CC BY
90
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНОГО ВАРИАНТА ^)п ГЕНА КАЛЬЦИТОНИНА (CALCA) С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА И УРОВНЕМ КАЛЬЦИТОНИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
У РУССКИХ ЖЕНЩИН ВОЛГО-УРАЛЬСКОГО РЕГИОНА РОССИИ
Л. И. СЕЛЕЗНЕВА1, Р И. ХУСАИНОВА1, Р З. НУРЛЫГАЯНОВ2, Э. А. ФАЗЛЫЕВА3, Т. М. ЗИГАНШИН2, Е. В. КОЖЕМЯКИНА4,
О. М. ЛЕСНЯК4, Э. К. ХУСНУТДИНОВА1
1 Учреждение Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, Уфа
2 МУ Городская клиническая больница №21, Уфа 3 МУ Городская клиническая больница №5, женская консультация, Уфа 4 ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия, клиника семейной медицины, Екатеринбург
Постменопаузальный остеопороз - распространенное многофакторное заболеванием с выраженной генетической предрасположенностью. Целью данной работы явилось изучение ассоциаций полиморфного варианта (СА)п гена кальцитонина (CALCA) с риском развития постменопаузального остеопороза и уровнем кальцитонина в сыворотке крови у русских женщин Волго-Уральского региона России. В работе использованы образцы ДНК 3 72 женщин в возрасте от 48 до 77лет (175 с переломами и 197 без переломов). Показатели МПК шейки бедра исследованы у 185, МПК поясничного отдела позвоночника - у 203 женщин, определение уровня кальцитонина в сыворотке крови проведено у 168 женщин. Выявлено восемь аллельных вариантов (СА)п-полиморфизма гена CALCA с числом СА повторов 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18 и 19. Генотип CALCAII)ЧI)является протективным в отношении развития ОП (OR=0,21) и остеопении (OR=0,24). Обнаружена ассоциация генотипов CALCAI0,I0 и CALCAI7,I7 с высоким уровнем МПК шейки бедра. Выявлена статистически значимая ассоциация аллеля CALCA*17 с повышенным уровнем кальцитонина в сыворотке крови.
Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, кальцитонин, генетический полиморфизм.
Постменопаузальный остеопороз (ПМО) — многофакторное заболевание, в основе которого лежит прогрессирующая потеря костной массы у женщин в течение 15—20 лет после прекращения менструаций. ПМО наблюдается у 25—30% женщин и характеризуется переломами костей с преимущественно трабекулярным строением (тел позвонков, дистальных отделов лучевой кости) . В настоящее время существуют убедительные данные, позволяющие отнести ПМО к генетически обусловленным заболеваниям. Так, согласно проведенным исследованиям, дочери женщин с осте-опорозом (ОП) имеют более низкую костную плотность, чем их сверстницы [7, 15]. Показано, что вариабельность минеральной плотности костной ткани (МПК) на 70—80% обусловлена генетическими факторами, а риск возникновения остеопоротических переломов — на 50—60% [2, 13]. В настоящее время перспективным подходом к выявлению генетической предрасположенности к ОП является выявление полиморфных вариантов генов, ассоциированных с фенотипическими проявлениями заболевания [19].
Одним из генов-кандидатов ПМО является ген каль-цитонина (СЛЬСЛ). Кальцитонин (СТ) секретируется па-рафолликулярными клетками щитовидной железы в ответ на повышение в крови концентрации циркулирующего кальция и способствует поддержанию гомеостаза кальция Гипокальциемическое действие СТ обусловлено подавлением костной резорбции за счет угнетения развития и активности остеокластов (ОК) [12]. Однако на сегодняшний день роль эндогенного КТ в поддержании кальциевого гомеостаза и патогенезе ОП до конца не ясна Так, показано, что длительный дефицит СТ после тиреоэктомии или из-
быток СТ, возникающий при медуллярной карциноме щитовидной железы, не оказывали существенного влияния на плотность костной ткани [16, 21] . В то же время Alevizaki с соавторами описали инсерционный полиморфизм в гене СЛЬСЛ у молодого мужчины, страдающего тяжелым ОП [1]. Согласно литературным данным, полиморфные варианты гена кальцитонина (СЛЬСЛ) и рецептора кальцитонина (СТК) ассоциированы с уровнем МПК и риском развития переломов [4, 6, 9]. У женщин из Кореи была выявлена ассоциация полиморфных вариантов гена СЛЬСЛ с уровнем СТ в сыворотке крови [8].
