CC BY
31
РШШ1ШМ 2009 январь
ПРАКТИКУМ ПО СМК
Е.В.ОРЛОВА, к.ф.н., доцент ПГФА, В.Б.КУТКОВОЙ, к.м.н., С.А.БАСАЛГИНА, к.м.н., ф-л ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ «Пермское НПО «Биомед»
Аттестация термостатируемого оборудования
■дм
К ЛС предъявляются высокие требования, установленные национальным стандартом ГОСТ Р 52249 [1], по безопасности и эффективности, обеспечиваемые на всех этапах разработки, испытаний, производства и реализации.
ф ОБОРУДОВАНИЕ КРИТИЧЕСКИХ ЗОН
В настоящее время, в условиях все возрастающих требований к производству медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП), качество выпускаемой продукции в значительной степени зависит от используемого оборудования критических зон (табл. 1). Оборудование должно иметь высокую точность, стабильность выполнения заданных функций и высокую надежность в эксплуатации. Однако на надежную эксплуатацию оборудования влияют многие факторы, наиболее частые из которых — это компетентность технического персонала, своевременные плановые ремонты или сервисное обслуживание. Эти факторы являются внутренними проблемами любого предприятия-производителя и при
правильной организации относительно легко могут корригироваться. Но есть факторы, которыми невозможно управлять, их нельзя предусмотреть, предугадать момент их появления, продолжительность действия и последствия. Это аварийные ситуации, особенно когда они исходят от централизованных источников энергообеспечения.
Среди оборудования критических зон мы хотели бы выделить термостатиру-емое оборудование, показатели которого в первую очередь страдают при авариях, связанных с отключением электропитания.
Из таблицы 1 видно, что критические параметры работы оборудования напрямую зависят от вида и качества энергоносителей, а больше всего — от электроэнергии. Необходимость ава-
The article is about testing of thermostat equipment at critical areas at Permskoye NPO Biomed — a branch of the state unitary enterprise Microgen under Ministry of Health of Russia. E.V.ORLOVA, Ph.D., assistant professor at Perm State Pharmaceutical Academy, V.B.KUTKOVOY, Ph.D. (Med), S.A.BASAL-GINA, Ph.D., a branch of Microgen company under the Ministry of Health, Permskoye NPO Biomed. THERMOSTAT TESTING.
рийного электроснабжения для обеспечения автономной работы оборудования в помещениях производства МИБП регламентируется рядом нормативных документов (НД ) [2, 3, 4]. Однако оборудование для аварийного электроснабжения (дизель-генератор, ветряки) невозможно разместить непосредственно в «чистых» помещениях, кроме того, такое оборудование дорогостоящее и не все предприятия способны его приобрести. Учитывая этот факт, мы решили смоделировать аварийную ситуацию по отключению эле-
таблица i| Оборудование критических зон
Вид оборудования Параметры Энергоноситель
Автоклавы Температура, равномерность распределения температурных полей во времени по полезному объему камеры Электроэнергия
Термобани и термостаты
Сухожаровые шкафы
Стерилизационные туннели
Холодильные камеры (Фриго, морозильные камеры, камеры карантинизации)
Сублимационное оборудование Электроэнергия, вакуум, хладон
Центрифуги и сепараторы Угловая скорость вращения ротора Электроэнергия
Разливо-запаечные машины Равномерность розлива, герметичность запайки Электроэнергия, горючий газ
Моечные машины Мойка, давление, температура Электроэнергия, вода, сжатый воздух
Укупорочные машины Укупорка, герметизация Электроэнергия, сжатый воздух
Реакторы и сборники Температура, перемешивание Электроэнергия, вода, пар
Фильтрационное оборудование Целостность фильтра Электроэнергия, сжатый воздух
Фасовочное оборудование Маркировка, упаковка Электроэнергия, сжатый воздух
53
2009 январь РШШ1ШМ
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ. ПРАКТИКУМ ПО СМК
ТАБЛИЦА 2
| Данные о холодильных камерах
№ Наименование оборудования ГС, уставки ГС, хранения по НД Место нахождения Объект хранения
1 Холодильная машина на базе компрессора D3FC-100Х 4 +2— +8 склад субстанций Субстанции
2 Холодильная машина МКВД-5-2-4 9 не выше +10 отделение лиофилизации Полупродукт
3 Холодильная машина МКВД-5-2-4 3 не выше +10 отделение лиофилизации Полупродукт
4 Холодильная машина на базе компрессора D2SC-650 7 +2— +8 отделение интерферона Полупродукт
5 Машина холодильная CSM-150 4 +2— +8 отделение иммуноглобулинов Полупродукт
ктропитания без использования источников резервного электроснабжения. Из термостатируемого оборудования (сухожаровые шкафы, стерилизацион-ные туннели, термостаты, низкотемпературные лари, автоклавы) мы выбрали холодильные камеры Фриго, т.к. именно они задействованы на всех этапах производства ЛС: хранение субстанций, полуфабрикатов, готовой продукции.
