CC BY
73
БЕСЕДЫ О ГЕРОНТОЛОГИИ
О метаболизме, мейозе, генах и проблемах для исследования
Мушкамбаров Николай Николаевич Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова
Томский Григорий Васильевич Президент Международной академии КОНКОРД [email protected]
Статья написана в форме диалога и посвящена обсуждению тем для исследований, сформулированных в основных монографиях профессора Н,Н.Мушкамбарова, и других вопросов связанных с содержанием этих книг.
Ключевые слова: геронтология, метаболизм, молекулярная биология, аналитическая биохимия.
1. ВЫБОР ЦЕЛИ
Томский Г.В. (Т.Г.): С большим удовольствием представляю читателям профессора Николая Николаевича Мушкамбарова - биолога, медика и физика с высокой математической культурой. Его результаты и сформулированные им проблемы заслуживают широкого признания и популяризации.
Николай Николаевич, Вы пишете в книге Сто обжигающих страниц с законной гордостью:
« Написанные мною книги образовали уникальную по диапазону совокупность: это учебники и монографии по 1) биохимии, 2) биофизике, 3) физической и коллоидной химии, 4) математике, 5) гистологии, цитологии и эмбриологии, 6) молекулярной биологии, 7) геронтологии. Плюс 8) стихи и прозаические тексты. » ([1], с. 11)
Таких личностей, способных успешно творить во многих областях, профессор Роберт Пажес, основатель ЕВРОТАЛАНТ (Европейской ассоциации по одаренным детям), называл Леонардическими мультипотентами. Но без большой цели нет большого творчества. Расскажите о зарождении вашей большой творческой цели.
Мушкамбаров Н.Н. (М.Н.): Примерно в семь лет мы все осознаем тот непреложный факт, что жизнь — не вечна, и каждый умирает. Вот тогда, вымочив слезами подушку, я решил, что, когда вырасту, изобрету какие-нибудь спасительные таблетки. И хотя в десятом классе я стал рассматривать и другие варианты, в конце концов решил не отказываться от детской мечты и поступать в
медицинский институт — но теперь не только ради нашей семьи, но и ради спасения человечества в целом.
Т.Г.: Это и есть яркий пример большой цели, которой не жалко посвятить жизнь. Вы пишете о ней в своей Геронтологической саге, которую я намерен перевести в ближайшее время на французский язык:
ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКАЯ САГА I. От незапамятных времён
От незапамятных времён До моего родного детства Любой был твёрдо убеждён: От смерти никуда не деться.
Недолговечно бытие; К тому же так оно непрочно: Наткнёшься вдруг на острие -И оборвётся жизнь досрочно!
И кто-то каждый день дрожал, Другой - безумствовал в забавах, Творец - неистово ваял, Герой - искал великой славы.
Так каждый при своих делах Все ближе подвигался к краю,
Где смерть скучающе ждала, Ничьих заслуг не признавая.
И наступал всегда черёд -Что для раба, что для героя -Ногами выноса вперёд -Под причитания о горе.
Но это - только ритуал, И слезы быстро высыхали: Похожа жизнь на карнавал, Где мало места для печали.
А вместе жизнь и смерть - диптих, Неразделимый - вплоть до лета, Когда мне вдруг явился стих, Мной обозначенный как КРЕДО.
II. Пишу немыслимое «Кредо»
Мне только девятнадцать лет, Год девятьсот семидесятый; Геронтология - предмет Наискушнейшего формата.
Ведь Энгельс ясно указал, Что вечной жизни быть не может. И каждый, кто за ним писал, -Писал, естественно, про то же.
И вот вдруг вылезаю я -Прошедший пару курсов меда -И в три почти безумных дня Пишу немыслимое «КРЕДО».
Позор всем тем, кто умирать Собрался без сопротивленья!
Нельзя к позору привыкать Венцу всемирного творенья!
Вы утверждаете: закон! Но козырять им незаконно!!! С чего вы взяли, будто он Сильней законов укрощенных?!
И даже если не дожить Нам до решения вопроса, Преступно было бы хранить Глубокомысленную позу!
Вот так я дерзко прокричал То, что считал всего дороже. А Энгельс хмурился, молчал, А с ним - и все молчали тоже.
CONCORDE, 2019, N 4 III. ...Прошло полсотни лет
... С тех пор прошло полсотни лет, Мир изменился, все - иначе; Исчез на глупости запрет, И каждый ищет в том удачу.
Возник огромный интерес К лихим проблемам долголетья, И нервно теребит прогресс Клуб ожидателей бессмертья.
Средь дум господствует откат -Такая хитрая затея: Свой возраст откатить назад -Откатят - и помолодеют!
Болезнь старенье - не болезнь? -Предмет глубоких размышлений. Два года эту чудо-песнь Нёс в массы коллективный гений.
Плюс - рынок всяческих услуг Противодействия моменту. Ну что, стареющий мой друг, Гони, пожалуйста, монету!
Конгрессы, встречи, суета, Эфиры лидеров движенья И квинтэссенция труда: Воззванья, речи, обращенья!
В них - очень мощный фоторяд, И мощны авторов фигуры, Текст тоже есть, но, виноват, Он сводит все в карикатуру.
Соцсети - тот ещё компот: Эксперты, группы и пророки. И сразу этот Камелот Уж устанавливает сроки.
Сомненья явно чужды им: Два года, три... Ну пять - уж точно! Какая пылкость! Но простим: Они же это ненарочно.
IV. Мне трудно верится в сироп
Мне трудно верится в сироп Сладкоголосых обещаний. Но ныне это уж потоп, Небезопасный для сознанья.
Так, он вливается в мозги Раздумьем лиц незащищенных -И те доверчивей трески Стремятся в сети «посвящённых».
Конечно, было так всегда
т~ч __и и
В дни революций и открытий: От пены с мусором вода Мутнела, как в свином корыте.
Бесспорно, в будущем нас ждет Контроль над смертью и стареньем. Но позже, позже - не в черёд Сейчас живущих поколений.
А и и _ и
А этой нынешней волной, Что прежде времени несётся, Надежд немало, над водой Чуть вспыхнув, тут же разобьётся.
О, если был я неправ И все б иначе оказалось!...
Нет, не выходит: все сказав, Не отрекаюсь ни на малость.
Действительно, каждый нормальный человек желает и ждет прорыва в исследованиях по продлению жизни и это направление науки является очень перспективным. Поэтому я побудил Вас недавно написать статью Мои научные
изыскания: игра теней и света [2], посвященную популярному изложение содержания трехтомной монографии Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ [3-5], изданной в 1988 году и оставшейся недоступной по разным причинам большинству потенциальных читателей. Между тем, в монографии излагаются идеи и результаты, которые до сих пор сохраняют свежесть и новизну. Причем, я полагаю, некоторые из них имеют прямое отношение к геронтологии.
2. ОТ ХОРОШЕГО МЕТАБОЛИЗМА — К ЛУЧШЕМУ
2.1. Перспективы
М.Н.: Наверно, вы имеете в виду конструирование более оптимальных схем метаболических путей. Да, в принципе, в этом направлении можно попытаться чего-то добиться и в плане продления жизни.
Хотя, занимаясь метаболизмом, я прямо такой задачи перед собой не ставил, но в клетках все взаимосвязано, и потому вмешательство в обменные процессы может повлиять и на ПЖ (продолжительность жизни) — в ту или иную сторону.
Т.Г.: В монографии вы приводите интереснейший пример подобной оптимизации: вы нашли более выгодную (по сравнению с гликолизом) схему анаэробного распада глюкозы.
Упоминали вы о ней также в большой статье, опубликованной в 2013 году в Известиях Международной академии КОНКОРД [6].
М.Н.: Да, оказывается, в результате относительно небольшого изменения распада глюкозы в анаэробных условиях высвобождалось бы в полтора раза энергии больше, чем в гликолизе.
Но у бегунов-спринтеров во время интенсивнейшего бега мышцы работают фактически в анаэробных условиях, так как кислород в необходимом количестве начинает достигать мышц лишь к концу дистанции или даже вообще после ее преодоления. Здесь полуторакратное увеличение количества высвобождаемой энергии, видимо, существенно скорректировало бы линейку рекордов.
Не исключено, что клетки (например, кардиомиоциты, составляющие сердечную мышцу) стали бы, кроме того, более устойчивы к гипоксии. Не уверен, что это как-то повлияло бы на скорость старения данных клеток; но не берусь и категорически отрицать такую возможность.
Т.Г.: А каким образом можно было бы воплотить вашу находку в жизнь?
М.Н.: Когда я впервые описал это (в 1988 г, т.е более 30 лет тому назад), на мои фантазии никто не обратил внимания: они казались неосуществимыми.
Но за прошедшие годы многое изменилось, мир стал другим. В частности, появились методы редактирования генома половых клеток. И поэтому сейчас появление в клетках новых ферментов становится вполне реальным.
2.2. Исходная задача. Тайны гликолиза
Т.Г.: Но чем конкретно отличается ваша волшебная схема от существующей? И как вы пришли к ней?
М.Н.: В восьмидесятых годах прошлого века я подверг почти всё известное тогда множество метаболических путей и реакций фундаментальному анализу. Исходным был вопрос: как ещё могли бы проходить эти пути и реакции? Он побуждал искать:
- реакции, альтернативные каждой конкретной реакции метаболизма;
- пути, альтернативные каждому метаболическому пути, в которых тот же субстрат превращается в тот же продукт,
- а также такие альтернативные пути, которые могли бы выполнять сходные функции при иных конечных продуктах.
Следующим шагом было сравнение вариантов для того, чтобы определить,
- является ли тот из них, что был выбран Природой, наиболее предпочтительным
- или какие-то альтернативные варианты превосходят существующие.
Т.Г.: Меня восхищает такая постановка вопроса: Можно ли придумать лучше, чем Природа?
М.Н.: Особенно подробно был рассмотрен гликолиз - анаэробное превращение глюкозы в две молекулы лактата (молочной кислоты):
Глюкоза - 2 Лактат, - 200 кДж/моль.