В гене СТ описан полиморфизм числа динуклеотидных СА повторов, и рядом исследователей обнаружено влияние данного полиморфизма на развитие ОП и переломов [8, 9, 11]. Мы провели поиск ассоциаций микросателлитного (СЛ) п полиморфного локуса гена СЛЬСЛ с риском возникновения переломов, развитием ОП и уровнем КТ в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе использованы образцы ДНК 372 женщин русской этнической принадлежности в возрасте от 48 до 77 лет, проживающих на территории Республики Башкортостан и Свердловской области . Формирование выборки осуществлялось на базе ГКБ № 21 г. Уфы, ГКБ № 5 г. Уфы и ОКБ № 1 г. Екатеринбурга. Из исследования исключались женщины с наличием заболеваний и состояний, приводящих к потере костной массы (сахарный диабет, ревматоидный артрит, хроническая почечная недостаточность, удаление яичников, резекция желудка, длительный прием глюкокортикоидов,
Таблица I
Общая характеристика исследованных групп женщин с переломами и без переломов
Показатель Группа с переломами Mis Группа без переломов Mis
Объем выборки 175 197
Возраст, годы 61,72±7,02 60,28±7,31
ИМТ, кг/м2 26,93±4,81 28,9±4,99
Возраст наступления менопаузы1, годы 50,0 (47—53) 50,0 (48—52)
Длительность постменопаузы1, годы 10,5 (6—18) 10,0 (5—16)
Примечания: М — среднее, s — среднее квадратичное отклонение, 1 — данные представлены как Ме (^25—Q75), где Ме — медиана, (^25—Q75) — нижние и верхние квартили.
Таблица 2
Общая характеристика исследованных групп женщин в зависимости от результатов денситометрического исследования
Показатель Остеопороз Mis Остеопения Mis Нормальная МПК Mis
Объем выборки 85 100 60
Возраст, годы 62,34±6,45 61,71±7,93 61,15±8,54
ИМТ, кг/м2 26,02±3,86 29,18±5,2 29,96±5,35
Возраст наступления менопаузы1, годы 50,0 (47—51) 50,0 (46—51) 50 (49—52)
Длительность постменопаузы1, годы 14 (7—18) 12 (7—19) 9,5 (3—20)
Примечания: М — среднее, s — среднее квадратичное отклонение, 1 — данные представлены как Ме (^25—Q75), где Ме — медиана, (^25—Q75) — нижние и верхние квартили.
иммунодепрессантов и т д ) Общая выборка пациентов была разделена в зависимости от наличия переломов: 175 с переломами и 197 без переломов . В группу с переломами вошли женщины с низкотравматичными переломами, произошедшими в постменопаузе Все переломы были подтверждены рентгенологически
Оценка МПК шейки бедра и поясничного отдела позвоночника проводилась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии фЕХА) на аппарате QDR 4500А («Hologic», США) . Показатели МПК шейки бедра исследованы у 185 женщин, МПК поясничного отдела позвоночника
— у 203 женщин . Для диагностики ОП были использованы критерии ВОЗ, согласно которым к нормальным значениям МПК относятся показатели выше -1SD от референтной базы данных по Т-критерию, значения от -1SD до -2,5SD классифицируются как остеопения, отклонение ниже -2,5 SD
— как остеопороз [20]. Характеристика исследуемых групп женщин приведена в табл 1 и 2
Из общей выборки случайным образом были отобраны 168 женщин, которым было проведено определение уровня кальцитонина в сыворотке крови иммунохемилюминесцент-ным методом на анализаторе 1тти1йе 2000 (<ШРС», США) .
