ВЛИЯНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ГИПОТЕРМИИ НА ФУНКЦИЮ ПОЧЕК И МИОКАРДА У ДОНОШЕННЫХ И ПОЗДНИХ НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ С АСФИКСИЕЙ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

международный опыт

Влияние терапевтической гипотермии на функцию почек и миокарда у доношенных и поздних

недоношенных новорожденных

■ _ _

с асфиксией: систематический обзор и метаанализ* '

ван Винкооп М.1, де Бейл-Маркус К.1, Лилиен М.2, ван ден Хооген А.1, Гренендал Ф.1

1 Отделение неонатологии, Детская больница имени королевы Вильгельмины, Университетский медицинский центр Утрехта и Утрехтского университета, г. Утрехт, Нидерланды,

2 Отделение детской нефрологии, Детская больница имени королевы Вильгельмины, Университетский медицинский центр Утрехтского и Утрехтского университетов, г. Утрехт, Нидерланды

Терапевтическая гипотермия (ТГ) - это хорошо зарекомендовавшая себя методика, применяемая с целью нейропротекции у доношенных и поздних недоношенных новорожденных, рожденных в состоянии асфиксии. Однако мало что известно о влиянии ТГ на функцию почек и миокарда.

Цель - описать кратко- и долгосрочные эффекты ТГ в отношении функции почек и миокарда у доношенных и поздних недоношенных новорожденных с асфиксией.

Методы. Стратегия электронного поиска, включающая термины и ключевые слова MeSH, была реализована в октябре 2019 г. и обновлена в июне 2020 г. с использованием баз данных PubMed и Cochrane.

Критерии включения: рандомизированные клинические (РКИ) или обсервационные когортные исследования с применением ТГ в условиях перинатальной асфиксии, с доступными отдаленными результатами оценки функции почек и миокарда. Авторы выполнили метаанализ, а также анализ неоднородности и чувствительности с использованием модели случайных эффектов. Подгрупповой анализ проводили по способу охлаждения.

Результаты. Из 107 исследований, посвященных функции почек, 9 были включены в данный обзор. Ни в одном исследовании не изучали влияние терапевтической гипотермии (ТГ) на отдаленные исходы функции почек после перинатальной асфиксии. Во всех включенных в обзор исследованиях оценивали влияние ТГ на частоту острого повреждения почек (ОПП) после перинатальной асфиксии. Метаанализ показал значительную разницу между частотой ОПП у новорожденных, получавших ТГ, по сравнению с контрольной группой: отношение рисков - 0,81, 95% доверительный интервал 0,67-0,98 (p=0,03). Не обнаружено исследований, посвященных долгосрочному влиянию ТГ на функцию миокарда после перинатальной асфиксии. Возможные краткосрочные положительные эффекты ТГ были представлены в 4 из 5 идентифицированных исследований и заключались в значительном снижении биомаркеров повреждения миокарда и в меньшем количестве диагностированных случаев дисфункции миокарда по данным электрокардиограммы и эхокардиограммы.

1 © 2021 van Wincoop et al.

* Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution, которая разрешает ее использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала и использования в некоммерческих целях.

Заключение. ТГ у новорожденных, перенесших асфиксию, снижает частоту ОПП - важного фактора риска хронической болезни почек и, таким образом, потенциально оказывает ренопротективное действие. Не обнаружено исследований долгосрочного воздействия ТГ на функцию миокарда. Исследования краткосрочных результатов предполагают кардиопротективный эффект.

Effect of therapeutic hypothermia on renal and myocardial function in asphyxiated (near) term neonates: a systematic review and meta-analysis

van Wincoop M.1, de Bijl-Marcus K.1, 1 Department of Neonatology, WiLheLmina Children's Hospital, Lilien M.2, van den Hoogen A.1, University Medical Centre Utrecht and Utrecht University,

Groenendaal F.1 Utrecht, The Netherlands

2 Department of Pediatric Nephrology, Wilhelmina Children's Hospital, University Medical Centre Utrecht and Utrecht University, Utrecht, the Netherlands

Therapeutic hypothermia (TH) is a well-established neuroprotective therapy applied in (near) term asphyxiated infants. However, little is known regarding the effects of TH on renal and/or myocardial function.

Objectives. To describe the short- and long-term effects of TH on renal and myocardial function in asphyxiated (near) term neonates.

Methods. An electronic search strategy incorporating MeSH terms and keywords was performed in October 2019 and updated in June 2020 using PubMed and Cochrane databases. Inclusion criteria consisted of a RCT or observational cohort design, intervention with TH in a setting of perinatal asphyxia and available long-term results on renal and myocardial function. We performed a meta-analysis and heterogeneity and sensitivity analyses using a random effects model. Subgroup analysis was performed on the method of cooling.

Results. Of the 107 studies identified on renal function, 9 were included. None of the studies investigated the effects of TH on long-term renal function after perinatal asphyxia. The 9 included studies described the effect of TH on the incidence of acute kidney injury (AKI) after perinatal asphyxia. Meta-analysis showed a significant difference between the incidence of AKI in neonates treated with TH compared to the control group (RR=0.81; 95% CI 0.67-0.98; p=0.03). No studies were found investigating the long-term effects of TH on myocardial function after neonatal asphyxia. Possible short-term beneficial effects were presented in 4 out of 5 identified studies, as observed by significant reductions in cardiac biomarkers and less findings of myocardial dysfunction on ECG and cardiac ultrasound.

Conclusions. TH in asphyxiated neonates reduces the incidence of AKI, an important risk factor for chronic kidney damage, and thus is potentially renoprotective. No studies were found on the long-term effects of TH on myocardial function. Short-term outcome studies suggest a cardioprotective effect.

van Wincoop M., de Bijl-Marcus K., Lilien M., van den Hoogen A., Groenendaal F. Effect of therapeutic hypothermia on renal and myocardial function in asphyxiated (near) term neonates:

A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2021; 16 (2): e0247403.

DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247403

Перинатальная асфиксия неблагоприятно воздействует на все органы плода, включая мозг, сердце и почки. Заболеваемость гипоксически-ишемиче-ской энцефалопатией (ГИЭ) в развитых странах составляет от 1 до 2 случаев на 1000 срочных родов. На ГИЭ приходится 23% неонатальных смертей во всем мире. Более того, у 30% новорожденных с ГИЭ средней степени и у 90% новорожденных с ГИЭ тяжелой степени развиваются тяжелые отдаленные нарушения, включая судороги, умственную отсталость и церебральный паралич [1-4].

Предыдущие исследования показали, что общая терапевтическая гипотермия (ТГ) связана с нейропротекцией у доношенных новорожденных. Впоследствии эта терапия стала стандартом лечения в развитых странах [4].

Нейропротективный эффект ТГ достигается в результате снижения церебрального метаболизма, уменьшения накопления эксайтотоксических нейромедиаторов, замедления деполяризации клеток и подавления высвобождения свободных радикалов кислорода и перекисного окисления липидов клеточных мембран. Кроме того, гипотермия играет роль в подавлении апоптотических процессов в головном мозге путем ингибирования ферментов каспаз. ТГ также снижает высвобождение провоспалительных интерлейкинов и цитокинов, что приводит к подавлению активации микро-глии и тем самым снижает прямую нейротоксичность [4]. Поскольку предполагается, что после перенесенной асфиксии основные патогенетические процессы повреждения головного мозга и других органов частично схожи, была

выдвинута гипотеза о том, что существует столь же разумное обоснование для использования ТГ для защиты других органов, а не только головного мозга [5].

Перинатальная асфиксия связана со снижением перфузии органов и может привести к полиорганной недостаточности [2]. Поражение нескольких органов у выживших новорожденных представляет высокий риск тяжелых хронических заболеваний, таких как хроническая болезнь почек (ХБП), приводящая к 42 млн случаев инвалидности с поправкой на годы жизни (DALY) вследствие перинатальной асфиксии [6]. В этом обзоре авторы сосредоточились на функции почек и сердца, поскольку известно, что обе эти системы органов подвержены перинатальной асфиксии с потенциальными долгосрочными последствиями.

Цель этого обзора - определить возможные кратко-и долгосрочные положительные эффекты ТГ на функцию почек и миокарда у доношенных и поздних недоношенных новорожденных, перенесших асфиксию.

Методы

Авторы сообщают об этом систематическом обзоре в соответствии с контрольным списком «Представление предпочтительных элементов для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA) (табл. S11). Для этого обзора не существует протокола.

Стратегия поиска

Авторы провели поиск литературы в PubMed и в Cochrane, чтобы найти исследования, изучающие влияние ТГ на сердце и почки у доношенных и поздних недоношенных новорожденных, перенесших асфиксию. Поиск проводился вручную среди списков литературы исследований и обзоров. Поиск проводили в октябре 2019 г. и последний раз обновляли 28 июня 2020 г.

Ключевые слова поискового запроса: гипотермия, охлаждение, новорожденный, младенец, асфиксия, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, гипоксия, ишемия, хроническая почечная недостаточность, хроническая болезнь почек, почечная недостаточность, сердечная недостаточность, дисфункция миокарда, отдаленные сроки, прогноз, наблюдение, развитие, исход.

Были использованы как термины медицинских предметных рубрик (MeSH), так и отдельные слова текстовых документов. Сформировано 2 отдельных поисковых запроса в отношении влияния ТГ у новорожденных с асфиксией на функцию почек и на функцию миокарда: один - по долгосрочным эффектам, а другой - по краткосрочным, чтобы по возможности выявить исследования, посвященные исходам, которые указали бы на предикторы долгосрочного исхода. Однако по слову «долгосрочный» поисковый запрос не выявил достаточно релевантных исследований. Кратковременные эффекты искали в исследованиях, проведенных в пер-

вый год жизни. В отношении долгосрочных эффектов искали исследования, проведенные после первого года жизни.

Поиск по долгосрочным эффектам включал ключевые слова, относящиеся к «долгосрочным», и их не учитывали при поиске краткосрочных эффектов. Если не удавалось найти достаточное количество статей о перинатальной асфиксии, авторы расширяли поиск, включая в него другие показания для ТГ, такие как утопление и операции на дуге аорты. Никаких ограничений по языку и дате публикации не применяли. Точная стратегия поиска включена в текст S12. Литературный поиск проводил один рецензент (M. van Wincoop), а при возникновении любых сомнений его оценивал второй исследователь.

Выбор исследования и извлечение данных

Включенные исследования соответствовали следующим критериям: рандомизированные клинические исследования (РКИ) или обсервационный когортный дизайн; вмешательство с применением ТГ; оценка пациентов в условиях перинатальной асфиксии (или при утоплении, или операциях на дуге аорты, если нельзя найти достаточное количество статей о перинатальной асфиксии); исследования, которые предоставили данные об исходах в отношении функции сердца и почек; исследования, в которых сообщалось о долгосрочных исходах или достоверных маркерах долгосрочных исходов.

Из каждого включенного исследования извлекали информацию о: характеристиках исследования (включая авторов, период, дизайн и место проведения исследования, количество участников); характеристиках пациентов (включая тяжесть ГИЭ); критериях включения и исключения из исследований; типе вмешательства (включая тип охлаждения, заданную температуру и продолжительность) и об исходе (включая используемое определение/оцениваемые параметры и время измерения). Отбор исследований и извлечение данных выполнял один исследователь (M. van Wincoop), при возникновении любых сомнений их оценивал второй исследователь.

Оиенка качества

2 исследователя (M. van Wincoop и A. van den Hoogen) оценивали методологическое качество выявленных РКИ, используя Кохрановский риск систематической ошибки [7]. Поскольку в этих исследованиях невозможно было добиться ослепления, авторы не включили этот критерий в оценку качества. Каждый элемент риска ошибки получал -1 балл за высокий риск ошибки, 0 баллов за неясный риск ошибки и 1 балл за низкий риск ошибки, так что каждая статья получила общую оценку в диапазоне от -6 до 6 баллов. Оценка <3 была обозначена как высокий риск систематической ошибки и, следовательно, как низкое качество исследования, оценка 4 - как средний риск систематической ошибки

1 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247403.s001

2 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247403.s002

и среднее качество, а оценка 5 или 6 - как низкий риск систематической ошибки и высокое качество.