В этом уравнении ни слева, ни справа не фигурирует кислород (что и означает анаэробность).
Тем не менее в итоге превращения высвобождается указанное количество энергии (имеется в виду энергия Гиббса. Минус как раз и обозначает, что энергия, в итоге, выделяется).
Разумеется, в клетках гликолиз осуществляется не так вот сразу - в одну стадию, а представляет собой довольно большой метаболический путь из тринадцати реакций, направляемых соответствующими ферментами.
Т.Г.: Вы хотите сказать, что вместо одной прямой реакции у нас с вами имеется какая-то запутанная цепочка превращений? И вы разобрались в ней? Ведь, казалось бы, для 13 реакций требуется 13 ферментов — катализаторов
белковой природы, без которых не происходит практически ни одна реакция в организме. Разве это не разорительно для клетки?
M.Н.: Анализ показал, что каждая из 13 реакций гликолиза находится на своём месте не случайно и просто-таки здесь необходима.
Ведь задача организма - не просто превратить глюкозу в две молекулы лактата, а сделать это достаточно быстро и сохранить как минимум 50% выделяющейся энергии в виде АТФ. (Аденозинтрифосфорная кислота — универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах. Прим. Т. Г.)
Так вот,
- разрыв молекулы глюкозы на две трёхуглеродные «половинки» требует преодоления энергетического барьера (порядка +40 кДж/моль), на этот «фокус» уходит 5 реакций;
- остальные же 8 реакций обеспечивают надёжную передачу высвобождающейся энергии в структуру АТФ.
Так что все указывает на то, что метаболические пути имеют свою внутреннюю логику. И понимание этой логики приносит большое удовлетворение.
2.3. О законе окисления углерода
Т.Г. А чем объясняется, что превращение глюкозы в два лактата сопровождается выделением энергии?
М.Н.: Величина этой энергии (~200 кДж не так уж велика по сравнению с энергией полного окислительного распада глюкозы (~2870 кДж/моль). Но и она лишней не бывает.
А, например, для молочнокислых бактерий и других анаэробов этой энергии вообще достаточно, чтобы полностью обеспечить их жизнедеятельно сть.
Так вот, ощутимое высвобождение энергии в анаэробных процессах - это прямое следствие феномена, который я обозначил как закон окисления углерода. Его суть хорошо видна в цепочке последовательного окисления метана:
Метан - метанол - формальдегид - муравьиная кислота - диоксид углерода.
Энергия одного окисления в этой цепочке с каждым шагом существенно (или, на худой конец, заметно) возрастает (по модулю):
-114 , -186, -246, -270 (кДж/моль). Такая же закономерность - в других окислительных цепочках.
Например, очень популярные нынче метильные группы, оказывающиеся в результате метилирования ДНК в составе 5-мепилцитозиина, удаляются после трёхкратного окисления:
Метил - гидроксиметил - формил - карбоксил Здесь энергии окислений образуют следующий ряд:
-147, -195, -253 (кДж/моль)
Реакции противоположного направления естественно обозначить как восстановление, и для прохождения любого из них, очевидно, требуется поглощение такого количества энергии, которое выделяется в обратной реакции окисления.
Например, для восстановления гидроксиметильной группы в метильную необходима энергия, равная +147 кДж/моль.
Т.Г.: И как с этими окислительными и восстановительными реакциями связаны анаэробные процессы?
М.Н.: К ним-то мы сейчас и подходим. Оказывается, в таких процессах фигурируют одна, две или три пары реакций вида:
окисление + восстановление,
в каждой из которых высвобождение энергии при окислении существенно преобладает над энергией, требующейся для восстановления. Но такой баланс энергий возможен благодаря лишь тому, что окисления разных типов энергетически неэквивалентны.
То есть закон окисления, действительно, объясняет природу анаэробной жизни.
2.4. Калькуляция гликолиза. Альтернативы
M.Н.: Если говорить о гликолизе, то при доведении каждой из «половинок» глюкозы до лактата сочетается
- окисление с энергией -265 кДж/моль и
- восстановление с энергией +145 кДж/моль.
В итоге, высвобождается энергия -120 кДж/моль.ч
Общий же (уже известный нам) энергетический баланс преобразования Глюкоза - 2 лактат складывается из трёх слагаемых, которым соответствуют
- расщепление глюкозы на две «половинки» +40 кДж/моль,
- и доведение «половинок» до лактата -120 кДж/моль х 2
Всего - 200 кДж/моль.
Примерно половина выделяющейся энергии аккумулируется в двух молекулах АТФ (по 50 кДж/моль в каждой). Другая половина рассеивается в виде теплоты, что тоже не является для клетки излишним.
Т.Г.: И как же получить из глюкозы в тех же анаэробных условиях энергии в полтора раза больше?
М.Н.: Теперь можно вернуться к исходному вопросу:
- Существуют ли или возможны ли, в принципе, другие схемы анаэробного распада глюкозы - такие, которые бы приводили к извлечению из глюкозы ещё большего количества энергии?
Как ни варьировать 13 реакций гликолиза или какими другими реакциями их не заменять, при сохранении того же исходного субстрата (глюкоза) и тех же конечных продуктов (2 молекулы лактата) общий баланс энергии (без учёта АТФ) останется прежним.
Действительно, он определяется характеристиками лишь тех веществ, которые фигурируют в суммарном уравнении.
Единственное, что может измениться, - это количество молекул АТФ, образуемых за счёт части извлекаемой из глюкозы энергии. Одна молекула АТФ аккумулирует в своей конечной межфосфатной связи примерно 50 кДж/ моль.
Так что, в принципе, количество молекул АТФ в разных вариантах гликолиза могло бы составлять от 0 до 4. Но вряд ли отклонение в ту или иную сторону от нынешних двух молекул АТФ было бы желательным.
А вот если допустить анаэробное образование из глюкозы не двух молекул лактата, а других продуктов, то можно найти такие из них, которым будет соответствовать большее извлечение энергии глюкозы.
Я укажу два варианта, встречающихся в природе, и ещё два, рождённых, как говорится, «на кончике пера».
А. К первой паре относятся
- спиртовое брожение у дрожжей: Глюкоза - 2 этанол + 2 СО2, -230 кдж/моль,
- а также пропионовокислое брожение у бактерий (уравнение опущу), -298 кДж/моль.
Оба эти варианта - малоинтересны: первый - из-за ничтожности энергетической прибавки и токсичности продукта, второй - из-за слишком сложной схемы.
Б. А вот два умозрительных варианта:
- уксуснокислое брожение:
Глюкоза - 3 молекулы Ацетата, - 290 кДж/моль,
- метановое брожение:
Глюкоза - 3 мол. Метана + 3 мол. СО2 , -423 кДж/моль.»
Т.Г.: О, последняя цифра особенно впечатляет: оказывается, из глюкозы в отсутствие кислорода можно извлекать энергии в два с лишним раза больше, чем это происходит у нас!
М.Н.: Нет, я не собираюсь рекламировать данный вариант, поскольку не уверен, что образование в наших клетках метана пойдёт им на пользу. Какая тут польза, если этот, казалось бы, безвредный газ,
- во-первых, ужасно плохо растворим в водной среде (то есть его лёгкими не выдохнешь),
- во-вторых, так и норовит от каждого пустяка воспламениться и взорваться (закурил сигарету - и.....!!!),
- а, в третьих, всё-таки влияет на нервную систему по наркотическому
типу.
Т.Г.: Жаль, такая красивая цифра даром пропадает!
2.5. Рекламируем уксуснокислое брожение
M.H.: Что поделаешь... А вот уксуснокислое брожение могло бы представить для нас интерес - если удалось бы научить клетки использовать его вместо гликолиза.
Кого-то может напугать уксусная кислота. Ею же травились чувствительные девушки в случае несчастной любви - тогда, когда еще не было гораздо более удобных для этого дела снотворных таблеток.
А между тем уксусная кислота (в активной форме, каковой является ацетил-КоА) - это то вещество, к которому при своем распаде сводятся в наших клетках почти все соединения - сахара, жирные кислоты, аминокислоты и т. д.
И именно для полного окислительного распада ацетильного радикала до воды и углекислого газа в митохондриях функционирует знаменитый цикл Кребса. Так что уксусной кислоты в клетках много не бывает.
Т.Г.: С этим ясно. Но при чем тут анаэробный процесс? Ведь, насколько я помню, уксусная кислота образуется из глюкозы вовсе не анаэробным способом.
МЛ.: Так-то оно так. Но это - если глюкоза расщепляется, как в гликолизе, на две трёхуглеродные «половинки» и если затем каждая из «половинок» доводится до молекулы уксусной кислоты и молекулы СО2. (Если кто не помнит, в уксусной кислоте - два атома углерода - помимо атомов кислорода и водорода.)
А вот если глюкозу расщепить на три двууглеродные молекулы, то последние приводятся к трём же молекулам уксусной кислоты без всякого кислорода. Причём, это «приведение», как и в гликолизе, включает
окисление + восстановление,
где высвобождение энергии при окислении значительно преобладает над энергией, требующейся для восстановления. Таким образом, энергия извлекается из глюкозы знакомым уже нам способом.
Но только в гликолизе этот способ, в расчёте на молекулу глюкозы, применяется дважды (для каждой из двух «половинок»). А при уксуснокислом брожении - трижды (поскольку глюкоза распадается вначале на три двууглеродные молекулы).
Этим и объясняется то, что выход энергии во втором случае (-290 кДж/моль) примерно в 1,5 раза выше, чем в первом (-200 кДж/моль).
ХГ.: Теперь, наконец, все встало на свои места. Сколько информации пришлось вам сообщить (а до того самому дойти до всего), чтобы в небольшой мозаичной картине «Оптимизация анаэробного распада глюкозы» сошлись все пазлы!
И как, наверно, было бы здорово - если наши клетки научились бы получать больше энергии в отсутствие кислорода. Или при его недостатке (гипоксии).