ДНК выделяли из периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции [10]. Анализ микросателлитного (СЛ)п полиморфного локуса гена СЛЬСЛ проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторе «Тер-цик» производства компании «ДНК-технология» (г. Москва) Последовательности олигонуклеотидных праймеров
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
/
/
/ Г сс
‘11 42 ‘15
П Без переломов
‘16 ‘17 48
П С переломами
Рис. 1. Распределение частот аллелей (CA)n полиморфного локуса гена кальцитонина CALCA в группах женщин с переломами и без переломов
0,4
0,35
0,3
0,25
0,2
0,15
0,1
■
—
] - . Л г
П Без переломов
СИ С переломами
Рис. 2. Распределение частот генотипов (CA)n полиморфного локуса гена кальцитонина CALCA у женщин с переломами и без переломов
были опубликованы ранее [18]. Продукты амплификации разделяли в 8% полиакриламидном геле с последующим окрашиванием раствором бромистого этидия и визуализацией в ультрафиолетовом свете
Статистическая обработка результатов.
Для проверки соответствия наблюдаемого распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению по закону Харди—Вайнберга использовался критерий х2 . Вид распределения количественных данных оценивался по критерию Шапиро—Уилка . Равенство генеральных дисперсий оценивали с помощью критерия Ливена. После подтверждения нормальности распределения данных и равенства генеральных дисперсий в сравниваемых выборках применяли ^критерий Стьюдента или однофакторный дисперсионный анализ (с последующим методом множественных сравнений Шеффе) Корректировка значений МПК с учетом возраста и ИМТ проводилась с помощью множественного регрессионного анализа В случаях отличного от нормального распределения или при невыполнении условий равенства дисперсий в аналогичных сравнениях применяли непараметрические тесты (Т-критерий Манна—Уитни и Н-критерий Краскала—Уол-леса) Связь между различными показателями оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена
При сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и контроля, а также у лиц с различными диагнозами применялся критерий х2 . Для таблиц сопряженности 2х2 применяли критерий х2 с поправкой Йетса на непрерывность В случае статистически значимых различий силу
Анализ ассоциаций (CA)n полиморфного локуса гена кальцитонина CALCA с уровнем МПК шейки бедра и поясничных позвонков
Таблица З
Показатель Генотип N МПК, Среднее, г/см2 Стд. ошибка 95% доверительный интервал для среднего Дисперсионный анализ
Нижняя граница Верхняя граница F (p) F (p)1
МПК ШБ CALCA*X*X 85 0,717 0,014 0,689 0,746 1,74 (0,18) 3,34 (0,038)
CALCA*10*X 87 0,694 0,012 0,671 0,717
CALCA*10*10 113 0,755 0,046 0,655 0,855
185
МПК ПП CALCA*X*X 91 0,840 0,015 0,811 0,869 4,95 (0,01) 1,04 (0,35)
CALCA*10*X 96 0,843 0,012 0,819 0,868
CALCA*10*10 16 0,947 0,038 0,867 1,027
203
МПК ШБ CALCA*Y*Y 34 0,721 0,024 0,672 0,770 1,00 (0,37) 3,78 (0,025)
CALCA*17*Y 93 0,696 0,011 0,674 0,719
CALCA*17*17 58 0,723 0,019 0,686 0,761
185
МПК ПП CALCA*Y*Y 40 0,879 0,023 0,834 0,925 1,35 (0,26) 0,75 (0,47)
CALCA*17*Y 106 0,846 0,012 0,822 0,871
CALCA*17*17 57 0,836 0,019 0,798 0,874
203
Примечания: п — объем выборки, МПК ШБ — минеральная плотность костной ткани шейки бедра, МПК ПП — минеральная плотность костной ткани поясничных позвонков, (р)1 — уровень статистической значимости, полученный после стандартизации показателей МПК по возрасту и ИМТ.
ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (Odds Ratio, OR) Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня значимости, статистически значимыми считали различия при p<0,05, где р — уровень значимости критерия В качестве инструмента вычислений использован пакет прикладных программ «SPSS v. 13 . 0» .