Инструмент Национального института оценки качества здоровья (NIHQAT), состоящий из 14 пунктов, использовали для оценки методологического качества обсервационных когортных исследований (текст S23). 10-й пункт в этих исследованиях не применялся, поэтому были включены только 13 из 14 пунктов. Оценка 11-13 была отмечена как высокое качество, 7-10 баллов - как среднее, а <7 - как низкое [8]. Исследования низкого качества не были включены в метаа-нализ. Точность и надежность подтверждены независимой оценкой включенных исследований двумя исследователями (M. van Wincoop и A. van den Hoogen). Любые расхождения в оценке рисков разрешали путем обсуждения до достижения согласия.

Статистический анализ

Если было возможно, проводили метаанализ исследований. Для статистического анализа использовали программное обеспечение Review Manager (RevMan 5.3) [9], предоставленного Cochrane Collaboration.

Рассчитали отношение (RR) и разницу рисков (RD) для дихотомических данных, а также среднюю разницу (MD) для непрерывных данных с 95% доверительными интервалами (ДИ) для всех анализов. Если было необходимо, проводили подгрупповой анализ метода охлаждения. Поскольку неоднородность исследований, вероятно, связана с небольшими различиями, например, в исследуемой совокупности, размере выборки, качестве исследований и методе, использовали модель случайных эффектов Дер-Симона и Лэрда. Неоднородность эффектов измеряли статистикой I2 и рассчитывали доверительные интервалы для I2 [10]. Значение p<0,10 считали статистически значимой неоднородностью. Для исследования систематической ошибки публикации будет проведен тест Эггера, если окажется включено >10 исследований [7]. Анализ чувствительности проводили с использованием метода исключения по одному, чтобы оценить, как каждое отдельное исследование влияет на общую оценку остальных.

Результаты

Почечная дисфункция

Систематический поиск. Поиск в базе данных по отдаленным эффектам выявил 69 ссылок: 5 дублировались, 64 исследования были включены для анализа. Однако исследований, посвященных долгосрочному влиянию ТГ на частоту и риск развития ХБП, определяемых как структурные или функциональные нарушения почек или скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 в течение >3 мес после неонатальной асфиксии, не найдено [11]. Текущие исследования CoolCap, NICHD и TOBY не включали критерии оценки функции почек [12-14]. Включение в поиск ключевых слов по другим показаниям к ТГ позволило выявить еще 13 исследований, но ни одно из них не было релевантным.

Поиск в базе данных по краткосрочным эффектам выявил 110 ссылок на влияние ТГ на частоту острого повреждения почек (ОПП), ранее называвшегося острой почечной недостаточностью (ОПН), после перинатальной асфиксии, и еще 6 ссылок были идентифицированы другими источниками, включая списки литературы [15]. В общей сложности 107 цитат были исключены, потому что были дубликатами или заголовками, и аннотации или полные тексты не имели отношения к этому обзору. Всего в этот систематический обзор было включено 9 исследований. Блок-схема представлена на рис. 1.

Характеристика пациентов. 9 включенных в обзор исследований были проведены с 1996 по 2015 г. Все они были РКИ, в которых сообщалось о влиянии ТГ на частоту ОПП после перинатальной асфиксии [5, 16-23]. В табл. 1 представлены сводные характеристики этих исследований. Исходные клинические характеристики были сходными (p<0,05) в группах ТГ и в контрольной группе в 7 исследованиях. В исследовании G. Simbruner и соавт. единственными различиями были температура при поступлении и возраст при рандомизации, которые были ниже в контрольной группе. В исследовании P.D. Gluckman и соавт., оценки по шкале Апгар на 5-й и 10-й минутах и фоновая амплитуда амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ) были ниже в группе ТГ.

Критерии включения и исключения включенных в обзор исследований представлены в табл. 2. Гестационный возраст новорожденных варьировал от >35-37 нед. Некоторые исследования учитывали минимальную массу тела при рождении. Во всех исследованиях в критерии включения входило несколько клинических параметров гипоксически-ишемического повреждения, в том числе газовый состав пуповинной крови (диапазон pH <7,00-7,09), дефицит оснований (диапазон >10-16 ммоль/л), 1- (<3), 5- (диапазон <5...<6) и 10-минутные (<5) оценки по шкале Апгар, потребность в проведении реанимационных мероприятий, частота сердечных сокращений, выраженность десатурации или парциальное давление кислорода в артериальной крови. Точные пороговые значения незначительно варьировались между исследованиями. Неврологические симптомы неонатальной энцефалопатии, включая нарушения тонуса, рефлексов, уровня сознания, судороги, позу и вегетативную дисфункцию, также были включены в большинство исследований. Для оценки энцефалопатии использовали стадирование по шкале Сарнат и критерии этой шкалы. Нарушения по данным аЭЭГ были включены в 2 исследования.

4 исследования включали только случаи ГИЭ средней или тяжелой степени, причем в 2 исследованиях дополнительно не уточнялась разница между средней и тяжелой ГИЭ. 4 исследования также включали новорожденных с легкой энцефалопатией. 1 исследование не описывало диффе-ренцировку различных стадий ГИЭ. В табл. 2 показано соотношение тяжести ГИЭ.