+ ЭКСПЕРИМЕНТ ПО МОДЕЛИРОВАНИЮ АВАРИЙНОЙ СИТУАЦИИ
Была поставлена цель документально подтвердить соответствие условий хранения субстанций, полупродукта и продукта на предприятии требованиям НД и определить динамику температурного поля при отключении электропитания холодильных камер (моделируемая аварийная ситуация) с различными вариантами загрузки материалом. Основные задачи эксперимента:
1. Провести типовую аттестацию холодильных камер путем измерения температурного поля.
2. Провести аттестацию в условиях моделируемой аварийной ситуации (отключение электропитания).
3. Определить временной интервал, в течение которого камеры обеспечивают температурный режим хранения продукции (субстанций) при отключении электропитания.
4. Определить временной интервал, в течение которого камеры восстанавливают свой режим температуры при включении электропитания.
5. Определить рациональную загрузку камер и разработать мероприятия для повышения уровня надежности системы электропитания.
РИСУНОК 1
| Схема расположения термопар в одной из камер
К1-К8 — номера термопар.
Цветной кружок обозначает место расположения термопары и соответствует цвету на диаграммной ленте.
С-1 — опорная точка контрольного прибора самой камеры.
РИСУНОК 2
| Динамика изменения температуры
54 АТТЕСТАЦИЯ ТЕРМОСТАТИРУЕМОГО ОБОРУДОВАНИЯ
РЕМОДШМ 2009 январь
таблица з| Результаты аттестации холодильных камер
№ камеры Температура уставки, 0°С Средняя температура, 0°С Коэффициент вариации температуры внутри камеры, % Наличие /отсутствие систематической ошибки Средняя температура, 0°С за 12 часов работы Коэффициент вариации температуры за 12 часов работы, %
1 4 4,2±0,78 17,8 отсутствует 4,0±0,20 8,1
2 9 8,8±0,80 5,7 отсутствует 8,3±0,27 5,3
3 3 3,5±1,59 28,6 отсутствует 3,0±0,16 8,3
4 7 6,8±0,51 7,2 отсутствует 6,3±0,31 7,9
5 4 3,6±0,52 18,5 отсутствует 3,5±0,17 7,9
таблица 4| Результаты аттестации холодильных камер
при отключении электроэнергии
Средняя тем- Коэффициент
Средняя Коэффициент пература (за 8 вариации
Объем за- температура вариации тем- дней) через 6 температуры
№ ка- полнения (за 8 дней) пературы (за 8 часов после (за 8 дней) че-
меры камеры, % через 6 часов дней) через 6 восстано- рез 6 часов
после отклю- часов после вления после восста-
чения, 0°С отключения, % электро- новления элек-
питания, 0°С тропитания, %
1 10% 12,4±1,97 6,0 6,4±0,58 10,9
2 80% 11,9±0,60 6,0 7,8±0,39 6,0
3 80% 11,4±0,98 10,3 3,1±0,41 9,1
4 20% 8,5±0,62 10,1 7,1±0,39 6,4
5 50% 3,9±0,74 9,5 3,7±0,53 7,8
ф МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Эксперимент проводился на 5 холодильных камерах, аттестованных в соответствии с правилами НД [1, 2, 5, 6] по стадиям ^ (аттестация установленного оборудования), OQ (стадия в оснащенном состоянии) и PQ (аттестация в эксплуатации). На стадии ^ проверяли наличие полного комплекта документации (паспорта на оборудование, технические формуляры, инструкции по эксплуатации), установленные холодильные машины (табл. 2), наличие автоматических средств измерения (температурные датчики, термографы), данные о поверке приборов, правильность электроподключений и заземления, условия эксплуатации оборудования. При положительном результате аттестации переходили к стадии OQ. На данном этапе проводили проверку по внешнему осмотру (оценивалась герметичность дверей, целостность конструкции), тестирование элементов контроля температуры (автоматическая регистрация и регулировка температуры, точность температурных уставок1).
Термопары от самопишущих приборов располагали по периметру полезного пространства камеры так, чтобы проводить измерение температурного поля в объеме (рис. 1). На стадии PQ проверяли соответствие регламентируемого температурного режима хранения полуфабрикатов и субстанций измерением температурного поля, а
1 Уставка - фиксированное положение регулятора температуры для поддержания заданной температуры в объекте.
затем оценивали стабильность показаний температуры во времени путем моделирования аварийной ситуации. Исследование температурного поля внутри камер проводили при плановом отключении электропитания на 6 часов в 2 периода (по 4 дня подряд в каждый период) с различной степенью загрузки материалом (полуфабрикатами препаратов, субстанциями). Для измерения температурного поля использовали датчики термопар открытого типа градуировки ХК [7, 8]. Регистрацию проводили многоточечными самопишущими потенциометрами на бумажном носителе типа Аль-фалог-100, Технограф 160-2. В холодильной камере №1, с целью создания более жестких условий для моделирования аварийной ситуации, сделали негерметичное прилегание двери и
минимальную загрузку — 10% от полезного объема.
