CC BY
11
ПРИОРИТЕТНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СОТРУДНИЧЕСТВА С МЕЖДУНАРОДНОЙ АКАДЕМИЕЙ КОНКОРД: БИОЛОГИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
Проф. Григорий В. Томский Президент Международной академии КОНКОРД g. tomski@gmail. com
В рамках пилотного Проекта ЖИПТО Международной академии КОНКОРД реализуется плодотворное сотрудничество между педагогами, психологами, художниками, писателями, организаторами массовых и спортивных мероприятий, математиками, программистами, деловыми людьми, специалистами по международным отношениям многих стран. Данная серия статей содержит описанию других наиболее важных и интересных тем исследований и творчества, предлагаемыми действительными членами Международной академии КОНКОРД (МАК). Первая статья посвящена Проекту значительного продление жизни человека.
Ключевые слова: Международная академия КОНКОРД, научные и творческие проекты, проект значительного продления жизни, открытие профессора Фатхи Мусса, фуллерен С60, эффективность при болезнях Альцгеймера и Паркинсона, вителлогенин, гипотетические варианты метаболических путей, инициация процессов мейоза в соматических клетках.
Открытие профессора Фатхи Мусса
Профессор Фатхи Мусса является единственным во Франции ученым, который является доктором по аналитической химии и доктором по фармацевтическим наукам и клинической биологии. Он заведует лабораторией в Южном Парижском университете-11, занимающей 41-ое место по мировой классификации вузов 2017 года:
\vwvi. ЕЬапдЬагап^! ng.com/АЕЭДУ U2017.html
41 Université de Paris-Sud (Paris 11}
42 Université de Heidelberg
+3 Université du Colorado à Goulder
II
В статье [1] сообщается, что:
«Недавний доклад доктора Мусса с сотрудниками вызвал в интернете сенсацию. Они убедительно показали, что ежедневная добавка к питанию подопытных крыс фуллерена С60 практически удвоила как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни этих крыс по сравнению с контрольными животными.» .
Эти результаты изложены в статье [2] и других работах, подписан лицензионный договор с фирмой ANTOXERENE RESEARCH V, INC. из США, ведутся переговоры с китайскими фирмами.
Приведем описание проекта, сделанное для МАК для переговоров в пределах Евразийского союза:
Prof. Fathi Moussa LETIAM, Groupe de Chimie Analytique IUT d'Orsay, Université Paris Sud 11
A drug development project "[60]Fullerene an its use to maintain good health and to prolog lifespan"
State of the art. Since their discovery in 1985 [1] and early after the development of a method of efficient synthesis [2], countless studies showed that fullerenes and derivatives exhibit paramount potentialities in several fields of medicine [3, 4, 5]. These potentialities mainly include chondrogenesis promotion [6], specific DNA cleavage [3], imaging [7], UV and radioprotection [8, 9, 10], antiviral, antioxidant, and anti-amyloid activities [11, 12, 13], allergic response [14, 15, 16] and angiogenesis inhibitions [17], enhancing effect on neurite outgrowth [18], gene delivery [19], and even hair-growing activity [20]. More importantly, it has been shown that metallofullerenes [Gd@C82(OH)22] can circumvent tumor resistance to cisplatin by reactivating endocytosis [21] and that some [60]fullerene (Сбо) derivatives can extend lifespan of several model organisms representing different kingdoms [22, 23, 24].
Most if not all biological effects of fullerenes and derivatives can be attributed to some well described intrinsic properties of the C60 moiety, including mainly their geometry, their ability to sensitize singlet oxygen (Ю2) formation after UV-Visible irradiation [3, 5] and their ability to scavenge a large number of free radicals [25]. The range of possible actions of fullerenes and derivatives as oxidative stress modulating agent is impressive and the papers related to this field are difficult to quote in their entirety [5]. According to most authors, this is related to the fact that derivatives exhibit the radical-scavenging properties of the fullerene moiety (multiple double bonds comprising a "free-radical scavenging zone"). Actually, the free radical scavenging effect remains valid for a number of fullerene-derivatives with different addends [5] which indicates that this property is related to the fullerene moiety. For example Сбо itself is a powerful anti-oxidant as demonstrated in different experimental models [8, 9, 26, 27, 28, 29].