Терапевтическая гипотермия. Характеристики применения ТГ в каждом исследовании представлены в табл. 2. Во всех исследованиях начинали ТГ в течение первых 6 ч

3 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247403.s003

( Выявление )

Почки

110 записей выявлено при поиске в базе данных (п=110)

Сердце

326 записей выявлено при поиске в базе данных (п=326)

Дополнительные записи, найденные с помощью других ресурсов (n=6)

Записи после удаления дубликатов (n=107)

Записей проверено (n=107)

I

Записей (n

исключено =86)

Записей исключено (n=304)

Дополнительные записи, найденные с помощью других ресурсов М)

Записи после удаления дубликатов (п=312)

г

Полнотекстовые статьи оцениваются на соответствие требованиям

(п=21) X

Полнотекстовые статьи были исключены по следующим причинам (п=12): нет клинических испытаний (п=5); нет результатов по ЛЮ (п=2); нет контрольной группы (п=2); нет опубликованных результатов (п=1); не проводилась гипотермия (п=1); недоступен полнотекстовый формат (п=1)

( Включение )

Записей проверено (n=312) i

Исследования, Исследования,

включенные включенные

в количественный в количественный

синтез синтез

(n=9) (n=5)

z

Е

Полнотекстовые статьи оцениваются на соответствие

требованиям _(П=8)_

Полнотекстовые статьи были исключены по следующим причинам (п=3): нет контрольной группы (п=2); нет соответствующего исхода (п=1)

Общее количество исследований, включенных в этот обзор (n=14)

Рис. 1. Диаграмма PRISMA для выявления и отбора исследований, оценивающих краткосрочное влияние на почечную и мио-кардиальную функции

https://doi. org/10.1371/journal. pone. 0247403. g001

жизни. В 4 из включенных исследований применяли кра-ниоцеребральную гипотермию с легкой или минимальной системной гипотермией, еще в 5 - общую гипотермию.

Оценка качества. Во всех исследованиях выполняли надлежащую рандомизацию и сокрытие распределения, за исключением 1 исследования, в котором режим сокрытия распределения не был указан. Из-за невозможности достичь ослепления в этих исследованиях авторы обзора не включили этот критерий в оценку качества. Эксперты, изучающие исход, также не были ослеплены. Однако, поскольку результат является объективным, мы полагаем, что риск систематической ошибки обнаружения все еще низкий. Полные данные об исходах были представлены в 7 испытаниях из 9. В 2 испытаниях отсутствовали данные нескольких участников. Выборочной отчетности не было. Мы обнаружили возможную другую систематическую ошибки в 6 из 9 испытаний и оценили ее как неясный риск. В 2 из этих исследований это было связано с исходным дисбалансом, в 4 других -с чрезмерно широкими критериями включения для участников, поскольку они включали всех новорожденных с ГИЭ, в том числе детей с легкой ГИЭ, которым, возможно, не было пользы от применения ТГ. Риск систематической оценки суммирован на рис. 2. Из 9 испытаний 4 были отмечены как высокого качества, а 5 - как умеренного.

Связь между терапевтической гипотермией и острым повреждением почек. Во всех исследованиях изучали частоту ОПП у пациентов. Однако в используемых определениях отме-

чена значительная неоднородность. ОПП в каждом опубликованном исследовании определяли по-разному. И креати-нин сыворотки, и диурез были включены в 7 исследований. В 1 исследовании не описывали используемое определение. В табл. 1 представлены определения ОПП, используемые в каждом исследовании, время измерения и частота возникновения ОПП в группе гипотермии и в контрольной. D.J. Eicher и соавт., S. Shankaran и соавт., W. Zhou и соавт. сообщили о нескольких почечных критериях отдельно. Для расчета частоты ОПП для этого обзора был использован сывороточный креатинин из исследований D.J. Eicher и соавт., W. Zhou и соавт. и олигурия из исследования S. Shankaran и соавт., поскольку эти критерии были наиболее сопоставимы с другими исследованиями.

Всего 504 новорожденных (от 11 до 112) подверглись лечению с помощью ТГ в 9 исследованиях, у 167 (33,3%) из них развилось ОПП. Контрольные группы состояли из 501 новорожденного, у 212 (42,3%) из них развилось ОПП.

9 испытаний, включенных в метаанализ, представлены на рис. 3. Обнаружена статистически значимая неоднородность (p=0,08; 12=44°%, 95% ДИ 0-74%). Существенная разница между частотой ОПП наблюдалась у новорожденных, которым проводили ТГ, по сравнению с контрольной группой [ОР=0,81; 95% ДИ 0,67-0,98; p=0,03) с RD -0,09 (95% ДИ -0,16...-0,01); р=0,02]. Анализ подгрупп испытаний, в которых применяли избирательную краниоцеребральную гипотермию с легкой системной гипотермией (ОР=0,97; 95%

Таблица 1. Краткое изложение характеристик включенных в обзор исследований о почечной функции

Автор [источ- Дизайн иссле- Вмешатель- Количе- Критерии AKI/ оценка почеч- к Заболевае- ra в т

ник], период дования ство ство па- ной функции и н мость AKI

исследования, страна циентов е р е м з и к м е р В подвергшиеся гипотермии контрольная группа с е ч а к а ¡£ £ е ц О

M. Akisu Одноцентровое; Краниоце- 11 охлаж- N0

и др. [16], 2000-2001, рандомизированное кон- ребральная гипотермия денных против О 1 1 n и 0 1 n и ое н н <B р

Турция тролируемое исследование 10 контрольных 5 5 е м >

D.J. Eicher Мультицентро- Общая ги- 32 охлаж- Диурез <1 мл/кг/ч, яи

и др. [17], ND, Канада; США вое; рандомизированное контролируемое исследование потермия денных против 33 контрольных гематурия, креатинин >150 мкмоль/л В любое врем во время госпитализаци 2 из 31 3 из 31 Умеренное

P.D. Gluckman Исследование Краниоце- 116 Диурез <0,5 мл/кг/ч в течение

и др. [18], Cool Cap; муль- ребральная охлажден- как минимум 24 ч или макси-

19992002, США; Канада; Великобри- тицентровое; рандомизированное контролируемое гипотермия ных против 118 контрольных мальный сывороточный креатинин >90 мкмоль/л В первые 7 дней жизни 73 из 112 83 из 118 Умеренное