2.6. Путь к мечте
И, в завершение этой темы, попробуем представить, как же реализовать вашу красивую идею. Вы уже сказали, что тут может помочь редактирование генома половых клеток. Можете пояснить, что это за процедура?
М.Н.: Речь идёт о том, что в геноме, например, ооцита должны появиться гены, кодирующие ферменты трёх-четырёх реакций, прежде не проходивших у человека. Структуру этих ферментов можно подобрать с помощью компьютерного моделирования. Затем надо создать для них гены и с помощью вектора ввести эти гены в клетку. Если они там приживутся, клетка и ее потомки смогут использовать новую схему распада глюкозы.
Конечно, это легко сказать. На самом же деле каждая из перечисленных задач — вызов даже для суперпрофессионалов, владеющих соответствущей методикой.
Т.Г.: Это все трудности?
М.Н.: Давно известно, что стоит лишь только начать, как на вас обрушивается вал новых трудностей, о которых вы даже не подозревали.
Но в данном случае кое-какие осложняющие моменты можно предвидеть.
Во-первых, надо преодолеть энергетические барьеры при разрыве глюкозы на три молекулы. Во-вторых, надо не потерять всю выделяющуюся потом энергию в виде тепла. Процентов 50-60 ее надо аккумулировать в АТФ.
Так что, может статься, понадобится не три-четыре, а больше новых ферментов. Конечно, это детали. Но в них, как тоже хорошо известно, нередко прячется дьявол.
И все же время для коррекции метаболизма, я думаю, уже настало.
Т.Г.: Благодарю за подробное описание вашей очень интересной идеи.
2.7. Большие дела — большие проблемы
Т.Г.: Но, вообще говоря, в масштабах проведённого вами анализа метаболизма идея о коррекции схемы распада глюкозы — лишь один из огромного числа новых результатов.
Для наших читателей сообщу, что, помимо прочего, вы создали целый ряд уникальных систем. Среди них особенно впечатляют:
- система одноуглеродных фрагментов (ОУФ) как элементарных структурных единиц построения биорганических молекул,
- система их инкрементов (вкладов) в энергию Гиббса,
- система химических операторов и понятие операторных уравнений путей метаболизма.
А чем масштабней исследование, тем больше открывается новых проблем, ждущих своего решения.
Вот и вы сформулировали ([5], с. 1010) немало таких проблем:
« 1) Нуждается в уточнении система инкрементов, и, видимо, такие уточнения будут проводиться по мере расширения списка экспериментальных термодинамических данных.
2) Немало метаболических путей и реакций оказалось за рамками настоящего исследования. Все они могут быть проанализированы совершенно так же, как и рассмотренные здесь примеры.
3) Еще больше возможностей — в плане выявления и анализа всех гипотетических вариантов метаболических путей. Действительно, здесь мы, как правило, ограничивались выявлением одного-двух таких вариантов, чтобы показать, что они, в принципе, возможны. Но почти в каждом случае анализ может быть более полным.
4) Наконец, совершенно неоткрытая область — применение принципов стационарной (неравновесной) термодинамики к анализу конкретных биохимических процессов.»
М.Н.: Все так. Но, в свете наших общих геронтологических интересов, я бы добавил ещё одну проблему:
5) зависимость ПЖо от эффективности аэробного извлечения энергии в способных к этому клетках организма.
Данная проблема, возможно, кажется не столь масштабной, как предыдущие. Но при положительном результате она может открыть новые манящие горизонты.
Пока же в монографии «Метаболизм...» геронтолог вряд ли увидит хотя бы слабую тень того, что могло бы его заинтересовать.
3. ИЗ ЖИЗНИ ПЧЁЛ. ЧУДЕСНЫЙ БЕЛОК ВИТЕЛЛОГЕНИН
Т.Г.: Пусть так, но у вас есть фундаментальная монография «Геронтология т polemico',, [7], блестящая и по форме, и по содержанию, которая сразу поставила ее автора в ряд видных современных геронтологов.
Недавно я снова перечитал эту книгу от начала до конца . Там то и дело встречаются поразительные моменты.
Например, на странице 278 вы приводите удивительный факт из жизни
пчел:
« I. Из совершенно одинаковых яиц, при абсолютно совпадающем геноме получаются организмы, чьи нормальные значения ПЖ различаются в 50-100 раз!
II. Причем достигается это исключительно алиментарным путем, т.е. путем кормления личинок (пчел) по той или иной схеме. »
М.Н.: Да, пчелиная матка живет до 5 лет, тогда как пчёлы-добытчицы мёда — лишь 4-6 недель.
Теперь любят подчеркивать, что функциональное состояние клетки определяется ее эпигеномом. В этом популярном ныне слове - давно известный, старый смысл: в любой клетке активны далеко не все гены, то есть имеются механизмы, стоящие как бы над генами и управляющие их активностью.
Этих механизмов достаточно много; первые из них были описаны в оперонной теории Жакобо и Моно в начале 60-х годов прошлого века.
Сейчас огромное значение придаётся метилированию ДНК
— введению в какой-либо участок ДНК дополнительных метильных групп, которые связываются с остатками цитозина, превращая их в 5-метилцитозин. Этот процесс обычно выключает активность данного участка ДНК. А если последний является промотором или оператором, то может выключаться активность сразу нескольких генов.
(Промотор - участок ДНК, с которым связывается РНК-полимеразный комплекс, осуществляющий затем транскрипцию гена. Иногда несколько генов имеют один промотор.
Оператор - участок ДНК, с которым связываются т.н. транскрипционнные факторы, то есть факторы, регулирующие транскрипцию некоторой группы генов.)
Замечу, что метилирование ДНК мне отнюдь не чуждо: именно эти два слова входили в заглавие моей кандидатской диссертации («Изучение метилирования ДНК в животных тканях», 1978), и почти все нынешние представления об этом процессе имелись уже тогда.
Так вот, понятно, что у пчёл удивительные различия в ожидаемой продолжительности жизни одинаковых, в принципе, особей достигаются с помощью эпигеномной регуляции активности (транскрипции) неких генов.
Механизм этой регуляции имеет второстепенное значение: он может реализовываться с помощью метилирования, транскрипционных факторов, метаболитов и т.д.
Т.Г.: В данном случае, как следует из Вашего текста, известно, что дело может заключаться в белке вителлогенине — мощном геропротекторе с антиоксидантным механизмом действия.
М.Н.: Это так. Данный белок очень активно вырабатывается в организме пчелиных маток; гораздо меньше его в клетках рабочих пчёл и совсем мало — у в пчёл-добытчиц. Можно представить два механизма: эти различия отражают
- либо различное количество копий гена вителлогенина,
- либо различную активность этого гена.
Но любой из этих случаев — следствие эпигенетический регуляции. Поэтому я не понимаю тех, кто утверждает: вителлогенин здесь не причём, а все решает лишь та эпигенетическая программа (из трёх), которая запускается у пчёл соответствующей категории.
Ну так ведь эта программа (замечу, не старения, а противодействия ему) должна иметь конкретный механизм реализации! Так почему здесь не может быть задействован ген вителлогенина?
Ну, а если не он, то укажите иные гены.
Инициатором же запуска соответствующей программы в любом случае служат определенные компоненты пищи.
Т.Г.: Имеются ли экспериментальные свидетельства в пользу этих представлений?
М.Н.: Да, и вполне недвусмысленные. Из сообщений прессы известно о международная группе исследователей под руководством доктора Гро Амдам ^го Amdam) из Университета штата Аризона. Они наблюдали, как рабочие пчелы подвергались изменениям и получали характеристики пчел, чья задача заключается в том, чтобы ухаживать за пчелами-матками и потомством. В ходе этих изменений намного возрастала уровень вителлогенина и иммунная система
этих пчел полностью обновлялась, а продолжительность жизни увеличивается до десяти раз больше первоначального срока. То есть их организм полностью перестраивается, в сущности, разворачивая процесс старения в обратную сторону.
Т.Г.: А насколько это применимо к человеку?
М.Н.: Это пока трудно сказать. Кажется очевидным, что в точности такого
механизма эпигеномной регуляции ни у нас, ни у других млекопитающих нет. Однако совсем не лишним было бы
- выяснить, обладает ли этот белок таким же антиоксидантным и геропротекторным действием у млекопитающих,
- и, если да, то изыскать способы увеличения его содержания в клетках их организма - в т.ч. в нейронах.
Т.Г.: А ведь такие исследования могли бы проводиться в России и Казахстане!
4. СКАЗАНИЕ О МЕЙОЗЕ 4.1. Всеобщны ли половой процесс и старение?
М.Н.: Итак, в отношении пчёл ни у кого не возникает сомнений, что им присуще и старение, и половое размножение.
Т.Г.: А есть организмы, вызывающие подобные сомнения? Насколько обоснованы последние?
М.Н.: Организмы такие есть. В первую очередь, это гидры. Также другие кишечнополостные. И ещё целый ряд других организмов, список которых постоянно расширяется.
Причём, у тех, кто составляет подобные списки, никаких сомнений не имеется. Сомнения — у меня: в том, что это на самом деле нестареющие и размножающиеся исключительно бесполым способом организмы.
Мои же оппоненты считают, что на заре эволюции был золотой век (или сплошной рай): никто не старел, а размножалось все существующее исключительно невинным, то есть бесполым, или вегетативным способом.
Правда, в таком раю было ужасно скучно — и самой Природе, и ее питомцам, которые в пределах каждого вида все были почти на одно "лицо".
Т.Г.: А что, согласно этим воззрениям, было потом?
М.Н.: Потом, по мнению моих оппонентов, Природу осенило, что ей будет удобней создавать все новые и новые шедевры жизни, если они (эти шедевры) не будут слишком задерживаться в этом мире.
Поэтому появились организмы, чьи клетки стали подразделяться на половые и соматические. От соматических клеток уже не требовалось оставаться вечно молодыми, чтобы давать начало новым поколениям нестареющих организмов. Напротив, эти (соматические) клетки получили установку (программу) стареть — для того, чтобы старели и сами организмы.
