А4 (одновременный прием, согласно инструкции ЛС лопинавир/ритонавир (калетра), с осторожностью)
Группа ЛС, препараты
Сердечно-сосудистые средства: статины, амиодарон Ингибиторы фосфодиэстеразы-5: силденафил, варденафил, аванафил
Антигистаминные средства: астемизол, терфенадин Бензодиазепины: мидазолам, триазолам Цизаприд
Нейролептики: пимозид
Салметерол
Вориконазол
Фузидовая кислота
Алкалоиды спорыньи
Алфузозин
Фосампренавир
Индукторы CYP3A4: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя, рифампицин, эфавиренз, невирапин
Ингибиторы CYP3A4: кетоконазол, итраконазол в высоких дозах
Препараты, удлиняющие интервал RR (верапамил и др.) Препараты, удлиняющие интервал QT (см. выше) Другие антиаритмические препараты (лидокаин, дигоксин) Фентанил, розувастатин, глюкокортикостероиды (+индуктор CYP3А4), ламотриджин, вальпроевая кислота, бедаквилин, тразодон
Метилпреднизолон и другие глюкокортико-стероиды являются субстратами цитохрома CYP3А4 и гликопротеина-Р. Терапевтическое действие метилпреднизолона снижается при одновременном применении с индукторами CYP3А4 и гликопротеина-Р, что может потребовать повышения дозы метилпреднизолона. Сильные ингибиторы CYP3А4 и гликопротеина-Р повышают риск развития НЛР глюкокортикосте-роидов [19].
При одновременном применении нескольких препаратов с иммунодепрессантной активностью увеличивается риск развития НЛР за счет фар-макодинамического взаимодействия препаратов, однако в клинической практике подобное взаимодействие у новых препаратов недостаточно изучено.
Межлекарственное взаимодействие антитромботических препаратов
Вследствие высвобождения цитокинов при ^¥10-19 наблюдается гиперкоагуляция, в свя-
зи с чем для профилактики и лечения тромботи-ческих событий назначают антитромботические средства. Многие пациенты старшей возрастной группы имеют сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания и принимали антиагреганты и/или антикоагулянты до госпитализации. Комбинированная терапия >2 антитромботических ЛС увеличивает риск кровотечений за счет фар-макодинамического взаимодействия.
Апиксабан метаболизируется преимущественно ферментом CYP3А4, в меньшей степени CYP2C8 (ингибируется фавипиравиром) и другими ферментами и транспортируется с помощью гликопротеина-Р [19].
Ривароксабан, так же как и апиксабан, мета-болизируется CYP3А4 и транспортируется с помощью гликопротеина-Р. Одновременный прием апиксабана и ривароксабана с сильными ингибиторами CYP3А4 и/или ингибиторами гликопро-теина-Р (азолы, лопинавир/ритонавир) противопоказан [19].
Дабигатран не метаболизируется цитохрома-ми Р-450 и не вызывает индукции или ингибиро-вания ферментов печени, однако препарат транспортируется с помощью гликопротеина-Р, и его совместный прием с сильными ингибиторами гликопротеина-Р (азолы) противопоказан. Одновременный прием с ингибиторами гликопро-теина-Р, такими как амиодарон и верапамил, может повысить риск кровотечений (прием с осторожностью) [19].
В метаболизме варфарина большую роль играет цитохром CYP2С9. Значимых взаимодействий варфарина с лопинавиром/ритонавиром и гидр-оксихлорохином выявлено не было, однако на эффект варфарина влияет большое количество различных факторов, и любое изменение фармакотерапии у пациента, получающего варфарин, должно проводиться под тщательным контролем международного нормализованного отношения. Нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины также не метаболизируются ферментами печени [19].
Антиагрегант тикагрелор метаболизируется преимущественно CYP3А4, и при совместном применении с ингибиторами этого фермента (ло-пинавир/ритонавир) повышается риск кровотечений. Клопидогрел является пролекарством, в образовании активной лекарственной формы которого участвуют несколько цитохромов печени, ведущим считается цитохром CYP2С19 (ингиби-руется омепразолом), однако препараты, инги-бирующие CYP3А4 (лопинавир/ритонавир), также могут уменьшать образование активного метаболита клопидогрела и снижать эффективность терапии [19].
Заключение
Риск развития МВ является важным фактором, который следует учитывать при назначении комбинированной терапии лекарственными препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон и серьезные НЛР. Желудочковая тахикардия по типу "пируэт" относится к жизнеугро-жающим НЛР. Риск развития желудочковых аритмий на фоне применения комбинированной терапии гидроксихлорохин + макролид повышается в 5 раз. Практическим врачам следует учитывать возможное МВ при назначении любых препаратов, способствующих увеличению интервала QT и развитию ЖТ. Кроме того, многие ЛС метаболизируются цитохромами печени, примерно половина ЛС метаболизируются изофер-ментом CYP3A4. Сильные ингибиторы этого фермента, такие как лопинавир/ритонавир, способствуют снижению клиренса большого количества ЛС, что также увеличивает риск развития НЛР. Для лечения пациентов с инфекцией COVID-19 применяется ряд новых ЛС, как этио-тропных (фавипиравир), так и патогенетических (тоцилизумаб, барицитиниб), взаимодействие которых на настоящий момент недостаточно изучено, однако особенности фармакокинетики и фармакодинамики этих ЛС позволяют предположить возможные механизмы и риски МВ.