тания; Новая исследование

Зеландия

A.J. Gunn Одноцентровое; Краниоце- 12 охлаж- Диурез <0,5 мл/кг/ч в течение

и др. [19] рандомизиро- ребральная денных как минимум 24 ч, протеину-

1996-1997, ванное кон- гипотермия против рия, гематурия, максимальный 2 0 е

Новая Зеландия тролируемое исследование плюс минимальная или умеренная общая гипотермия 10 контрольных уровень сывороточного креа-тинина о z 1 n X 2 1 1 n X 10 оек о о ы В

A. Roka Часть испы- Общая ги- 12 охлаж- Уровень диуреза и уровень

и др. [5], тания TOBY; потермия денных креатинина в сыворотке т "t? ™ 1

2005-2006, Венгрия одноцентровое; рандомизиро- против 9 кон- 7е и жде 00 s ■=t а 2 1 n и 9 CO s е оек о с

ванное кон- трольных ^ < 2 сл 3 7 ы В

тролируемое <0 i

исследование

S. Shankaran Исследование Общая ги- 102 Олигурия или анурия

и др. [20], 2000-2003, США NICHD; муль-тицентровое; рандомизированное контролируемое исследование потермия охлажденных против 106 контрольных Во время госпитализации 16 из 102 23 из 106 Высокое

G. Simbruner Neo.nEURO Общая ги- 64 охлаж- Диурез <0,5 мл/кг/ч в течение

и др. [21], сеть; мультицен- потермия денных как минимум 24 ч или макси- а в

2001-2006, тровое; рандо- против мальный сывороточный креа- д ст О -0 ил 2 6 3 6 е ок

Австрия; Германия мизированное контролируемое исследование 65 контрольных тинин >90 мкмоль/л Q. <B £ ra c 3 Ве м в n X 6 1 n X 6 2 о о ы В

Окончание табл. 1

Заболеваемость AKI

Автор [источник], период исследования, страна Дизайн исследования Вмешательство Количество пациентов Критерии AKI/ оценка почечной функции Время измерения

V. Tanigasalam Одноцентровое; Общая ги- 60 охлаж- Критерии AKIN: стадия I (по-

и др. [22], рандомизиро- потермия денных вышение сывороточного

2013-2015, ванное кон- против креатинина >26,5 мкмоль/л

Индия тролируемое 60 кон- или сывороточного креатини-

исследование трольных на >150-200% от исходного

уровня), стадия II (повышение сывороточного креатинина >200-300% от исходного уровня), стадия III (повышение сывороточного креатинина >300% от исходного уровня или креатинин сыворотки >353,6 мкмоль/л с резким повышением >44,2 мкмоль/л)

0 0 е

6 6 оек

з п о

и X с

СП 6 ы

1 3 m

W. Zhou Мультицентро- Краниоце- 100 Креатинин >120 мкмоль/л, ч

и др. [23], 2003-2005, Китай вое; рандомизированное контролируемое исследование ребральная гипотермия охлажденных против 94 контрольных азот мочевины крови >8 ммоль/л или диурез < 1 мл/кг/ч 12, 24, 48 и 72 (после начала лечения) 21 из 100 19 из 94 Высокое

Примечание. Здесь и в табл. 2: ND - не описано. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247403.t001

ДИ 0,86-1,09; p=0,58), и испытаний, в которых применяли общую гипотермию (0Р=0,58; 95% ДИ 0,44-0,76; p<0,0001), продемонстрировал, что значительный эффект применим только к исследованиям с использованием общей гипотермии. 95% ДИ I2 составлял 0-12% в подгруппе, в которой применяли избирательную краниоцеребральную гипотермию с легкой системной гипотермией, и 0-61% в подгруппе, в которой применяли общую гипотермию. Тест Эггера не подходил для использования, так как было включено только 9 испытаний. Используя метод исключения одного исключения для анализа чувствительности, мы заметили, что исключение P.D. GLuckman и соавт., A. Roka и соавт., S. Shankaran и соавт., G. Simbruner и соавт. или V. TanigasaLam и соавт. по отдельности приводит к незначительному результату. Однако, что касается только подгруппы общей гипотермии, исключение 1 из 5 испытаний не повлияло на значимость.

Подгруппа краниоцеребральной гипотермии с легкой системной гипотермией: нет существенной разницы между охлажденными и неохлажденными новорожденными. Подгруппа общей гипотермии: существует значительная разница между охлажденными и неохлажденными новорожденными.

Дисфункция миокарда

Систематический поиск. Поиск в базе данных по долгосрочным эффектам выявил 149 ссылок. 12 ссылок дублировались, 137 исследований включены для анализа. Однако

не найдено соответствующих исследований, посвященных долгосрочному влиянию ТГ на частоту и риск развития дисфункции миокарда после неонатальной асфиксии или вследствие других показаний к ТГ. Текущие исследования CooLCap, NICHD и TOBY не включали параметры оценки кардиальной дисфункции [12-14]. Включение в наш поиск ключевых слов по другим показаниям к ТГ выявило еще 109 исследований, но ни одно из них не было релевантным.

Поиск в базе данных по краткосрочным эффектам выявил 326 ссылок. В общей сложности 321 ссылка была исключена, потому что они были дубликатами, заголовками, аннотациями или полные тексты не имели отношения к этому обзору. Всего в этот систематический обзор было включено 5 исследований [17, 24-27]. Блок-схема представлена на рис. 1.

Исследования кардиопротективного действия ТГ у новорожденных, перенесших асфиксию, ограничиваются оценкой функции миокарда до 4 дней после рождения. Было найдено 5 исследований этих краткосрочных эффектов. В исследование D.J. Eicher и соавт. был включен как анализ функции почек, так и функции миокарда. Обзор характеристик этих исследований представлен в табл. 3. 2 исследования были РКИ, 2 - проспективными когортными исследованиями и 1 ретроспективным когортным. Во всех исследованиях применяли ТГ в течение 72 ч, за исключением исследования D.J. Eicher и соавт., в котором использовали период 48 ч. Критерии включения в исследования были сопоставимы.