Таким образом, по мнению оппонентов, старение — это специальное изобретение Природы. В нужный момент у любой особи включается специальная эпигенетическая программа, которая вызывает либо немедленную гибель особи (как у пчелиных трутней сразу после акта оплодотворения в воздухе), либо постепенное старение.
Так полагал еще в позапрошлом веке А. Вейсман, и так полагают ныне его многочисленные сторонники.
Т.Г.: Почему эти воззрения так популярны?
М.Н.: Потому, что если старение обусловлено программой, то,
- во-первых, ее, теоретически рассуждая, можно остановить.
- и, во-вторых, при определённых обстоятельствах ее можно не только остановить, но и, как выражаются, откатить назад - то есть омолодить объект.
Таким образом, в глазах фанатов достоверность наличию программы придают следующие из неё приятные выводы.
4.2. Уникальная роль половых клеток
Т.Г.: С соматическими клетками ясно: они самостоятельно либо под влиянием программы стареют.
А что происходит в это время с половыми клетками?
М.Н.: Данный вопрос заинтересовал меня аж в далеком 1977 году. И так сильно, что стимулировал проведение трёхлетних экспериментов (замечу в скобках — последних в моей научной карьере).
Вообще говоря, указанный вопрос следует относить не только к тем клеткам (сперматозоидам и ооциту II), которые участвуют в оплодотворении, но и ко всем их предшественникам, начиная с первичных половых клеток (ППК). Последние выявляются на самых ранних стадиях развития организма и (в зависимости от соматического окружения) дают начало линии либо мужских, либо женских половых клеток).
Тогда можно сказать, что в оплодотворении участвуют половые клетки, предшественники которых жили в организме родителя ровно столько, сколько и он сам. Если ему — 40 лет, то и всей компании половых клеток и их предшественников тоже 40 лет!
Что происходило в клетках половой линии в течение этих 40 лет? При этом надо учитывать, что возраст нового организма должен начинаться с нуля. И обеспечить это условие обязаны половые клетки. В этом — их уникальность.
Так вот, вопрос состоит в том, когда и как происходит обнуление возраста родителей:
а) постоянно — с момента образования ППК,
б) на определенном этапе развития половых клеток из предшественников,
в) в момент оплодотворения или вскоре после того?
Т.Г.: И что можно сказать по этому поводу?
М.Н.: Строго говоря, прежде всего надо определиться с тем, что такое возраст клетки и как он связан с возрастом всего организма. Говоря "возраст», мы имеем в виду старение.
А относительно старения так до сих пор и нет единого представления. Напротив, именно по этому поводу происходят наиболее яростные споры и диспуты. Позиции же сторон таковы.
Стохастическая концепция: старение — изнашивание систем организма (постепенное накопление в них повреждений) от самогО процесса их функционирования и под влиянием всевозможных повреждающих факторов.
Концепция запрограммированности (о которой я уже упоминал): все возрастные изменения в организме — результат действия эпигенетической программы, специально созданной в ходе эволюции для ограничения жизни особей рассматриваемого вида.
И вот, по убеждению сторонников программы, в линии половых клеток старения как такового нет (в них программа старения не включается),
а для возвращения клеток линии к исходному состоянию (от которого они отошли в результате дифференцировки) достаточно вернуть исходную картину распределения в молекулах ДНК метильных групп.
В подтверждение своих взглядов, они приводят тот факт, что на очень ранних стадиях эмбриогенеза наблюдается несколько волн метилирования-деметилирования ДНК.
Что же касается меня, то я ничего не имею против этих волн, но, стоя на стохастических позициях, полагаю, что одних волн для обнуления возраста клеток маловато.
/-Ч о о
С моей точки зрения, в клетках половых линий стохастические процессы идут, как и в прочих клетках. Но на завершающей стадии созревания в клетках резко активируются системы «чистки», возвращающие геному пристойный вид.
И вполне естественно в качестве такой стадии считать ту, которая встречается исключительно при созревании лишь половых клеток.
Я имею в виду мейоз.
4.3. Этот загадочный мейоз
Т.Г.: С какой редкой целеустремленностью — не забегая вперёд, но и ни на чем зря не задерживаясь — вы шли к этому короткому и очень емкому слову — мейоз! С которым вас связывают уже несколько десятилетий, можно сказать, тесной дружбы.
М.Н.: Да, это необычный, уникальный процесс. А между тем, мало кто сознает его уникальность.
Конечно, о мейозе говорят ещё в школе — но так скучно, так формально, ставя его на одну доску с митозом,...
А между тем, профаза митоза длится не более получаса, тогда как профаза первого мейотического деления в сперматогенезе — почти месяц!! Ведь ясно, что это неспроста; ясно, что за этим кроется нечто чрезвычайно важное.
Видимо, за эту таинственность, способную перевернуть обычные представления, мои друзья-оппоненты — энтузиасты продления жизни — в большинстве своем очень недолюбливают мейоз и в разговоре о нем стараются как можно быстрей сменить тему. А то как бы чего не вышло!
Они категорически отказываются признать за ним какую-нибудь другую функцию, кроме двух, давно известных, — кроссинговера (ведущего к генетическим рекомбинациям) и гаплоидизации генома.
Т.Г.: Поскольку мы не собираемся менять тему мейоза (а как раз наоборот!), было бы уместным сообщить читателям основные сведения об этом процессе.
М.Н.: Охотно!
При образовании и мужских, и женских половых клеток всегда вначале происходит размножение их предшественников путём серии обычных митотических делений. Но после них и там, и там совершается вот это самое -уникальное - деление, мейоз.
Его обычно описывают как серию из двух делений, причем перед вторым делением не происходят удвоение ДНК и хромосом в целом. Благодаря этому и образуются клетки с половинным (гаплоидным) набором ДНК и хромосом. Но это - далеко не самая важная, а чисто техническая деталь. Действительно, в сперматогенезе человека на второе деление мейоза отводится не более суток. Тогда как на первое - почти месяц.
И, по существу, практически все это время занимает профаза первого деления. В течение этой необычной профазы в ядре клетки происходят крайне загадочные явления, которые далеко не полностью описываются двумя
терминами — конъюгация (гомологичных хромосом) и кроссинговер (обмен этих хромосом опять-таки гомологичными участками).
Т.Г.: Какие же есть аргументы в пользу того, что в течение всего указанного срока клетки заняты обновлением, исправлением, доведением до приличного состояния всех своих хромосом?
М.Н.: К сожалению, строгих доказательств пока нет. А есть факты, которые хорошо объясняются третьей (предполагаемой) функцией мейоза.
Итак, считаем до трёх.
1) Процессы кроссинговера и репарации ДНК очень сходны по своей сути: разрывы и сшивки цепей ДНК. Поэтому часть процессов, принимаемых за кроссинговер, может представлять собой репарацию ядерной ДНК.
2) У наиболее простых видов животных серии бесполого размножения, ведущие к вырождению организмов, часто перемежаются половым размножением с участием мейоза (или его простого варианта — эндомиксиса) и «половых клеток».
Видимо, мейоз восстанавливает структуру ДНК, повреждённую в циклах бесполого размножения.
3) Начиная с некоторых моллюсков и у всех более высокоорганизованных животных остаётся только половое размножение. Это можно трактовать так, что здесь бесполые способы размножения уже не годятся: обновление (тщательная репарация) генома требуется для передачи его абсолютно каждому поколению особей данного вида.
Однако, оппоненты предпочитают не замечать приведенных свидетельств.
4.4. Последние в моей карьере эксперименты
Т.Г.: А вы как-то упомянули о своих экспериментах... Последних в вашей карьере...
М.Н.: Да, в страшно далёких теперь 1977-1980 гг вместе с помощницей (Н.П.Волковой) я предпринял попытку доказать, что мейоз уменьшает всевозможные возрастные приобретения сперматогенных клеток. Судить об этом я пытался по набору произвольных характеристик — активности ряда ферментов и относительному содержанию электрофоретических фракций белков.
Хотя среди них не было явных возрастспецифичных показателей, я полагал, что с возрастом все или некоторые из них заметно изменяются.
Примерно такой же подход применил много позже Стив Хорват, определяя биологический возраст по интегральному содержанию метильных групп в совокупности локусов ДНК.
Мы получали сперматогенные клетки от мышей двух возрастов (2 и 6 месяцев), фракционировали эти клетки на основные группы и в каждой группе определяли значения указанных выше характеристик.
Все три года, пока шли эксперименты, меня интересовал только один вопрос: каковы интегральные возрастные различия между одноименными сперматогенными клетками — до мейоза (сперматогонии), во время мейоза (сперматоциты) и после мейоза (сперматиды).
Точнее, уменьшаются ли эти различия после мейоза или нет?
Т.Г.: И что же?
М.Н.: Не сразу смогли мы приступить к решающим экспериментам. Почти год ушёл на отладку методов, примерно столько же — на тщательную идентификацию клеток во фракциях.
И вот, наконец, во всех фракциях определяем значения доступных нам параметров.
Для каждого параметра строим график его изменения в ходе сперматогенеза (то есть при переходе от сперматогоний к сперматоцитам и далее к ранним, средним и поздним сперматидам). Одна ломаная линия — для двухмесячных мышей, другая — для шестимесячных.
В случае одних параметров концы ломаных линий сближаются, в случае других...
Суммирую все изменения для каждого возраста. После мейоза выраженность различий явно меньше.
Однако, нужен статистический анализ. Наиболее подходящим оказался критерий Вилкоксона. Считаю его. Пересчитываю.
Не дотягивает. Немного — но не дотягивает до достоверного уровня.
Все, комедия окончена. Мы так ничего не доказали.
А как могло дотянуть до достоверности с такими мышами:
- в роли «старых» — шестимесячные мыши;
- в роли «взрослых» — двухмесячные!
Других было не достать.
4.5. Единомышленники Т.Г.: Конечно, жаль, что эксперимент так закончился.