Since 1995, we showed that Сбо has no acute or subacute toxicity after administration to rodents, even at very large doses (5 g/kg of body weight) [26]. More recently we showed that C60 itself dissolved in olive oil can be absorbed after oral administration, can penetrate the
nervous system, and can almost double the lifespan of middle-aged rats after starting the treatment [29]. On another hand, we showed that C60 can be eliminated by rodents after intraperitoneal or oral administration [26, 29].
Based on previous investigations on the effects of drugs on healthy lifespans, C60 should be the most efficient ever material for extending lifespan.
Objectives. The main objective of this thesis proposal is to enter into a drug development process (http://www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Drugs/ default.htm) with the aim to allow humans profiting from the beneficial effects of this substance.
According to the FDA (USA), the drug development process includes the following
steps
Step 1: Discovery and Development
Step 2: Preclinical Research
Step 3: Clinical Research
Step 4: Legal Review
Step 5: Post-Market Safety Monitoring
As we have already achieved the first step, we now urgently need to enter into the second step.
References
1- Kroto HW, Heath JR, O'Brien SC, Curl RF, Smalley RE. Buckminsterfullerene. Nature, 1985, 318: 162-163.
2- Kratshmer W, Lamb LD, Fostiropoulos K, Huffman DR. Solid C60: a new form of carbon.
Nature, 1990, 347: 354-8.
3- Jensen AW, Wilson SR, Schuster DI. Biological applications of fullerenes. Bioorg Med Chem, 1996, 4:767-79.
4- Ma HL, Liang XJ. Fullerene as unique nanopharmaceuticals for disease treatment. Sci
China Chem, 2010, 53: 2233-40.
5- Szwarc H, Moussa F. [60]fullerene and derivatives in biology and medicine. In Handbook on Fullerene: Synthesis and Applications, R.F. Verner and C. Benvegnu, Eds, Nova Science Pub., 2011, pp. 405-422.
6- Tsuchiya T, Yamakoshi YN, Miyata N. A novel promoting action of fullerene C60 on the chondrogenesis in rat embryonic limb bud cell-culture system. Biochem Biophys Res Commun, 1995, 206:885-94.
7- Bolskar RD, Benedetto AF, Husebo LO, Price RE, Jackson EF, Wallace S, Wilson LJ, Alford JM. First soluble M@C60 derivatives provide enhanced access to metallofullerenes and permit in Vivo evaluation of Gd@C60[C(COOH)2]10 as a MRI contrast agent. J Am Chem Soc, 2003, 125: 5471-78.
8- Xiao L, Aoshima H, Saitoh Y, Miwa N. The effect of squalane-dissolved fullerene-C«) on adipogenesis-accompanied oxidative stress and macrophage activation in a preadipocyte-monocyte co-culture system. Biomaterials, 2010, 31: 5976-85.
9- Andrievsky GV, Bruskov VI, Tykhomyrov AA, Gudkov SV. Peculiarities of the antioxidant and radioprotective effects of hydrated C60 fullerene nanostructures in vitro and in vivo. Free Radic Biol Med, 2009, 47: 786-93.
10- Theriot CA, Casey RC, Moore VC, Mitchell L, Reynolds JO, Burgoyne M, Partha R, Huff JL, Conyers JL, Jeevarajan A, Wu H. Dendro[C(60)fullerene]DF-1 provides radioprotection to radiosensitive mammalian cells. Radiat Environ Biophys, 2010, 49: 437-45.