Таблица 2. Критерии включения и исключения, а также использованные вмешательства в исследованиях, посвященных почечной функции

Исследо- Критерии Критерии Тяжесть ГИЭ у Вмешательство Кон-

вание включения исключения участников (п, %) троль

лег- уме- тя- п тип целевая продол- п

кая рен-ная желая гипотермии температура, °С житель-ность, ч

М. Ак1ви и др. Оценка по шкале Апгар на Метаболические нарушения ; 3 (14) 12 (57) 6 (29) 11 с юя Ушная 33,5-33 72 10

[16] 5-й минуте <6; тяжелый ацидоз; врожденные пороки развития; £ I льна сист ал си Ректальная

неврологические хромосомные анома- а к \0 га ен р ль ел а 36,5-36

симптомы энце- лии;

фалопатии врожденная инфекция; транзиторная лекарственная депрессия ц ом ии нн аи £ =

01. Е1еИвг Масса тела при Материнский хориоам- 2 10 50 32 Ректаль- 48 33

и др. [17] рождении >2000 г; 1 клинический симптом гипоксически-ишемического нионит; сепсис при рождении; масса тела при рождении или окружность головы <10%; (3) (16) (81) я и м р ет то с X ная 33,5

повреждения; предполагаемая хро- я а ща б О

2 неврологиче- мосомная аномалия

ских симптома

неонатальной

энцефалопатии

Р.0. в!и- Оценка по шкале Использование проти- 0 N0 N0 116 Рек- 72 118

сктап Апгар на 10-й восудорожных средств; тальная

и др. минуте <5; серьезные врожден- я а к 34-35

[18] продолжающаяся потребность ные аномалии; травма головы, вы- ег л с лю

в реанимаци- звавшая большое 1 1 5 = < <в ра ист

онной помощи; тяжелый ацидоз; внутричерепное кровоизлияние;

энцефалопатия резкая задержка роста ; ебр си р

средней и тяже- вес при рождении е ц о

лой степени <1800 г; окружность головы <-2Б0; тяжелобольные новорожденные и н а р

А.1 випп Тяжелый ацидоз; Явные серьезные 0 N0 N0 12 -и ) Мини- 72 10

и др. оценка по шкале врожденные аномалии; с 6) К II мальная:

[19] Апгар на 5-й минуте <6; признаки энцефалопатии метаболические заболевания Краниоцеребральная плюс минимальна стемная (п=6) или легкая системная (п ректальная 36,3 Легкая: ректальная 35,7

Продолжение табл. 2

Исследо- Критерии Критерии Тяжесть ГИЭ у Вмешательство Кон-

вание включения исключения участников (п, %) троль

лег- уме- тя- п тип целевая продол- п

кая рен- же- гипотер- темпе- житель-

ная лая мии ратура, ность,

°С ч

А. Рока Оценка по шкале Врожденные пороки N0 N0 N0 12 Общая Рек- 72 9

и др. [5] Апгар на 10-й развития; гипотер- тальная

минуте <5; подозрение на наруше- мия 33-34

продолжающая- ние обмена веществ

ся потребность в

реанимационных

мероприятиях че-

рез 10 мин после

рождения;

тяжелый ацидоз;

энцефалопатия

средней и тяже-

лой степени;

аномальная аЭЭГ

Б. ЭИап- Либо тяжелый аци- Большая врожденная 0 135 72 102 Общая Пище- 72 106

кагап доз, либо острое аномалия развития; (65) (35) гипотер- водная

и др. перинатальное масса тела при рожде- мия 33,5

[20] событие и оценка нии <1800 г; агональ-

по шкале Апгар на ное состояние

10-й минуте <5,

либо потребность

в вспомогатель-

ной вентиляции

легких;

умеренная или

тяжелая энцефа-

лопатия

в. Э1т- Оценка по шкале Использование высо- 0 41 84 64 Общая Ректаль- 72 65

Ьгипег Апгар на 10-й ких доз противосудо- (33) (67) гипотер- ная 33,5

и др. минуте <5, про- рожной терапии; масса мия

[21] должающаяся по- тела при рождении

требность в реа- <1800 г; окружность

нимационной по- головы менее 3-го

мощи, тяжелый процентиля; большие

ацидоз; клиниче- врожденные пороки

ские признаки развития; атрезия

энцефалопатии; ануса; сильное крово-

аномальная стан- течение; агональное

дартная ЭЭГ состояние

V. Тат- Энцефалопатия; Рожденные вне стаци- 5 83 32 60 Общая Рек- 72 60

gasalam тяжелый онара новорожденные; (4) (69) (27) гипотер- тальная

и др. ацидоз; любые тяжелые врожденные мия 33-34

[22] 2 из следующих пороки развития;

признаков: отсутствие попыток

оценка по шкале самостоятельного ды-

Апгар на 10-й хания к 20 мин после

минуте <5, сви- рождения; почечная

детельства дис- недостаточность у мате-

тресс-синдрома ри в анамнезе

Окончание табл. 2

Исследование Критерии включения Критерии исключения Тяжесть ГИЭ у участников (n, %) Вмешательство Контроль

легкая умерен-ная тяжелая n тип гипотермии целевая температура, °C продол-житель-ность, ч n

плода, потребность в вспомогательной вентиляции в течение как минимум 10 мин после рождения, признаки органной дисфункции

W. Zhou Масса тела при Значимые врожден- 39 82 73 100 Кранио- Назофа- 72 94

и др. рождении ные пороки развития; (21) (42) (37) цере- ринге-

[23] >2500 г; оценка инфекционное заболе- браль- альная

по шкале Апгар вание ; энцефалопатия ная 34;

<3 на 1-й минуте другого генеза; тяжелая плюс рек-

и <5 на 5-й минуте; анемия (гемоглобин легкая тальная

тяжелый ацидоз; <120 г/л) систем- 34,5-

потребность в ная 35,0

реанимационных

мероприятиях

или вентиляции

легких в возрасте

5 мин жизни

https://doi. org/10.1371/journal. pone. 0247403. t002

Одно из РКИ было оценено как исследование среднего качества, а другое - как высокого (см. рис. 2). 2 из 3 обсервационных исследований были отмечены как среднего качества, а одно - как высокого (см. табл. 4). Третий пункт NIHQAT не применялся для ретроспективных исследований, поэтому необходимый балл для каждого уровня качества был снижен на единицу. В исследованиях D.C. Vijlbrief и соавт., X. Liu и соавт., E. Nestaas и соавт. наблюдались значительные различия в одной или нескольких исходных характеристиках группы ТГ по сравнению с контрольной группой.