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ ассоциаций полиморфного локуса (CA)n гена
CALCA с риском развития переломов
В обследуемых группах женщин было выявлено восемь аллелей (CAjn-полиморфизма гена CALCA с числом СА повторов 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18 и 19 . Распределение частот аллелей бимодальное, с пиками, соответствующими числу СА-повторов 10 и 17 (рис . 1) . Частота аллеля CALCA*17 была максимальной и варьировала от 55,1% в группе без переломов до 58,6% у женщин с переломами Следующими по частоте оказались аллели CALCA*10 (28,2% в группе с переломами и 30,7% в контроле) и CALCA*16 (8,33% и 8,63% соответственно) . Различия в распределении частот аллелей в исследуемых выборках не были статистически значимы (х2=4,71; p=0,69) . Частоты генотипов (CA)n полиморфизма гена CALCA показаны на рис .
2 . Преобладающим оказался генотип CALCA*10*17, частота которого составила 36,04% в группе без переломов и 36,8% в группе с переломами . Генотип CALCA*17*17 чаще встречался у лиц с переломами (36,7%) по сравнению с группой контроля (29,95%), однако различия в распределении частот генотипов также не были статистически значимы (х2=10,10; p=0,89) .
Анализ ассоциаций полиморфного локуса (CA)n гена
CALCA с риском развития остеопороза
Мы провели сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов в выборках больных ОП, остео-
пенией и здоровых женщин . Анализ распределения частот аллелей показал, что у женщин с нормальными показателями МПК (здоровых) отмечается повышение частоты аллеля СЛЬСЛ*10 (36,7%) по сравнению с группой с остеопенией (28,1%) и ОП (32%), а также повышение частоты аллеля СЛЬСЛ*16 (10,83%, 6,63% и 7,84% соответственно) (рис . 3). В группе здоровых женщин частота аллеля САЬСА*17 составила 49,2% и была несколько ниже по сравнению с группой с остеопенией (58,67%) и ОП (53,9%), однако различия в распределении частот аллелей в исследуемых выборках не были статистически значимыми (х2=6,82; р=0,23) .
Анализ распределения частот генотипов показал, что генотип СЛЬСЛ*10*10 у здоровых женщин встречается значительно чаще по сравнению с больными ОП (18,3% и 4,5%; Х2=6,13, р=0,013) и группой с остеопенией (18,3% и 5,1%; Х2=5,78, р=0,016), то есть генотип СЛЬСЛ*10*10 является маркером пониженного риска развития ОП (OR=0,21; 95% СІ 0,06—0,69) и остеопении ^=0,24; 95% СІ 0,08—0,73) (рис 4) Также в группе с нормальными показателями МПК отмечается повышение частоты генотипа САЬСА*16*17 и снижение частот генотипов САРСА*10*17 и СЛЬСЛ*10*16 по сравнению с больными ОП и группой с остеопенией, однако различия в распределении частот генотипов не являются статистически значимыми (р>0,05) .
Таким образом, в результате проведенных исследований выявлено, что генотип СЛЬСЛ*10*10 является про-тективным в отношении развития ОП (OR=0,21) и остеопении (OR=0,24) у женщин русской этнической принадлежности Наши результаты противоречат исследованию, проведенному в Мексике, согласно которому генотип СЛЬСЛ*16*16 является протективным в отношении развития ОП, а генотип СЛЬСЛ*10*10 — маркером повы-
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
1Ь
Ж-
*10 *11 *16 *17 *18 *19
D Здоровые □ Остеопения П Остеопороз
Рис. Э. Распределение частот аллелей (СА)п полиморфного локуса гена кальцитонина CALCA у женщин больных остеопорозом, остеопенией и здоровых
0,45
0,4
0,35
0,3
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
| r-,_ -t_
Л* л*® А* 4*9 & Vа?* Vі? \*Р
кй\ KN\ n<& <v\ N<&
□ Здоровые □ Остеопения П Остеопороз
Рис. 4. Распределение частот генотипов (CA)n полиморфного локуса гена кальцитонина CALCA у женщин русской этнической принадлежности больных остеопорозом, остеопенией и здоровых
шенного риска, что, видимо, связано с этническими различиями изученных популяций [9]
Анализ ассоциаций полиморфного локуса (СА)п гена CALCA с уровнем минеральной плотности костной ткани (МПК).