11- Huang HM, Ott HC, Hsieh SJ, Chiang LY. Blockage of amyloid beta peptide-induced cytosolic free calcium by fullerenol-1, carboxylate C60 in PC12 cells. Life Sci, 2000, 66: 1525-33.
12- Podolski IY, Podlubnaya ZA, Godukhin OV. Fullerenes C60, antiamyloid action, the brain, and cognitive processes. Biophysics, 2010, 55: 88-94.
13- Bobylev AG, Kornev AB, Bobyleva LG, Shpagina MD, Fadeeva IS, Fadeev RS, Deryabin DG, Balzarini J, Troshin PA, Podlubnaya ZA. Fulleronolates: metallated polyhydroxylated fullerenes with potent anti-amyloid activity. Org Biomol Chem, 2011, 9: 5714-9.
14- Ryan JJ, Bateman HR, Stover A, Gomez G, Norton SK, Zhao W, Schwartz LB, Lenk C, Kepley CL. Fullerene nanomaterials inhibit the allergic response. The Journal of Immunology, 2007, 179: 665-72.
15- Liu Y, Jiao F, Qiu Y, Li W, Lao F, Zhou GQ, Sun B, Xing G, Dong J, Zhao Y, Chai Z, Chen C. The effect of Gd@C82(OH)22 nanoparticles on the release of Th1/Th2 cytokines and induction of TNF-alpha mediated cellular immunity. Biomaterials, 2009, 30: 3934-45.
16- Xu YY, Zhu JD, Xiang K, Li YK, Sun RH, Ma J, Sun H, Liu Y. Synthesis and immunomodulatory activity of [60]fullerene-tuftsin conjugates. Biomaterials, 2011, 32: 9940-9.
17- Meng H, Xing G, Sun B, Zhao F, Lei H, Li W, Song Y, Chen Z, Yuan H, Wang X, Long J, Chen C, Liang X, Zhang N, Chai Z, Zhao Y. Potent angiogenesis inhibition by the particulate form of fullerene derivatives. ACSNano, 2010, 4(5): 2773-83.
18- Tsumoto H, Kawahara S, Fujisawa Y, Suzuki T, Nakagawa H, Kohda K, Miyata N. Syntheses of water-soluble [60]fullerene derivatives and their enhancing effect on neurite outgrowth in NGF-treated PC12 cells. BioorgMed Chem Lett, 2010, 20: 1948-52.
19- Maeda-Mamiya R, Noiri E, Isobe H, Nakanishi W, O Koji, Doi K, Sugaya T, Izumi T, Homma T, Nakamura E. In vivo gene delivery by cationic tetraamino fullerene. PNAS, 2010, 107: 5339-44.
20- Zhou Z, Lenk R, Dellinger A, MacFarland D, Kumar K, Wilson SR, Kepley CL. Fullerene nanomaterials potentiate hair growth. Nanomed Nanotechnol Biol Med, 2009, 5: 202-7.
21- Liang XJ, Meng H, Wang Y, He H, Meng J, Lu J, Wang PC, Zhao Y, Gao X, Sun B, Chen C, Xing G, Shen D, Gottesman MM, Wu Y, Yin JJ, Jia L. Metallofullerene nanoparticles circumvent tumor resistance to cisplatin by reactivating endocystosis. PNAS, 2010, 107(16): 7449-54.
22- Ali SS, Hardt JI, Quick KL, Kim-Han JS, Erlanger BF, Huang T, Epstein CJ, Dugan LL. A biologically effective fullerene (C60) derivative with superoxide dismutase mimetic properties. Free Radical Biol Med, 2004, 37(8): 1191-202.
23- Quick KL, Ali SS, Arch R, Xiong C, Wozniak D, Dugan LL. A carboxyfullerene SOD mimetic improves cognition and extends the lifespan of mice. Neurobiology of Aging, 2008, 29: 117— 128.