М.Н.: И жаль, что никто больше не попытался в нормальных условиях, с нормальными мышами, поставить похожий эксперимент.
Т.Г.: А кто-нибудь из авторитетных ученых имеет сходные взгляды на мейоз?
М.Н.: Да, слава богу, я не один, кто, не отрицая наличия других механизмов обнуления возраста половых клеток, убеждён, что без мейоза в этом деле все же не обойтись.
Приведу цитату. Конечно, никакая цитата не может служить аргументом в споре. Подлинный смысл цитирования - показать, что ты в своём озарении или в своем заблуждении не одинок. Именно с этой целью привожу слова Дж. Мэйнарда Смита - автора книги «Эволюция полового размножения» (1981 г.):
«Задолго до того, как половое размножение возникло у эукариот, прокариоты приобрели способность к генетической рекомбинации, т.е. гомологичные цепи ДНК могли ассоциировать, рваться и снова воссоединяться. Представляется очевидным, что исходной функцией такого процесса было не создание эволюционно новых структур и функций, а репарация повреждений. »
Главное содержание мейоза — ассоциация, разрывы и воссоединение цепей ДНК.
И, как видно, в цитате утверждается, что все эти разрывы и воссоединения вначале имели своей целью репарацию приобретённых повреждений. А те функции, которые считаются ныне основными (кроссинговер, генетическая рекомбинация), появились позже как производные репарации.
Еще раньше аналогичную точку зрения на мейоз можно было встретить в книжках отечественного геронтолога М. М. Виленчика. Именно эти книжки и оказали сильное влияние на мою позицию по данному вопросу: если все — предельно логично, то почему бы это не принять? Хотя бы в качестве рабочей гипотезы.
4.6. Перспективы мейозного направления
Т.Г.: Вы считаете, что Мейоз улучшает состояние генома только последующих поколений (нескольких у простых организмов или лишь одного у прочих организмов) ([7], с. 50).
В то же время говорите о возможности рецепта вечной молодости на основе инициирования некоторых процессов мейоза в соматических клетках -например, в стволовых и постмитотических (с. 51).
М.Н.: Разумеется, нас интересует не изменение числа хромосом и молекул ДНК в клеточных ядрах и не образование гаплоидных клеток. Нам нужно то, что восстанавливает состояние генома, - видимо, конъюгация гомологичных хромосом, кроссинговер или что-то более тонкое и пока не известное.
Я не вижу причин, которые бы указывали, что это в принципе невозможно. В линиях половых клеток в мейоз вступают, в общем, такие же по структуре клетки, как и многие прочие. А пример сперматоцитов I и ооцитов I
свидетельствует, что и после конъюгации хромосом в последних сохраняется активность соответствующих генов.
Т.е. соматическая клетка имеет шансы сохранить свою функцию и на фоне квазимейотического состояния хромосом.
Однако, для реализации проекта предварительно надо
- полностью определить гены, ответственные за мейоз, и их функции,
- а также установить способы целенаправленного воздействия на них -может быть, даже методами генной инженерии.
Если этот фантастический проект был бы успешно воплощён, можно было бы надеяться на радикальное продление жизни.
Конечно, тут же встаёт мрачный призрак малигнизации, к которой может приводить неаккуратное манипулирование с мейозом. Но такая опасность имеется у многих других воздействий на организм, и избежать её - это, как говорится, дело техники.
Т.Г.: В связи с этим предлагаю прокомментировать вашу Мейотическую гипотезу онкогенеза ([7], с. 54-56).
4.7. Мейоз и онкогенез
М.Н.: Среди аномалий хромосом, часто обнаруживаемых в ядрах опухолевых клеток, мы видим:
- разрывы хроматид или даже самих хромосом на фрагменты,
- т.н. квадрирадиальные структуры, возникающие при обмене гомологичных хромосом своими участками,
- транслокации, т.е. перенос фрагмента хромосомы с одной из них на другую.
Трудно представить, чтобы клетки с такими хромосомными аберрациями могли давать бессмертные клеточные линии. Скорее всего, этим клеткам суждено погибнуть, не поделившись. А дальнейший рост опухоли обеспечивают другие клетки - без аберраций.
Бросается в глаза, что названные такие аномалии хромосом очень напоминают события, которые наблюдаются в мейозе - разрывы цепей ДНК, конъюгацию хромосом и кроссинговер.
Отсюда и возникает вопрос, составляющий суть неожиданной гипотезы: не лежит ли в основе онкогенеза мейозоподобный процесс?
Имеется в виду, конечно, не такой полноценный мейоз, как в спермато- и ооцитах. Но почему бы не предположить внеплановое включение в работу хотя бы части «мейозной» программы?
Инициатором могла бы послужить та или иная совокупность мутаций, которая затрагивает гены, контролирующие мейоз и проявляется при соответствующих условиях. И тогда какой-то из упомянутых (или из ещё неизвестных) процессов мейоза, воспроизводящийся в очередных поколениях клеток, мог бы обеспечивать их регулярное «омолаживание» и тем самым -неопределённо долгое существование линии.
С чем же связан сам акт малигнизации, т.е превращение одной или нескольких нормальных клеток (из огромного множества аналогичных клеток) в злокачественные, бесконтрольно делящиеся клетки? Возможно, исходной причиной является сопротивление клеток процессам старения. Можно представить, что в какой-то клетке собралась такая совокупность мутаций, что в ответ на ухудшение её (клетки) состояния происходит выбор последнего средства - однако, таковым оказывается:
- недостойное самоубийство (апоптоз), как полагается,
- а средство, находящееся в «багаже» каждой клетки, но «запрещённое» для использования соматическими клетками, - мейоз (или какие-то его элементы).
Снятие запрета позволяет клетке использовать «волшебные» свойства мейоза: сохраниться самой и передать эту способность потомкам. Причём, возможно, этот не вполне типичный мейоз - своего рода «воспоминание» о тех древних временах, когда все наши предшественники были ещё одноклеточными и для преодоления старения использовались те или иные варианты мейоза.
В результате начинающихся бесконтрольных делений - в чём-то митотических, в чём-то мейотических - образуется потенциально бессмертный клон опухолевых клеток. Но бессмертие это недолговечно: через какое-то время организм от этой экспансии погибнет, а вместе с ним погибают и все потомки той клетки, что когда-то вольно или невольно нарушила «конвенцию» о неиспользовании мейоза соматическими клетками.
Теперь же я хочу сказать, что, возможно, и опухоли иногда стареют. Действительно, «омоложение» опухолевых клеток (чем бы оно ни объяснялось) вряд ли всегда является 100%-ным. Как мы уже дважды отмечали, значительная часть опухолевых клеток погибает, не поделившись. Поэтому можно представить, что в какой-либо опухоли доля делящихся клеток постепенно становится меньше 50%. Тогда клон оказывается вырождающимся, т.е. общая численность его клеток начинает снижаться.
Очевидно, этим объясняются известные случаи самопроизвольного исчезновения опухолей. И, конечно, тому же способствует применение химио- и радиотерапии. И, наконец, на том же основании я полагаю, что и, выращиваемые в культуре, клетки отнюдь не каждой злокачественной опухоли способны образовать бессмертную, а не вырождающуюся, линию.
Таким образом, идея об омолаживающей роли мейоза может быть использована для объяснения не только старения, но и онкогенеза. Это очень типичная ситуация: увидев свет в одном тоннеле, мы невольно ищем - и порой видим! - такой же свет и в других тоннелях, даже если его там вовсе пока нет.
Т.Г.: Такие фантастические проекты как попытки достижения вечной молодости на основе исследования мейоза и подобных ему процессов безусловно относятся к великим творческим проектам, стимулирующими настоящее большое творчество. Хотелось бы, чтобы в такое творчество вовлекалось большое количество ярких молодых талантов. В конце нашей беседы я планирую сравнить наши взгляды на образование.
Сейчас же предлагаю перейти от генов, рождаемых нашими мечтами, к самым что ни на есть реальным генам.
В какой мере они определяют продолжительность жизни?
Этот вопрос вы подробно обсуждаете и в «Геронтологии in polémico», и в своем блоге (https://medbook.ru/authors/2215).
5. ГЕНЫ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ 5.1. Гены определяют устойчивость организма к стохастике
М.Н.: Конечно же, жизненный потенциал каждого человека (при прочих равных, а лучше скажем — при оптимальных — условиях жизни) определяется его генами! Это верно и при сугубо стохастическом воззрении на природу старения.
Действительно, если условия жизни на всём ее протяжении, начиная с зиготы, и по всем параметрам — самые благоприятные (не будем пока спорить о конкретике этого термина), то организм оказывается всецело «в руках» собственных генов.
И гены здесь важны не в качестве носителей некоей программы старения или объектов эпигенетической регуляции, а в качестве «вождей» сопротивления организма неминуемым атакам стохастики.
Имеется в виду, что никакие (в том числе самые оптимальные) условия не могут полностью предотвратить такие явления как образование активных форм кислорода и свободных радикалов, спонтанные мутации, ошибки репликации хромосом, неудачные деления, апоптоз невосполнимых клеток и т.д.
Т.Г.: И что же зависит от генов?
М.Н.: От генов зависит очень многое:
а) «конструкция» всех «узлов» (частей, систем) организма, их прочность, надёжность работы и взаимодействия,
б) активность разнообразных защитных механизмов,
в) устойчивость самого генома в клетках организма, которая, правда, в значительной мере зависит от всего предыдущего.
Но и гены — не волшебники! Даже в "наиболее благоприятных условиях" гены, как правило, не обеспечивают полной стабильности всех структур: сохраняется, образно говоря, некая минимальная «утечка жизни» из организма.
Уже это означает старение. Но такое, которому соответствует максимально возможная (при имеющемся наборе генов) ПЖ — тахПЖ.
Обычно же
- присоединяется действие дополнительных факторов (радиоактивного облучения, травм, болезней, голода, психических стрессов и т.д.),
- «утечка» становится интенсивней,
- и продолжительность жизни сокращается до некоей величины ПЖ, меньшей тахПЖ.