Учитывая, что наиболее часто встречающимися являются аллели САЬСА*17 и СЛЬСЛ*10, мы провели сравнение средних показателей МПК у носителей 0, 1 и 2 копий аллелей СЛЬСЛ*10 и САЬСА*17 . Генотипы с отсутствием аллеля СЛЬСЛ*10 мы обозначили как СЛЬСЛ*Х*Х, с одной копией аллеля СЛЬСЛ*10 — СЛЬСЛ*10*Х, соответственно генотипы с отсутствием аллеля САЬСА*17 — СЛЬСЛ*У*У и с одной копией аллеля САЬСА*17 — САіСА*17*У .
При сравнении МПК у лиц с генотипами СЛЬСЛ*Х*Х, СЛЬСЛ*10*Х и СЛЬСЛ*10*10 выявлены статистически значимые различия (табл . 3) . В среднем уровень МПК во всех точках измерения был выше у женщин с генотипом СЛЬСЛ*10*10, причем различия в показателях МПК шейки бедра были статистически значимы после применения поправки на возраст и индекс массы тела (ИМТ) (р=0,038). У лиц, гетерозиготных по наличию аллеля САЬСА*10, наблюдались более низкие значения МПК шейки бедра по сравнению с гомозиготными носителями аллеля СЛЬСЛ*10 (р=0,044) .
В среднем различия в показателях МПК в трех точках измерения у лиц с генотипами САіСА*17*17, САЬСА*17*У и
Таблица 4
Анализ ассоциаций уровня кальцитонина с полиморфным локусом (CA)n гена кальцитонина CALCA
Ген/ полиморфизм Генотип n Me(Q25—Q75) р
CALCA/ (CA)n *10*10 4 1,75 (1,1—2,3) 0,15
*10*Х 31 3,2 (1,3—5,4)
*Х*Х 41 2,5 (1,3—4,3)
CALCA/ (CA)n *17*17 29 2,7 (1,5—4,3) 0,044
*17*Y 34 3,1 (1,3—6,5) 0,037і
*Y*y 13 2,04 (1,2—2,3) 0,0142
Примечания: р — уровень статистической значимости; п — объем выборки; Ме (^25—Q75) — медиана (нижние и верхние квартили); 1 —уровень статистической значимости, полученный при сравнении лиц с генотипами САЬСА*17*У и САЬСА*У*У (с учетом поправки на множественность сравнений); 2 — уровень статистической значимости, полученный при сравнении лиц с наличием аллеля САЬСА*17 (генотипы САІСА*17*17 и САЬСА*17*У) и отсутствием аллеля САЬСА*17 (генотип САЬСА*У*У).
□ Медиана |_| 25%-75% Ш Мин-Макс
Рис 5. Сравнительный анализ уровня кальцитонина у женщин постменопаузального возраста без переломов (группа 1) и с переломами (группа 2)
СЛЬСЛ*У*У не были статистически значимы, однако после корректировки значений МПК с учетом возраста и ИМТ выявлены различия в показателях МПК шейки бедра (р=0,025) . У лиц с гомозиготным генотипом САЬСА*17*17 средние значения МПК шейки бедра были выше по сравнению с гетерозиготными носителями данного аллеля (р=0,026)
Согласно полученным нами результатам, генотипы СЛЬСЛ*10*10 и САЬСА*17*17 ассоциированы с высокими показателями МПК шейки бедра у женщин русской этнической принадлежности Сравнение с данными других авторов свидетельствует о выраженных межпопуля-ционных различиях . Так, аллель СЛЬСЛ*10 ассоциирован с низким уровнем МПК поясничных позвонков у женщин постменопаузального возраста из Японии [11]. Исследование, проведенное в Мексике, выявило, что генотип СЛЬСЛ*10*10 ассоциирован с низкими показателями МПК поясничных позвонков [9] В корейской популяции не было обнаружено влияния (СЛ)п полиморфизма гена СЛЬСЛ на МПК [8].