24- Gao J, Wang Y, Folta KM, Krishna V, Bai W, Indeglia P, Georgieva A, Nakamura H, Koopman B, Moudgil B. Polyhydroxy fullerenes (fullerols or fullerenols): beneficial effects on growth and lifespan in diverse biological models. PLoS One, 2011, 6: 1-7.
25- Krusic PJ, Waserman E, Keizer PN, Morton JR, Preston K F. Radical reactions of C60.Sc/ence, 1991, 254: 1183-5.
26- Gharbi N, Pressac M, Hadchouel M, Szwarc H, Wilson SR, Moussa F. [60]fullerene is a powerful antioxidant in Vivo with no acute or subacute toxicity. Nano Lett, 2005, 5: 2578-85.
27- Spohn P, Hirsch C, Hasler F, Bruinink A, Krug HF, Wick P. C60 fullerene: a powerful antioxidant or a damaging agent? The importance of an in-depth material characterization prior to toxicity assays. Environmental Pollution, 2009, 157(4) 1134-1139.
28- Misirkic MS, Todorovic-Markovic BM, Vucicevic LM, Janjetovic KD, Jokanovic VR, Dramicanin MD, Markovic ZM, Trajkovic VS. The protection of cells from nitric oxide-mediated apoptotic death by mechanochemically synthesized fullerene ((C60)) nanoparticles. Biomaterials, 2009, 30(12): 2319-2328.
29- Baati T, Bourasset F, Gharbi N, Bourasset F, Gharbi N, Njim L, Abderrabba M, Kerkeni A, Szwarc H, Moussa F. The prolongation of the lifespan of rats by repeated oral administration of [60]fullerene. Biomaterials, 2012, 33: 4936-4946; Corrigendum : Biomaterials 33: 6292-6294.
30- Moussa F, Roux S, Pressac M, Genin E, Hadchouel M, Trivin F, Rassat A, Ceolin R, Szwarc H. In vivo reaction between [60]fullerene and vitamin A in mouse liver. New J Chem, 1998, 22(9): 989-92.
31- Ali SS, Hardt JI, Dugan LL. SOD Activity of carboxyfullerenes predicts their neuroprotective efficacy: a structure - activity study. Nanomedicine, 2008, 4(4): 283-294.
Заметим, что по рецепту профессора Мусса нелегально продают БАДы:
http://www.super-nutrition.co/en--Nutritional-supplements--C60-oo-100-ml--H670
Без всяких преклинических испытаний на вредность, не говоря уже о клинических на человека, без соблюдения пропорций между компонентами и контроля их чистоты.
Фуллерен С60 производится тепеь во многих странах: США, Китай, Россия, Турция. Мусса имеет свою технологию очистки.
Комментирую этапы действий, описанные в прилагаемом проекте.
В университетской лаборатории были проведены испытания на небольшом количестве крыс (Step 1), теперь надо провести преклинические испытания в официальных лабораториях на большом количеестве животных ( Step 2).
То есть нужно узнать точно про официальные процедуры разрешения лекарств и БАДов, например, в Казахстане. В этом случае, после преклинических испытаний (о безопасности лекарства) можно уже продавать официально в виде БАД и будет приятно, если это делаться из Казахстана по крайней мере для всего Евразийского Союза, а если действовать быстро и для Китая!
Потом можно этот БАД испытать на добровольцах, чтобы проверить лекарственный эффект ( Step 3). Мусса надеется на продление подолжительности жизни человека на 90%, как это было во время его опытов на животных.
Разумеется не надо ждать десятки лет результатов, ибо медицинмкий мониторинг под руководством проф. Мусса и его будущих казахских партнеров дасть результаты через несколько лет. Тогда от категории БАД будет совершен переход к статусу лекарства ( Step 4-5).
Заметим, что употребление БАД проф. Мусса добровольцами показывает его эффективность также при болезнях Альцгеймера и Паркинсона, а по данным американских исследователей и при инсульте.