Возможные краткосрочные положительные эффекты были представлены в 4 из 5 выявленных исследований, оцененных по уровню BNP, кардиотропонина I (cTnl) и КФК-MB (CK-MB), а также по результатам дисфункции миокарда на электрокардиограммах (ЭКГ), эхокардиограммах (ЭхоКГ) и измерениях тканевого допплера. Обзор результатов этих исследований представлен в табл. 3. 4 из 5 исследований представили результаты о влиянии ТГ на уровень cTnI. Из-за разного времени измерений, применявшихся в этих 4 исследованиях, не удалось провести метаанализ влияния ТГ на уровень cTnI.

Обсуждение

Помимо мозга, перинатальная асфиксия оказывает глубокое повреждающее воздействие на функции других жиз-

ненно важных органов и систем. Временное отсутствие доставки кислорода, ведущее к гипоксически-ишемиче-скому повреждению, может способствовать развитию полиорганной недостаточности, включая сердечно-сосудистую и почечную дисфункцию [5, 28].

В этом систематическом обзоре мы проверили гипотезу о том, что ТГ, которая используется в качестве церебропро-тективной стратегии, оказывает дополнительный защитный эффект на сердце и почки.

Почечная дисфункция

Чтобы оценить влияние ТГ на функцию почек, мы провели 2 поиска в исследованиях, в которых оценивали кратко-и долгосрочное влияние ТГ на почки. Никаких долгосрочных исследований с участием новорожденных с асфиксией, получавших ТГ, которые включали бы почечные параметры в их исход, не обнаружено. В связи с этим мы выполнили обзор и метаанализ исследований заболеваемости ОПП, оцененных во время госпитализации в последующий более пролонгированный промежуток времени после применения ТГ, по сравнению с контрольными группами, получавшими лечение без ТГ. Наш метаанализ показал значительную разницу между частотой ОПП у охлажденных новорожденных и контрольной группы. Кроме того, анализ подгрупп показал, что значимый эффект присутствовал только в испытаниях, в которых

использовалась общая гипотермия. Вероятно, это связано с тем, что почечная температура во время краниоцеребраль-ной гипотермии с умеренной системной ТГ не снизилась в достаточной степени, чтобы оказать положительный эффект. В настоящее время чаще используется общая гипотермия, но преимущества общей или краниоцеребраль-ной гипотермии для нейропротекции еще не установлены [29, 30]. Основываясь на результатах этого обзора, общая гипотермия может быть более эффективной, чем избирательная краниоцеребральная гипотермия, для предотвращения повреждения других органов, помимо мозга, например, таких как почки.

Результаты нашего метаанализа немного отличаются от кохрановского обзора по гипотермии новорожденных с ГИЭ, включавшего 6 исследований, в которых для почечной недостаточности был рассчитан коэффициент риска 0,87 (95% ДИ 0,74-1,02; p=0,077) [31 ]. Этот кохрановский обзор также показал превосходящий эффект общей над избирательной краниоцеребральной гипотермией.

При перераспределении сердечного выброса как реакции на асфиксию кровь направляется преимущественно в мозг и сердце, ограничивая доставку кислорода к почкам. Почечные клетки обладают ограниченной способностью к анаэробному дыханию, так как канальцевые клетки уже находятся в среде с низким давлением кислорода, и они очень чувствительны к реперфузионным повреждениям [2, 6]. ОПП часто наблюдается у новорожденных, перенесших асфиксию. Повреждение почек возникает с частотой 40-50% и является распространенным нарушением функции органов после перинатальной асфиксии. ОПП характеризуется периодом нарушения выделительной функции почек. Исследование AWAKEN показало, что общая частота ОПП составляет 36,7% у новорожденных, в том числе с ГИЭ, родившихся на сроке беременности >36 нед. Это исследование также показало, что ОПП - независимый фактор риска смертности и более длительного пребывания в стационаре [32]. Предыдущие исследования показали, что частота ОПП после перинатальной асфиксии составляет 36,1-72%, что сопоставимо с частотой, которую мы обнаружили в объединенных контрольных группах (42,3%) [33-40]. Кроме того, исследования показали, что ОПП коррелирует с тяжестью асфиксии, смертностью и неврологическим исходом [33, 41]. Возможным долгосрочным последствием является потеря нефронов, вызывающая гипертензию и протеинурию, что, в свою очередь, приводит к прогрессирующему повреждению почек. Гиперфильтрация в оставшихся нефронах, а также нарушение оксигенации почек из-за разрежения капилляров, протеинурия в результате повреждения клубочков, хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС) и интерстициальное воспаление - все это способствует прогрессированию ХБП [42, 43]. Многочисленные исследования на животных показали, что ишемия может вызывать необратимое повреждение почек в результате фиброза, воспаления и потери перитубулярных капилляров [44-46].

J.H. Greenberg и соавт. в систематическом обзоре и метаанализе оценивали долгосрочный риск ХБП и смертности после эпизода ОПП у детей [47]. Были отобраны 10

о

о л

CD О S Л

-С

В)

° с м Л

В д

CD О Ш ГО

® е

CD ГО Л

Z ь б

о о Р 2 а и

CD Bi

с =п CD "О

— CD OV Л О CD "О =С

а и

( о =| в

е х i=i ^ з 0 2"С

с н 2 Л

о е

бц о и

о s

Не

р з у л

е ь

CD 2 и: В)

я о

е

1=1 z з

2о с 2

2 н Д

ь вэ "О

X я у ° ~ -1

2

-с 2 е cd -с „ 2

о л

-Ч О-

О —I t-> -t CD Bi О О

M. Akisu и др. И н и ы и

D.J. Eicher и др. и и н и и

P.D. Gluckman и др. и и • и и

A.J. Gunn и др. и и • и ы и hi

K. Rakesh и др. и и • и и и и

A. Roka и др. и и • и и и hi

S. Shankaran и др. и и н и ы И hi

G. Simbruner и др. и и • и ы hi

V. Tanigasalam и др. и и н и ы hi

W. Zhou и др. и и • и ы hi

+ Низкий риск (- Высокий риск □ Неясный риск

Рис. 2. Риск систематической ошибки, оцененный во включенных в обзор рандомизированных контролируемых исследованиях

Плюс - низкий риск; минус - высокий риск; пусто - неясный риск.