А в результате механизм старения - «сплав» нашей генетики и стохастических (случайных) процессов.
5.2. Что понимать под maxПЖ?
Т.Г.: Что же, все очень логично и понятно. Вроде, ни с чем не поспоришь.
М.Н.: Может быть, и не поспоришь. На качественном уровне. Но сколько уточнений и объяснений требует только одно использованное мною понятие — тахПЖ!
Во-первых, что это за наиболее благоприятные условия жизни?
Во-вторых, каким образом можно предсказать для только что зародившегося организма продолжительность жизни в этих самых условиях?
1) По первому вопросу очевидно, что трактовка «наиболее благоприятных условий» в интерпретации разных авторов вряд ли окажется одной и той же.
Кто-то включит в эти условия, допустим, такие параметры окружающей среды, как некие уровни магнитного поля Земли и радиоактивного излучения; кто-то сочтёт более важным иное.
Усложняет дело и то, что для разных периодов жизни условия, признаваемые благоприятными, могут отличаться. Так, режим и рацион питания, оптимальные в период роста и развития, в последующие периоды жизни должны определенным образом корректироваться.
Остаётся надеяться на будущие исследовавания — на то, что рано или поздно для каждого периода жизни человека (вначале - обобщённого, затем -конкретного) будет определён весь набор оптимальных условий.
2) Второй вопрос — ещё более дискуссионный.
Прежде всего подчеркнём, что под maxПЖ понимается не средняя ожидаемая ПЖ, которую рассчитывают, исходя из статистики вымирания популяции, и которую полагают одинаковой для всех и каждого.
Речь идёт об ожидаемой ПЖ, как мы уже сказали, конкретного индивидуума. А эта характеристика, вообще говоря, для каждого - своя.
Причём, нас интересует максимальное значение ожидаемой жизни, которое надлежит оценивать в самом начале жизни - ещё во внутриутробном периоде.
Именно эту величину я рассматриваю как исходный жизненный потенциал (ЖПо), имеющийся у зародыша. Он позволит организму дожить до возраста maxПЖ, если вся его жизнь будет происходить в наиболее благоприятных условиях:
ЖПо = тахПЖ.
Но конкретные оценки ещё на стадии зародыша (или хотя бы гораздо позже - на момент рождения) ожидаемой maxПЖ — это пока ещё из области научной фантастики. Да и те вызывают в соответствующих кругах весьма продолжительную дискуссию.
5.3. Примеры попыток оценить mаxПЖ
Т.Г.: И каковы уже имеющиеся оценки maxПЖ?
М.Н.: Ну вот, в частности, нидерландские учёные взяли на себя смелость объявить для всего человечества: максимальная продолжительность жизни мужчины - 114, а женщины - 115,4 года.
Сразу отмечу: эти значения получены путём анализа реальных ПЖ скончавшихся людей. Но условия жизни долгожителей - особенно рекордсменов среди них - часто (хотя не всегда!) представляются идеальными. И, таким образом, для самых-самых долгожителей достигнутая ими ПЖ близка
- к максимально возможной и для них, т.е. к их тахПЖ,
- а также к максимуму значений тахПЖ вообще всех мужчин или женщин - м-тах(тахПЖ) или ж-тах(тахПЖ).
По крайней мере, рекордные значения ПЖ дают примерное представление о предельных уровнях тахПЖ для мужчин и для женщин.
Уже здесь есть, за что зацепиться, - ну и, вероятно, о чем поспорить!
Т.Г.: А были ли попытки именно предсказать maxПЖ, а не ориентироваться на ПЖ умерших людей?
М.Н.: В этом плане интересны сообщения ученых из Японии, Германии, США и всё тех же Нидерландов.
На разных объектах (от червей и мух до мышей и человека) они обнаружили совершенно неожиданную связь. Долгожительство оказалось «завязанным» на размер ядрышка (плотной структуры в ядре каждой клетки, где формируются компоненты рибосом).
Чем меньше было ядрышко, тем дольше жил организм.
Примечательно, что с размерами ядрышка коррелирует и вероятность развития опухоли — коррелирует положительно.
Так что, видимо, первая корреляция обусловлена снижением вероятности смерти от рака.
А в ядрышках ключевую роль в этих зависимостях приписывают белку фибрилларину, осуществляющему очень модный теперь процесс: метилирование - но только не ДНК, а РНК - и, в первую очередь, рибосомной РНК.
На таком молекулярном уровне определяется тахПЖ.
5.4. Биологический возраст (БВ) и продолжительность оставшейся жизни (ПОЖ)
Т.Г.: А что бы вы сказали про методы определения биологического возраста (БВ)?
М.Н.: Да, в последние годы на нас обрушивается масса предложений определить свой БВ. Методы для этого используются разные — но все они эмпирические и далеко не всегда достоверные.
Самый известный способ основан на т.н. часах Хорвата, но и эти «часы» — чистая эмпирика. Достоинство же их — в природе эмпирики: это 341 локус ДНК, точнее их состояние: метилированное или нет.
Стиву Хорвату удалось обнаружить, что с возрастом человека распределение метильных групп в данных локусах меняется всегда одним и тем же способом. Почему и что это означает, — неизвестно, но корреляция очень высокая. И потому метод работает.
Т.Г.: А как вы оцениваете способы определения ПОЖ — продолжительности оставшейся жизни?
М.Н.: В принципе, специальных методов для этого не требуется. Можно исходить из соотношения:
тахПОЖ = тахПЖ - БВ
Поэтому, с вашего разрешения, я лучше коротко остановлюсь на психологическом и этическом моментах.
Я полагаю весьма странным желание кого бы то ни было знать день и час своей смерти — равно как и желание врача навязать такое знание пациенту.
Потому что это знание может полностью парализовать волю больного — к выздоровлению и вообще к жизни.
Уверен: в последние дни своей жизни люди создали много того (полезного и прекрасного), чего ни за что бы не создали, зная о том, что дни — последние.
В общем, ПОЖ не знаешь — лучше спишь. Такое мое мнение.
Т.Г.: И я его полностью разделяю.
А теперь хотелось бы узнать что-либо про гены легендарной программы старения. Или, может быть, о них тоже следует сказать:
«Меньше эти гены знаешь — лучше спишь»?
Причём,
- и в том случае, если такие гены действительно существуют (тогда чего нервировать себя размышлениями о безжалостных генах, держащих нас «на счетчике»),
- и, тем более, если никакой программы старения нет (то есть безжалостны не некие гены, а люди, культивирующие миф о них).
М.Н.: Что ж, в связи с большой общественной значимостью вопроса, хочу объявить...
5.5. Приглашение к путешествию в мир наших генов — и в том числе к поиску в этом мире программы старения
А пока заинтересовавшийся народ собирается и у меня до начала путешествия есть немного времени, я сделаю краткий обзор известных мне сведений о программе старения.
Начну с важного заявления.
В мире есть много людей, убежденных в существовании программы старения.
Но, к огромному сожалению, ни один человек из них, включая высших жрецов и гуру этого вероучения, не сможет помочь нам в наших поисках — по той простой причине, что местонахождение программы старения и соответствующих генов ещё никому неизвестно.
Конечно, можно поиронизировать: мол, свыше жрецам была сообщена Весть лишь о наличии программы (старения); остальное же было сочтено чрезмерным для человеческого сознания.
Тем не менее, ирония иронией — но у апологетов программы имеются вполне конкретные представления о ее происхождении в эволюции. Кратко я уже упоминал о них в начале 4-й части нашей беседы.
Сейчас же хочу заострить внимание на наиболее спорных моментах.
1) Главный тезис: старение — относительно позднее изобретение эволюции. Это значит, что первые организмы, появившиеся на Земле, были нестареющими.
Но ведь это очень непросто — не стареть! Надо обзавестись всевозможными системами - антиоксидантными, репарационными и т.д., и т.п.
И вот не успели какие-нибудь первые примитивные организмы обозначиться в этом мире — а уже прикрыты со всех сторон — и не стареют!
Не верю!
2) А потом Природа изобрела старение. Как? Да просто подкинула в клетки новых организмов горсть генов, медленно, но неотвратимо отнимающих у них жизнь.
И что — кто-нибудь заметил сие выдающееся изобретение? Когда вряд ли кто мог в тех условиях дожить до роскоши старения.
Не верю!
3) И потом: зачем эта медлительность и постепенность? Почему не резко и решительно? Я имею в виду, что для всех было бы гораздо удобнее сразу «рубить голову», а не растягивать это удовольствие на годы и десятилетия.
Так что опять не верю!
А раз так, то оставим эти сказки тем, кому они милы и интересны, а сами займёмся более серьёзным делом.
5.6. Как «выглядят» гены?
Т.Г.: Сколько у нас генов?
М.Н.: По сравнению с животными, не так уж много: где-то порядка 30.000 (у маленькой глупенькой мышки - не меньше!).
Вся совокупность гЕнов в ядре клетки обозначается как генОм. Поэтому можно сказать и так: в нашем генОме — около 30.000 гЕнов.
У человека полный набор гЕнов размещён на 23 (сильно различающихся по длине) молекулах двуцепочечной ДНК; обычно таких наборов в ядре — два или четыре. А именно,
- сразу после деления материнской клетки в дочерних клетках оказывается 46 молекул ДНК (диплоидное количество ДНК и гЕнов),
- а незадолго до очередного деления количество молекул ДНК удваивается — до 92 (тетраплоидное количество ДНК и генов).
Общая длина 46 молекул ДНК — порядка 180 см. Чтобы поместиться в ядре, ДНК образует многочисленные спирали и петли. В этом им помогают белки — гистоны (пяти видов) и, отчасти, т.н. кислые белки.
Комплекс одной молекулы ДНК с белками представляет собой хроматиду.
Когда в ядрах клетки находится диплоидное количество ДНК (после деления родительской клетки), каждая хроматида является одновременно и
хромосомой.