Список литературы
1. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 (03.06.2020). М., 2020. 166 с.
2. Simpson TF, Kovacs RJ, Stecker EC. Ventricular arrhythmia risk due to hydroxychloroquine-azithromycin treatment for COVID-19. Cardiology Magazine 2020 Mar 29. Available from: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/ articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for-covid-19 Accessed 2020 Jun 30.
3. Клиническая фармакология. Под ред. Кукеса В.Г., Сычева Д.А. 5-е изд., испр. и доп. М.: Гэотар-Медиа; 2017. 1024 с.
4. COVID-19 Drug Interactions. Available from: www. covid19-druginteractions.org Accessed 2020 Jun 30.
5. Sevrioukova IF, Poulos TL. Understanding the mechanism of cytochrome P450 3A4: recent advances and remaining problems. Dalton Transactions (Cambridge, England: 2003) 2013 Mar;42(9):3116-26.
6. Back DJ, Marzolini C. The challenge of HIV treatment in an era of polypharmacy. Journal of the International AIDS Society 2020 Feb;23(2):e25449.
7. Arunachalam K, Lakshmanan S, Maan A, Kumar N, Dominic P. Impact of drug induced long QT syndrome: a systematic review. Journal of Clinical Medicine Research 2018 May;10(5):384-90.
8. Laksman Z, Momciu B, Seong YW, Burrows P, Conacher S, Manlucu J, Leong-Sit P, Gula LJ, Skanes AC, Yee R, Klein GJ, Krahn AD. A detailed description and assessment of outcomes of patients with hospital recorded QTc prolongation. The American Journal of Cardiology 2015 Apr;115(7):907-11.
9. Roden DM, Woosley RL, Primm RK. Incidence and clinical features of the quinidine-associated long QT syndrome: im-
plications for patient care. American Heart Journal 1986 Jun;111(6):1088-93.
10. Vorperian VR, Havighurst TC, Miller S, January CT. Adverse effects of low dose amiodarone: a meta-analysis. Journal of the American College of Cardiology 1997 Sep;30(3):791-8.
11. Anderson ME, Mazur A, Yang T, Roden DM. Potassium current antagonist properties and proarrhythmic consequences of quinolone antibiotics. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001 Mar;296:806-10.
12. Lee KL, Jim MH, Tang SC, Tai YT. QT prolongation and torsades de pointes associated with clarithromycin. The American Journal of Medicine 1998 Apr;104(4):395-6.
13. Ray WA, Murray KT, Meredith SM, Narasimhulu SS, Hall K, Stein CM. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. The New England Journal of Medicine 2004 Sep;351(11):1089-96.
14. Huang B, Wu C, Hsia C, Yin Chen C. Azithromycin-induced torsade de pointes. Pacing and Clinical Electrophysiology 2007 Dec;30(12):1579-82.
15. Martin ES, Rogalski K, Black JN. Quinine may trigger torsades de pointes during astemizole therapy. Pacing and Clinical Electrophysiology 1997 Aug;20(8 Pt 1):2024-5.
16. Wesche DL, Schuster BG, Wang WX, Woosley RL. Mechanism of cardiotoxicity of halofantrine. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2000 May;67(5):521-9.
17. Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Therapeutic Advances in Drug Safety 2012 Oct;3(5):241-53.
18. Drugs.com. Find Drugs & Conditions. Available from: https:// www.drugs.com Accessed 2020 Jun 30.
19. Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx Ссылка активна на 30.06.2020.
20. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, Weinberg P, Kirkwood J, Muse A, DeHovitz J, Blog DS, Hutton B, Holtgrave DR, Zucker HA. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York state. JAMA 2020 Jun;323(24):2493-502.
21. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6. Online ahead of print.
22. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Thuan Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Ro-lain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents 2020 Mar;105949.
23. Информационный центр по вопросам фармакотерапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 "ФармаCOVID" на базе ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Доступно по: https://rmapo.ru/pharmacovid.html Ссылка активна на 15.06.2020.
Сuггent Issues of Drug-Drug Interactions in Novel Coronavirus Infection (COVID-19) Therapy
N.B. Lazareva, E.V. Rebrova, and A.Yu. Ryazanova
Pharmacotherapy issues in novel coronavirus infection (COVID-19) are one of the most relevant at the present time. Rapid studying of efficacy and safety of the administered drugs is obligatory in order to increase therapy effects. A number of drugs used for treating COVID-19 can lead to serious drug reactions, which are more probable in case of combination therapies. The risk of developing ventricular cardiac rhythm disturbances during combination therapy with hydroxychloroquine + macrolide may be increased by several times. Clinicians should consider possible drug-drug interactions when prescribing any drugs that are associated with QT interval prolongation and ventricular tachycardia development. While being a potent inhibitor of liver enzymes, lopinavir/ritonavir reduces clearance of a large number of drugs, also increasing risk of side effects. In addition, a number of novel drugs, both etiotropic and pathogenetic, are being used for treatment of COVID-19 patients. Their interactions have not being studied enough up to the present time, but knowing pharmacokinetics and pharmacodynamics features of these drugs may suggest possible mechanisms and risks of drug-drug interactions.
Key words: coronavirus infection, COVID-19, drug-drug interaction, lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquine, favi-piravir.