Анализ ассоциаций уровня кальцитонина с полиморфным локусом (СА)п гена САЬСА
Сравнительный анализ уровня КТ у женщин с переломами и без переломов выявил статистически значимые различия (р=0,005) . Уровень КТ у женщин с переломами был выше — медиана 4,3 пг/мл (интерквартильный размах от 1,9 до 7,0 пг/мл) по сравнению с контроль-
ной группой без переломов — 2,3 пг/мл (от 1,3 до 5 пг/ мл) (рис . 5) . Согласно исследованиям, проведенным Reginster и соавт. , базальный уровень КТ и скорость метаболического клиренса КТ не отличались у пациентов с переломами бедра и в контрольной группе [14]. Сходные результаты были получены Beringer и соавт. [3]. В другом исследовании не было выявлено ассоциации уровня КТ с остеопорозом [5]. Однако повышение концентрации КТ у женщин с ОП было описано в работе Tiegs и соавт. , что согласуется с полученными нами данными . Авторы предположили, что повышенное высвобождение кальция при ОП и переломах может стимулировать секрецию КТ [17]. Корреляционный анализ не выявил связи КТ с уровнем МПК шейки бедра и поясничных позвонков у женщин в постменопаузе (p>0,05) .
Мы провели анализ ассоциаций (CA)n полиморфного локуса гена CALCA с уровнем КТ у женщин постменопаузального возраста (табл 4) Выявлено, что уровень КТ (медиана и интерквартильный размах) у женщин с генотипом CALCA*17*17 составил 2,7 пг/мл (от 1,5 до 4,3 пг/мл), у лиц с генотипом CALCA*17*Y — 3,1 пг/мл (от 1,3 до 6,5 пг/мл), у лиц с отсутствием аллеля CALCA*17
— 2,04 пг/мл (от 1,2 до 2,3 пг/мл), статистически значимые различия обнаружены между группами с генотипами CALCA*17*Y и CALCA*Y*Y (р=0,037) . Также выявлено повышение уровня КТ у гомо- и гетерозиготных носителей аллеля CALCA*17 по сравнению с лицами с отсутствием данного аллеля (p=0,014) . Итак, нами обнаружена ассоциация аллеля CALCA*17 с повышенным уровнем КТ у женщин русской этнической принадлежности . Согласно литературным данным, у женщин из Кореи была обнаружена ассоциация генотипа CALCA*10*10 с повышенным уровнем КТ [8], однако у женщин из Японии не было выявлено ассоциации (CA)n — полиморфизма гена CALCA с уровнем гормона [11].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в нашем исследовании показано, что (СА)п полиморфный локус гена CALCA вносит определенный вклад в развитие ПМО у женщин русской этнической принадлежности:
1. Генотип CALCA*10*10 является протективным в отношении развития постменопаузального остеопороза (OR=0,21) и остеопении (OR=0,24) .
2 . Обнаружена ассоциация генотипов CALCA*10*10 и CALCA*17*17 с высоким уровнем МПК шейки бедра.
3 . Выявлена ассоциация аллеля CALCA*17 с повышенным уровнем кальцитонина
SUMMARY
Postmenopausal osteoporosis is a widespread complex disease with strong genetic predisposition. The aim of this study was to find association of (CA)n polymorphism of calcitonin gene (CALCA) with the risk of postmenopausal osteoporosis and serum calcitonin level in Russian women from Volga-Ural region. DNA samples of 372 women aged from 48 to 77 years old (175 with fractures and 197 without fractures) were used in the study. Femoral neck BMD was measured in 185 women, lumbal spine BMD - in 203 women. The serum calcitonin was measured in 168 women. Eight alleles of (CAJn polymorphism were revealed: each allele contained 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18 and 19 CA repeats. CALCA*10*10 genotype is a marker of the decreased risk of osteoporosis (0R=0,21) and osteopenia (0R=0,21). CALCA*10*10 and CALCA*17*17 genotypes were shown to be
associated with high femoral neck BMD. Statistically significant association of CALCA*17 allele with the increased calcitonin level have been shown.
Key words: postmenopausal osteoporosis, calcitonin, genetic polymorphism.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
I. Alevizaki M . , Stevenson J. C. , Girgis S. I. et al. Altered calcitonin gene in a young patient with osteoporosis // BMJ. — 1989. — Vol . 6, № 298 (6682) . — P. 1215—1216 .