Профессора Фатхи Мусса и Владимир Чистяков в Южном Парижском университете
Темы для исследований, предлагаемые профессором Н.Н.Мушкамбаровым
Николай Николаевич Мушкамбаров поставил в монографии [3-5] и работах [6, 7] задачу объяснения хода метаболических путей, отобранных в ходе эволюции природой. Понять критерии отбора этих путей, ибо любой метаболический путь мог совершаться разными способами, но которые почему-то не были реализованы.
Для исследования этой трудной проблемы автор выработал свои методы стуруктурно-химического и термодинамического анализа биоорганических процессов на основе представления об одноуглеродных фрагментах (ОУФ) как элементарных структурных единицах построения биоорганических молекул. Выяснил, что в метаболитах встречается около 150 таких фрагментов и что система ОУФ имеет матрично-периодическую структуру.
На базе этой системы разработал матричную классификацию биоорганических реакций и ввел фундаментальное понятие операторных уравнений путей метаболизма. Разработал метод достаточно точного расчета энергии Гиббса произвольной реакции для исследования связи между энергией и типом реакции. Определил совокупность термодинамических показателей, характеризующих метаболические пути. Используя эти методы, Мушкамбаров проводит анализ свыше 500 биохимических реакций, объединенных в 90 метаболических путей, исследуя общие пути катаболизма, обмена углеводов, аминокислот и других азотосодержащих веществ.
Освоив метод Мушкамбарова, можно анализировать метаболические пути, которые не исследованы в его книге, ибо все они «могут быть проанализированы совершенно так же, как и рассмотренные здесь процессы».
«Еще больше возможностей — в плане выявления и анализа всех гипотетических вариантов метаболических путей. Действительно, здесь мы, как правило, ограничивались выявлением одного-двух таких вариантов, чтобы показать, что они, в принципе, возможны. Но почти в каждом случае анализ может быть гораздо более полным.
Наконец, совершенно неоткрытая область — применение принципов стационарной (неравновесной) термодинамики к анализу конкретных биохимических процессов.» (стр. 1010)
Эти приложения могут иметь большое значение для генной инженерии и ждут молодых талантливых исследователей.
Приведем теперь отрывок из авторского введения к фундаментальному труду [810]:
«Аналитическая биохимия - это биохимия, положенная на музыку математических формул. Мне по душе такое определение, и я предлагаю его считать официальным... Формул же на всю биохимию была лишь одна (если, разумеется, не считать химических) — уравнение Михаэлсена-Ментен, 1916 года рождения. Ну, может, еще немного — и все.
Конечно, биохимия все равно прекрасна. Она прекрасна мощным экспериментом, мельчайшей выверенностью фактов, величественной красотой уже сложившихся представлений о сложнейших молекулярных процессах и неудержимым наступлением все новых открытий.
Но ... - зайти с другой стороны, зайти с тыла — и увидим первобытную эмпирику и допотопную описательность. Уже тривиально звучит, уже каждому известно, что наука может называться наукой лишь тогда, когда от слов переходят к количественным оценкам и расчетам. Известно — но все равно: время идет, а медико-биологические дисциплины (кроме разве что биофизики) так и пребывают в положении полу-наук, четверть наук, как-бы-наук.
Курс «Аналитическая биохимия» - это попытка вывести биохимию из подобного состояния. Таким образом, в данном случае рассматриваются те же объекты и явления, что и в классической биохимии, но с позиций математической логики...
И должен сказать: по моему впечатлению, такой подход удивительно эффективен и доставляет истинное творческое удовлетворение. - Работая только за письменным столом, анализируя вроде бы прописные истины, приходишь к такому обилию результатов и идей, которых не достиг бы и за сотню лет экспериментальной работы.» (стр. 8-9 )
В монографии [11] под острым полемическим углом зрения рассматриваются фундаментальные проблемы геронтологии. Сквозной темой идёт обсуждение вопроса об универсальности старения. Выдвигается концепция «АНЕРЕМ», название которой представляет собой аббревиатуру от слов « автокатализ, нестабильность, репарация, мейоз ». Эти слова являются ключевыми в следующих шести основных тезисах концепции:
Мушкамбаров считает, что нет легких путей к решению проблемы радикального продления жизни. Один из возможных подходов сформулирован на стр. 51 его книги [11] :
"б) А нельзя ли инициировать некоторые процессы мейоза в соматических клетках - например, в стволовых и постмитотических?