После же удвоения материала ДНК и связанных с нею белков (перед очередным делением) в каждой хромосоме оказывается по две хроматиды, расположенных параллельно друг другу. При последующем делении хроматиды хромосом расходятся по дочерним клеткам.
Так что такое ген? Это участок двуцепочечной ДНК (находящейся в составе хроматиды), который кодирует одну полипептидную цепь.
Не надо думать, что молекулы ДНК сплошь поделены на гены. По разным оценкам, на гены приходится от 5 до 50% длины всех молекул ДНК. Функции остальных участников ДНК известны только отчасти и являются предметом ожесточённых споров.
Если где и находится программа (развития, старения), то, вероятно, в этих областях ДНК.
А теперь перейдём к обзору генов.
Наши гены по функции их продуктов можно разделить всего на четыре основные группы, или колонии:
1) гены белков-«работяг» - самая многочисленная колония,
2) гены белков «управляющего персонала» — тоже очень обширная группа,
3) гены белков защитных систем — более скромная по численности группа,
4) гены белков-«могильщиков» — есть в «штатном расписании» белков и такие «должности».
5.7. Первая группа: гены белков-«работяг»
Какие «работяги» имеются в виду?
Во-первых, белки-«строители» - разнообразные структурные белки, содержащиеся в клетках (актин, миозин, гемоглобин и др.) и вне клеток (коллаген, белки плазмы крови и т.д.).
Во-вторых, белки «промышленной» ориентации (ферменты), способные превращать одни вещества в другие. Действуя друг за другом, такие белки, в частности, образуют цепочки реакций (метаболические пути) конвейерного типа.
Одни конвейеры постоянно подают топливо к печам (митохондриям). На других конвейерах происходит переработка простейших соединений в более
сложные низкомолекулярные вещества (аминокислоты, липиды и др.) для тех или иных потребностей клетки или целого организма.
I. Чего можно ожидать, если полностью отключить любой из этих генов? -Нетрудно понять, что ничего хорошего.
В одном случае клетка лишится одного из строительных материалов. И пусть это даже такой белок, как коллаген, - используемый не внутри клеток, а вне их, и рассчитанный на продолжительный срок службы, - даже в этом случае через какое-то время организм скажет: "Нет, не могу! Сил моих никаких больше нет. Умираю." Ведь без коллагена тоже нельзя.
II. А если, напротив, повысить активность подобного гена? Ну хотя бы всего в два разочка? Ну, например, у генов гемоглобина? Да ужас просто получится! Не обольщайтесь, что кислорода больше получать будете и энергия через край плескать начнёт.
Эритроциты должны будут вдвое разбухнуть - или просто лопнуть. Ни то, ни другое не зовёт и не манит: толстые эритроциты не пролезут через капилляры, а если они (эритроциты) лопнут - это вообще нарушение всех ОБЖ!
III. С "работягами"-ферментами вопрос не так однозначен, поскольку некоторые метаболические пути отчасти дублируют друг друга.
Вот, скажем, глюкоза в тех же эритроцитах (и в ряде других клеток) в норме разрушается одновременно двумя способами: в пентозном цикле и в пути гликолиза.
Поэтому можно встретить людей, у которых из-за наследственно передающейся мутации не работает ген одного из ферментов пентозного цикла. Тем не менее эти люди живут благодаря функционированию пути гликолиза.
Но их жизнь нелегка и не очень продолжительна. Дело в том, что пентозный цикл - не только дублёр гликолиза: у него имеются и свои, дополнительные, функции.
5.8. Вторая группа: гены белков «управляющего персонала»
Как уже было сказано, это тоже чрезвычайно многочисленная категория белков (и, соответственно, генов).
Ведь чуть ли не на каждый белок-«работягу» приходится по одному (а иногда и по несколько) белку-«регулятору», который, в зависимости от потребностей клетки, дает своему подопечному команду то усилить, то ослабить свою строительную или перерабатывающую активность.
Нередко белки-«управленцы» тоже образуют цепочки - только не производящие, а регуляторные. Это как генерал передает команду трем полковникам, те - подчинённым им майорам - и так далее.
Тогда «генеральская» команда доводится в конечном счете до большого количества исполнителей-«работяг».
Вообще говоря, без начальника (особенно нижнего звена) подведомственный ему процесс тоже может идти: ведь, в конце концов, работу выполняет не он.
Но процесс оказывается "слепым" к изменениям внешних и внутренних условий и рано или поздно становится просто опасным.
Степень же опасности определяется уровнем компетенции отсутствующего белка-"начальника". Короче говоря, жизнь при "отстранении" такого белка от "дел", как правило, не кончается, но жизнеспособность организма убывает.
Особенно наглядны примеры с гормонами - регуляторами большого масштаба, масштаба всего организма. О степени их значимости я бы сказал так. Среди регуляторов имеются своего рода "генералы". А над этими генералами тоже есть генералы - маршалы. Так вот такими маршалами управленческого дела и являются гормоны.
Конечно, не все гормоны — белки: есть гормоны и другой природы. Некоторые из них — маленькие "юркие" (но все равно с «маршальскими» полномочиями) молекулы типа аминокислот: таковы адреналин и тироксин. Также все слышали о жироподобных стероидах, еще меньше похожих по структуре на белки.
Однако образование любого гормона так или иначе связано с активностью определённых генов: либо это гены самого белкового гормона, либо это гены ферментов, которые участвуют в его биосинтезе. Поэтому
недостаток какого-нибудь гормона всегда обусловлен нарушением работы соответствующих генов, относимых нами ко второй колонии.
Ну, а от недостатка любого гормона ничего хорошего ждать не приходится. Обычно жить худо-бедно можно - но уж очень худо и очень бедно.
5.9. Третья группа: гены белков защитных систем
Эта группа генов не столь многочисленна, но в плане поддержания жизнеспособности клеток и всего организма не менее важна. Можно сказать, это колыбель неукротимых борцов с вызовами наших внешних и внутренних врагов. ких ключевых «министерств» и «ведомств».
Имеются в виду белки многочисленных защитных систем, действующих на разных уровнях.
(а) Иммунная система стоит на страже от проникновения в организм чужеродных агентов - антигенов. Если проникновение все-таки случилось,
система отыщет и уничтожит нарушителей-диверсантов, а потом сделает все необходимое, чтобы впредь такого не повторялось.
(б) Антиоксидантная система борется с самыми опасными врагами клеток - свободными радикалами. Радикалами последние являются и в прямом (химическом) смысле, и в переносном: как отпетые маргиналы, они вмешиваются в проходящие в клетке реакции, уродуют метаболиты, снижают активность ферментов. Антиоксиданты по мере сил уничтожают этих маргиналов, а также блокируют пути подхода их новых толп.
(в) Но, хотя количество врагов резко снижается, часть из них всё же успевает прорваться и сделать своё дело. Поэтому на объектах особой важности постоянно трудятся «бригады скорой помощи» -
I. системы репарации, исправляющие повреждения ДНК, и
II. системы фолдинга, восстанавливающие нормальную третичную структуру белков.
Не надо сильно напрягаться, чтобы понять всю значимость генов третьей колонии. Так, известна целая серия прогерий (синдромов ускоренного старения), связанных с дефектом генов указанных систем. Между прочим, прогерии свидетельствует о ведущей роли повреждений в развитии старения.
Если и существует программа старения, она не может игнорировать эти постоянные и, видимо, не полностью исправляемые повреждения. Остаётся единственный вид программы: тот, где она «делает вид», что ослабление с возрастом эффективности защитных систем происходит благодаря именно её (программы) ценным «указаниям».
5.10. Четвёртая группа: гены белков-«могильщиков»
Посмотрим, связана ли неблагодарная работа «могильщиков» со старением.
(а) Основную часть данной группы составляют белковые инструменты клеточного самоубийства - так называемого апоптоза. К такому радикальному решению (т.е. к самоубийству) клетку может вынудить одно из двух обстоятельств.
I. Если клетка молода и здорова, но, с точки зрения целого организма, в её существовании уже нет необходимости, она получает «чёрную метку» -неумолимый приказ на самоуничтожение. И редкая клетка осмелится ослушаться приказа; такое неповиновение могут себе позволить только явные «отморозки», пошедшие по гибельному пути опухолевого перерождения.
II. А бывает, что клетки в «боях местного значения», либо под действием каких-то внешних факторов приобретают неустранимые повреждения ДНК и других своих важных структур. Тут клетки знают уже и без команды: надо
умереть. И, мобилизуя все имеющиеся для этого инструменты (т.е. белки-«могильщики»), клетки расчленяют сами себя на несколько аккуратных апоптозных телец.
Как видим, обе ситуации мало напоминают старение - тёмный и отнюдь не эстетический процесс. Следовательно, гены белков апоптоза не участвуют в старении.
Вообще говоря, в каждой клетке сталкиваются друг с другом противоположные стимулы внутреннего и внешнего проихождения. Одни толкают ее к активной жизни, к размножению; другие сдерживают эти порывы и «советуют» ей лучше умереть. В клетках разного типа баланс между этими стимулами - вполне «цивилизованный»: одни клетки, как им «положено», делятся; другие просто работают, третьи при необходимости быстренько самоликвидируются.
Но бывает и «нецивилизованное» разрешение противоречий. В одних случаях верх берут гены, принявшие в результате мутаций принцип «Жизнь -любой ценой!». Клетка становится источником злокачественной опухоли. В других случаях возмутителями спокойствия оказываются гены, участвующие либо «советами», либо непосредственным действием в апоптозе. Это может причиной преждевременной гибели клеток - например, при нейродегенеративных заболеваниях.
(б) Кроме апоптоза, существует сходный термин - феноптоз; его ввёл академик В.П. Скулачёв. Под ним понимается самоуничтожение уже не отдельных клеток, а всего организма. Бывает такое? - Бывает.
I. Классический феноптоз - это быстрый процесс, это смерть-катастрофа. Данный феномен наблюдается у целого ряда животных, причём обычно - после акта размножения.