2 . Andrew T. , Antioniades L . , Scurrah K . J. et al . Risk of wrist fracture in women is heritable and is influenced by genes that are largely independent of those influencing BMD // J. Bone . Miner. Res . — 2005. — Vol . 20, № 1. — P. 67—74.
3 . Beringer. T. R. , Ardill J. , H . M . Taggart . Absence of evidence for a role of calcitonin in the etiology of femoral neck fracture // Calcif. Tissue . Int. — 1986. — Vol. 39, № 5 . — P. 300—303.
4 . Braga V. , Mottes M . , Mirandola S. et al . Association
of CTR and COLIA1 alleles with BMD values in peri- and
postmenopausal women // Calcif. Tissue . Int . — 2000. —
Vol 67, № 5 — P 361—366
5 Chesnut 3rd C H , Baylink D J , Sisom K et al Basal plasma immunoreactive calcitonin in postmenopausal osteoporosis // Metabolism . — 1980 — Vol . 29, № 6 . — P. 559—562.
6 . Drews K . , Seremak-Mrozikiewicz A . , Bartkowiak-
Wieczorek J . et al . Genetic polymorphism of the calcitonin
receptor gene and bone mineral density in Polish population of postmenopausal women // Ginekol Pol — 2005 —
Vol 76, № 8 — P 612—618
7 . Evans R . , Marel G. , Lancaster E . et al . Bone mass is low in relatives of osteoporosis patients // Ann Intern Med — 1988 — Vol 109 — P 870—873
8 . Kim J. G. , Choi Y. M . , Moon S . Y. , Lee J. Y. Association of
the calcitonin gene (CA) polymorphism with bone mass and bone
responsiveness to hormone therapy in postmenopausal Korean women // Menopause — 2003 — Vol 10, № 6 — P 544—549
9 . Magana J. J. , Gomez R. , Cisneros B . et al. Association of the CT gene (CA) polymorphism with BMD in osteoporotic Mexican women // Clin Genet — 2006 — Vol 70, № 5 — P 402—408
10 . Mathew C . C . The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology. — Ed . Walker J . M . N . Y. ; Haman press, 1984 — P 31—34
II. Miyao M . , Hosoi T. , Emi M . et al . Association of bone mineral density with a dinucleotide repeat polymorphism at the calcitonin (CT) locus // J . Hum . Genet . — 2000. — Vol 45, № 6 — P 346—350
12 . Pondel, M . Calcitonin and calcitonin receptors: bone and beyond // Int J Exp Pathol — 2000 — Vol 81, № 6 — P 405—422
13. Ralston S . The genetics of osteoporosis // Bone . — 1999. — Vol 25, № 1 — P 85—86
14 . Reginster, J . Y. Calcitonin // Rev. Med . Liege . — 1996 — Vol . 51, № 1. — P. 116—119 .
15. Seeman E . , Hopper J. , Bach L. et al . Reduced bone mass in daughters of women with osteoporosis // N Engl J Med — 1989 — Vol 320 — P 554—558
16 Sugino K , Kure Y , Iwasaki H , Matsumoto A Does total thyroidectomy induce metabolic bone disturbance? // Int. Surg . — 1992 — Vol 77, № 3 — P 178—180
17 . Tiegs R. D . , Body J. J. , Wahner H . W. et al . Calcitonin secretion in postmenopausal osteoporosis // N Engl J Med — 1985 — Vol 25, № 312(17) — P 1097—1100
18 . Tsukamoto, K . A polymorphic CA repeat sequence at the human calcitonin locus // J . Hum . Genet . — 1998. — Vol . 43, № 2 . — P. 146—147
19 . Uitterlinden A. G. , van Meurs J . B . , Rivadeneira F. , Pols H . A . Identifying genetic risk factors for osteoporosis // J. Musculoskelet. Neuronal . Interact . — 2006. — Vol . 6, № 1. — P. 16—26 .
20 . WHO technical report . Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis // Geneva, 1994 — ser 843 — p 129
21. Wuster C . , Raue F. , Meyer C. et al . Long-term excess of endogenous calcitonin in patients with medullary thyroid carcinoma does not affect bone mineral density // J . Endocrinol . — 1992 — Vol . 134, № 1. — P. 141—147 .