Разумеется, нас интересует не изменение числа хромосом и молекул ДНК в клеточных ядрах и не образование гаплоидных клеток.
Нам нужно то, что восстанавливает состояние генома, - видимо, конъюгация гомологичных хромосом, кроссинговер или что-то более тонкое и пока не известное.
На стр. 278 приведено наблюдение:
"I. Но важней всего - это то, что из совершенно одинаковых яиц, при абсолютно совпадающем геноме можно получить организмы, чьи нормальные значения ПЖразличаются в 50-100раз!
II. Причем достигается это исключительно алиментарным путем, т.е. путем кормления личинок (пчел) по той или иной схеме."
На основе этого на стр. 279 сформулировано следующее предложение:
"И, наконец, о белке вителлогенине, у которого обнаружились новые интригующие функции - мощного теропротектора с антиоксидантным механизмом действия."
"До успеха - совсем немного:
- выяснить, обладает ли этот белок таким же антиоксидантным и геропротекторным действием у млекопитающих,
- и изыскать способы увеличения его содержания в клетках их организма - в т.ч. в нейронах."
Членом МАК является также другой российский исследователь проблем продления жизни, профессор Владимир Анатальевич Чистяков из НИИ биологии Южного федерального университета [12].
Литература
1. Деннис Л. Дж. . Еще раз о фуллерене С60 и продолжительности жизни // http://budzdorovstarina. ru/archives/1268
2. Baati T., Bourasset F., Gharbi N., Njimb L., Abderrabba M., Kerkeni A., Szwarc H. Moussa F. The prolongation of the lifespan of rats by repeated oral administration of [60] fullerene // Biomaterials (2012), doi:10.1016/j.biomaterials.2012.03.036
3. Мушкамбаров Н. Н. Метаболизм: Структурно-химический и термодинамический анализ. Том 1 - M.: Химия, 1988. - м. 1-342.
4. Мушкамбаров Н. Н. Метаболтзм: Структурно-химический и термодинамичес-кий анализ. Том 2 - M.: Химия, 1988. - p. 343-652.
5. Мушкамбаров Н. Н. Метаболизм: Структурно-химический и термодинамичес-кий анализ. Том 3 - M.: Химия, 1988. - с. 653-1020.
6. Мушкамбаров Н. Н. Удивительные тайны метаболизма // Bulletin de l'Académie Internationale CONCORDE, 2013, N 1, p. 60-72.
7. Mouchkambarov N. N. Métabolisme de l'avenir // Bulletin de l'Académie Internationale CONCORDE, 2014, N 1, p. 36-48.
8. Мушкамбаров Н. Н. Аналитическая биохимия. Том 1. - M.: Экспедитор, 1996. - с. 1392.
9. Мушкамбаров Н. Н. Аналитическая биохимия. Том 2. - M.: Экспедитор, 1996. - с. 393798.
10. Мушкамбаров Н. Н. Аналитическая биохимия. Том 3. - M.: Экспедитор, , 1996. - с. 799-1310.
11. Мушкамбаров Н. Н. Геронтология in polemico. - М. : Мед. инф. агентство (МИА) -2011, 468 с
12. Чистяков В.А., Цветкова Д.С., Празднова Е.В., Чистякова И.Б. Концепция феноптоза и системная медицина (Chistyakov V.A., Tsvetkov D.S., Prazdnova E.V., Chistyakova I.B. Phenoptosis concept and Systemic medecine) // Bulletin de l'Académie Internationale CONCORDE, 2013, N 1, p. 25-45.