Так, широко известно, что сразу после нереста погибают лососевые рыбы; в их крови при этом развивается гормональный (глюкокортикоидный) «шторм».
А пчёлы (трутни) выполняют свой брачный долг в воздухе, спариваясь с молодой пчеломаткой в воздухе. И тут же бездыханные падают на землю. Поскольку такие трагедии развиваются с железной закономерностью, ясно, что последовательность составляющих их событий запрограммирована на генетическом уровне.
II. А что старение человека - обычное, медленное и поступательное? Скулачёв называет и его феноптозом, т.е. тоже генетически запрограммированным самоуничтожением.
И добавляет маленькую деталь: это феноптоз медленный: он подобен апоптозу, т.е. осуществляется белками, разрушающими важнейшие структуры клетки, - но только с гораздо меньшей скоростью. Тогда у человека четвертую колонию (колонию генов-«могильщиков»), наряду с генами апоптоза будут составлять гены медленного феноптоза.
Маленькая деталь: в отличие от генов апоптоза и быстрого феноптоза, генов медленного феноптоза пока не обнаружено.
5.11. О «генах смерти» и «генах жизни»
Рассматривая влияние генов на ПЖ, мы ни разу не воспользовались весьма популярными терминами: «гены смерти (или старения)» и «гены жизни».
Т.Г.: Насколько по вашему справедливы эти термины?
М.Н.: Действительно, в геноме животных и человека часто различают некие особенные «гены жизни», а также «гены старения» и даже «гены смерти».
Ну, с «ГЕНАМИ СМЕРТИ» как раз всё понятно: это гены апоптоза, а у животных, заканчивающих жизнь по сценарию «смерть-катастрофа», - ещё и гены острого феноптоза (как иначе называется этот сценарий).
А вот откуда берутся две другие группы генов? И здесь я должен сделать, возможно, неожиданное заявление. Да, о генах можно сказать так же, как в детском стихотворении про мам: «гены всякие нужны, гены всякие важны». Но я вовсе не говорил, что баланс активностей всех имеющихся у какого-либо животного или у человека генов таков, что в результате обеспечивается максимально возможная для этого вида ПЖ.
А не говорил я этого потому, что в великом эволюционном Отборе, осуществлявшемся Природой (lady Nature), выигрывал не тот вид, чьи представители дольше жили, а тот, который быстрее других увеличивал свою общую биомассу, причем не в идеальных, а в реальных условиях неумолимой конкуренции.
Это значит, что искомым экстремумом служила не тахПЖ отдельных организмов или средняя ПЖ вида, а скорость прироста численности вида, умноженная на среднюю массу одной особи. Указанное же произведение напрямую зависело от продолжительности не всей жизни, а лишь репродуктивного периода, а также от целого ряда других факторов - частоты, численности и жизнеспособности приплода, величины питательных ресурсов и т.д.
Из приведённого тезиса следует, что в экспериментальных условиях у животных, в принципе, можно попробовать ПЕРЕЙТИ ОТ БАЛАНСА ГЕНОВ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕГО МАКСИМАЛЬНЫЙ РОСТ БИОМАССЫ, К БАЛАНСУ ГЕНОВ, ДАЮЩЕМУ БОЛЬШЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ПЖ.
И некоторые такие попытки закончились пусть не очень большим, но всё же заметным (по крайней мере, с точки зрения статистики) успехом.
Если подобный успех достигался при увеличении активности (экспрессии) гена, последний обозначался как «ГЕН ЖИЗНИ».
Если к аналогичному результату (росту ПЖ) вело полное или частичное выключение гена, его относили к разряду «ГЕНОВ СТАРЕНИЯ».
Но насколько несправедливы эти (особенно последние) прозвища!
В число «генов старения», как правило, попадают ни в чем не повинные гены второй колонии, т.е. гены белков-регуляторов.
Вообще говоря, регуляторные белки по своей конкретной функции весьма разнообразны: часто они образуют сложные системы (или ансамбли) с очень причудливым распределением ролей. И никакая роль не служит гарантией, что ген исполняющего её белка не получит от пытливых исследователей чёрную метку.
В частности, вот некоторые характерные примеры белков, чьи гены оказались в списке неблагонадежных:
- мембранные рецепторы к гормонам (инсулину, соматотропину и др.),
- аденилатциклаза, на которую часто передаются сигналы с рецепторов,
- протеинкиназы, влияющие на активность соответствующих белков путём их фосфорилирования),
- транскрипционные факторы, влияющие на активность определённых
генов.
Сигналы, проходящие с участием этих белков, вовсе не направлены непосредственно на инициацию старения или гибели клетки. Они не причастны ни к какой программе старения или смерти. Они просто выполняют одну из необходимых функций в одной из необходимых для организма регуляторных систем.
Но так получилось, что активность их генов была настроена в эволюции на достижение МАКСИМУМА видовой БИОМАССЫ, а для достижения максимума видовой ПЖ требуется эту активность пригасить. Пригасили.
Иными словами, исследовали дрожжи, а также круглых червей, мух-дрозофил и мышей, у которых один из «генов старения» был полностью или частично выключен соответствующей мутацией.
Что же оказалось? Средняя ПЖ в большинстве случав возрастала на 4590%. В некоторых группах эффект был больше - до 150 % (у червей), 200 % ( у дрожжей) и даже 500% (опять-таки у червей). Мыши в число рекордсменов не попали, ограничившись скромными 40-70 процентами.
Однако что за вид был у этих долгожителей! Они сразу резко удалялись от достигнутого в эволюции максимума репродуктивной способности - настолько, что эта способность у них почти совсем пропадала. Многие отличались карликовыми размерами. Да, такие уродцы дольше жили, но - в комфортных лабораторных условиях. Вряд ли они победили бы в конкуренции со здоровыми представителями в естественной среде обитания.
Можно ли получить аналогичный результат у человека? Ведь, я думаю, многие согласились бы и на такой вариант: маленькими уродцами, без детей, но пожить подольше. Но честно говоря, я сомневаюсь. Потому что у человека отбор проходил вряд ли по тем же критериям, что у животных в дикой среде.
По крайней мере, у людей могла иметь значение также продолжительность ПОСТРЕПРОДУКТИВНОГО периода жизни (то есть старости). Ведь деятельная старость - это не только отрицательное влияние (расход ресурсов), но и более значимое положительное влияние на рост численности населения: забота о внуках, продолжающаяся трудовая деятельность, научные открытия, способствующие выживанию людей.
Более перспективно обращение к т.н. «ГЕНАМ ЖИЗНИ». Напомню: здесь к увеличению ПЖ ведёт не выключение, а, наоборот, гиперэкспрессия гена. Обычно она достигается путём увеличения числа копий гена в геноме (что обозначается термином «амплификация гена»).
Гены первой колонии, хотя их белковые продукты и жизненно необходимы для организма, сюда отнесены быть не могут. Мы говорили, что опасна и гиперпродукция этих белков.
А вот гены третьей колонии вполне успешно играют роль «генов жизни». Это показано для нескольких таких генов. В частности,
- один из них кодирует фермент, репарирующий белки, у которых окислилась сера метионина;
- другой кодирует ДНК-метилазу, столь любезную ныне геронтологам. Правда, функция ДНК-метилаз различна. И, видимо, лишь одна из них участвует в репарации - а именно, в исправлении ошибок при удвоении (репликации) ДНК.
Так или иначе, у дрозофил гиперэкспрессия каждого из этих двух генов продлевала жизнь пусть на скромные 60-70%, но не только без побочных эффектов, а и с повышением физических и репродуктивных возможностей.
Мы, конечно, не дрозофилы, но их пример ободряет.
Т.Г.: Вы говорили во время этой нашей беседы много о своих оппонентах, которым недавно посвятили шуточное стихотворение.
М.Н.: Да, называется НАУКА
А то вдруг в голос, как цикады Начнут кричать все наобум; Цита-, цита-, цита-, цитаты... — Невыносимо сильный шум!
Гори, постылая наука, Хоть синим, хоть каким огнём! Сплошь раздражение и скуку Ты разожгла сегодня днём.
Тут каждый лезет с поучением, Тут каждый пнуть немного рад — Во имя истины конечной И оттого, что друг и брат.
Я в тишине десятилетий Плёл кружева своих наук, Тогда как деятели эти Постигли истину без мук.
О, я готов и к диалогу, Могу признать, коль был неправ. Но от меня через дорогу — Лишь немигающий удав.
Короче, все мне надоело, Короче, я опять устал. Но отдохну — и вновь за дело! Нет, это, други, — не финал!
Т.Г.: Дадим отдохнуть себе и читателям, потом продолжим разговор с обсуждения вашего трехтомного труда Аналитическая биохимия [8-10] с обилием результатов и идей.
Литература
1. Мушкамбаров Н. Н. Сто обжигающих страниц: Стихи. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2012. - 176 с.
2. Мушкамбаров Н. Н. Мои научные изыскания: игра теней и света // CONCORDE, 2018, N 3, p. 42-66.
3. Мушкамбаров Н. Н. Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ. Том1. - М. : Химия, 1988. - с. 1-342.
4. Мушкамбаров Н. Н. Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ. Том 2. - М. : Химия, 1988. - с. 343-652.
5. Мушкамбаров Н. Н. Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ. Том 3. - М. : Химия, 1988. - с. 653-1020.
6. Мушкамбаров Н. Н. Удивительные тайны метаболизма // Bulletin de l'Académie Inrenationale CONCORDE, 2013, N 1, p. 60-72.
7. Мушкамбаров Н. Н. Геронтология in polemico. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. - 464 с.
8. Мушкамбаров Н. Н. Аналитическая биохимии. Том. 1. - М.: Изд-во «Экспедитор», 1996. - с. 1-391.
9. Мушкамбаров Н. Н. Аналитическая биохимии. Том. 2. - М.: Изд-во «Экспедитор», 1996. - с. 392-798.
10. Мушкамбаров Н. Н. Аналитическая биохимии. Том. 3. - М.: Изд-во «Экспедитор», 1996. - с. 799-1310.