Как видно из таблицы 3, температура внутри камер находится в диапазоне, соответствующем НД, и не выходит за установленные границы. Температурное поле однородно внутри камеры и стабильно во времени (рис. 2). Из таблицы 5 видно, что температура начинает достигать и превышать нормативные значения через 2—2,5 часа после отключения электропитания. После 6-часового отключения электропитания восстановление значений температуры до допустимых границ НД происходит через 2—2,5 часа. Исключением из этого ряда явилась камера №1 (склада субстанций), где причиной более медленного восстановления нормальной температуры стала «смоделированная» негерметичность
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ. ПРАКТИКУМ ПО СМК
55
2009 январь РШШ1ШМ
таблица б| Результаты измерения температурного поля при отключении электропитания
№ камеры Время проведения аттестации, час (отключение в 800, включение в 1400)
800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000
Показания температуры, 0°С
1 3,7 4,7 7,6 8,8 9,9 11,2 12,3 11,3 10,5 9,2 8,0 7,4 6,4
2 8,0 9,7 10,2 10,9 11,3 11,7 11,8 10,2 9,6 8,9 8,4 8,2 7,7
3 3,3 4,5 6,9 9,4 9,8 10,3 11,4 10,3 9,3 7,0 4,5 3,1 3,1
4 6,3 7,4 7,9 8,0 8,2 8,4 8,5 7,9 7,8 7,5 7,3 7,3 7,1
5 3,9 5,5 7,9 8,4 9,1 9,1 9,1 9,1 8,4 7,1 6,1 5,2 3,7
прилегания уплотнителя к двери, что привело к подсасыванию теплого воздуха из помещения.
ф ОБОБЩЕННЫЕ ВЫВОДЫ
Данные измерения температурного поля при различных вариантах загрузки выявили следующее: наиболее стабильное температурное поле в камере №4 (20% загрузки), в течение 6 часов (с 11 до 16) разница между удаленными термопарами составляла 0,50°С. В камере №5 (50% загрузки) температурное поле также стабильно в течение 6 часов (с 11 до 16), разброс температур за это время — меньше 10°С. В камерах №2, 3, с объемом полезной загрузки 80%, значения температур с 11 до 16 часов находились в пределах 2— 2,50°С. Максимальные колебания наблюдались в камере №1 (с негерметичной дверью): с 11 до 16 часов — (3,50°С).
В результате проведенного эксперимента можно сделать следующие выводы:
♦ Холодильные камеры прошли аттестацию по стадиям OQ, PQ.
♦ Хранить полуфабрикаты и субстанции при аварийном отключении электропитания можно не более 2-х часов. Данный промежуток времени должен служить контрольной точкой, когда можно без потерь переместить препарат (субстанцию) в другую холодильную камеру или устранить неисправность электропитания. Указанные данные подчеркивают значимость и необходимость на предприятии автономной системы электропитания от резервных источников.
♦ Восстановление температурного режима до значений, регламентируемых НД, происходит через 2—2,5 часа после включения электропитания.
♦ При нарушении герметичности камеры температурное поле восстанавливается более медленно, возникают большие разбросы температур между удаленными точками термопар. В связи с этим большое значение приобретает своевременное и правильное техническое обслуживание камер.
♦ Минимальная (20%) и средняя загрузка (50%) обеспечивают наименьшие колебания температурного поля внутри камеры. При загрузке на 80% размах колебаний составляет уже больше 2,00°С. По-видимому, допустимая погрешность температурного поля ±20°С находится в диапазоне загрузки материалом от 50 до 79%. Таким образом, аттестация холодильных камер Фриго методом измерения температурного поля позволяет подтвердить или опровергнуть наличие регламентируемого температурного режима, показать равномерность распределения температурного поля, выявить разброс температур в течение времени измерения, а также дефекты самого оборудования и спрогнозировать мероприятия при аварийном отключении электропитания. Внедрение на производстве системы аттестации моделей аварийных ситуаций для критического оборудования имеет существенное значение для обеспечения качества медицинских иммунобиологических препаратов.
Список литературы вы можете запросить в редакции.
GMP В РОССИИ — ЕЩЕ ОДНА ПОПЫТКА
Росздравнадзором РФ выпущены методические рекомендации «Руководство по надлежащей производственной практике лекарственных средств для человека» (Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)). В основу документа положено Руководство ЕС по GMP, адаптированное в соответствии с правовыми требованиями РФ и потребностями российской фармпромышленности. По словам начальника Управления лицензирования и правового обеспечения Росздравнадзора С.В.Максимова, на сегодняшний день в РФ практически нет предприятий-производителей ЛС, которые соответствуют международным стандартам GMP, имеют соответствующий международный сертификат и включены в европейскую систему сертификации. Для того чтобы иметь международный сертификат GMP, предприятие должно соответствовать европейскому Руководству по GMP и быть сертифицировано национальным инспекторатом, входящим в Европейскую систему взаимодействия национальных инспекторатов PIC/S. РФ в настоящее время не состоит в данной организации, а большинство функционирующих производств не соответствуют международным требованиям. После 6-летнего перерыва Рос-здравнадзор приступил к работе по подготовке к вступлению в систему PIC/S и будет готов присоединиться к данной системе не позже 2011 г.