когортных исследовании, оценивающих отдаленные почечные исходы. В эти исследования было включено 346 пациентов со средним периодом наблюдения 6,5 года (диапазон 2-16). Авторы определили совокупную частоту гипертонии, протеинурии, СКФ <90 или <60 мл/мин/1,73 м2, терминальной стадии почечноИ недостаточности и смертности на 100 пациенто-лет, которые соответственно составили 1,4; 3,1; 6,3; 0,8; 0,9 и 3,7. Однако в этих исследованиях в общей сложности использовалось 6 различных определений ОПП, и их качество было разным. Между исследованиями наблюдалась значительная разница в результатах: предположительно, вследствие несовпадения критериев оценки результатов, размера исследования и различий в методологии. Ни в одном исследовании не было контрольной группы без ОПП. Однако исследования у взрослых включали контрольные группы и продемонстрировали, что ОПП выступает в качестве независимого фактора риска ХБП [48].

Важным ограничением нашего обзора является различие в определениях ОПП, используемых во включенных исследованиях, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при интерпретации этих результатов. В руководстве

Подгруппа исследований

Терапевтическая

гипотермия Контроль

События Всего События Всего

Вес

Отношение рисков IV, Random, 95% ДИ

Risk Ratio IV, Random, 95% ДИ

1.2.2. Краниоцеребральная гипотермия с легкой системной гипотермией

итог (95% ДИ)

Всего событий 111 117

Гетерогенность: Tau 2=0,00; Chi 2=0,45, df=3 (P=0,93); Тест на общий эффект: Z=0,55 (P=0,58)

1.2.3. Охлаждение всего тела

12=0%

D.J. Eichern др. 2 31 3 31 1,20% 0,67 [0,12-3,72]

A. Roka и др. 3 12 7 9 3,10% 0,32 [0,11-0,91]

S. Shankaran и др. 16 102 23 106 8,20% 0,72 [0,41-1,29]

G.Simbruner и др. 16 62 26 63 9,70% 0,63 [0,37-1,05]

V.Tanigasalam и др. 19 60 36 60 12,60% 0,53 [0,34-0,81]

Промежуточный 267 269 34,80% 0,58 [0,44-0,76]

итог (95% ДИ)

Всего событий 56 95

Гетерогенность: Tau2- =0,00; Chi 2= 2,09, df = 4 (Р=0,72); 12=0%

Тест на общий эффект: Z=3,97 (Р<0,0001)

Общий итог 502 501 100,00% 0,81 [0,67-0,98]

(95% ДИ)

Всего событий 167 212

M. Akisu и др. 5 11 5 10 4,00% 0,91 [0,37-2,23]

P.D. Gluckmanи др. 73 112 83 118 25,90% 0,93 [0,77-1,11] -

A.J. Gunn и др. 12 12 10 10 26,60% 1,00 [0,84-1,18] н

W. Zhou и др. 21 100 19 94 8,80% 1,04 [0,60-1,81]

Промежуточный 235 232 65,20% 0,97 [0,86-1,09]

Гетерогенность: Tau 2=0,03; Chi 2=14,23, df=8 (P=0,08); 12=44%

Тест на общий эффект: Z=2,18 (P=0,03)

Тест на различия подгрупп: Chi 2= 11,68, df=1 (P=0,0006); 12=91,4%

0,01 0,1 1 10 Польза Польза (экспериментальная) (контроль)

100

Рис. 3. График влияния гипотермии на частоту острых почечных повреждений у новорожденных после асфиксии (данные представлены в виде отношений рисков)

KDIGO данный термин определяется как повышение уровня сывороточного креатинина до >26,5 мкмоль/л или >50% в течение 48 ч, либо снижение темпа диуреза до <0,5 мл/кг/ч >6 ч [49]. Однако у новорожденных концентрация креатинина в сыворотке обычно снижается в течение первых дней жизни. Уровень выработки мочи, как известно, трудно точно определить, а из-за ограниченной способности почек к концентрированию, осмолярная экскреция почек может быть недостаточной уже при уровне выработки мочи ниже 1,5 мл/кг/ч [43]. Для этого обзора наличие олигурии использовалось в определениях 5 включенных исследований, а повышение уровня креатинина - в 7 исследованиях. В исследовании A.J. Gunn и соавт. новорожденные с протеи-нурией или гематурией также считались страдающими ОПП. В этом исследовании сообщалось о признаках ОПП у всех участвовавших новорожденных, что, вероятно, является результатом использования слишком широкого определения. Мы полагаем, что разницу в результатах между исследованиями частично можно объяснить этими противоречивыми определениями. Универсальное определение неонатальной ОПП важно для надежного сравнения различных исследований. В нескольких исследованиях предложены неона-тальные определения ОПП с использованием модификаций определения KDIGO и критериев RIFLE [43, 50].

Другие ограничения: небольшие размеры выборки в некоторых исследованиях (<100 участников в 4 исследо-

ваниях) и различные доли пациентов с разными степенями тяжести ГИЭ между исследованиями. 4 исследования также включали новорожденных с легкой ГИЭ, которым, возможно, не помогала ТГ, в то время как другие исследования включали только умеренную и тяжелую ГИЭ. До сих пор не были продемонстрированы ни безопасность, ни эффективность ТГ при легкой ГИЭ [51]. При этом, что касается развития ОПП в рассматриваемых исследованиях, анализ подгруппы по тяжести ГИЭ не проводился. Более тяжелая ГИЭ может также означать более серьезное повреждение других органов. Исследования, включенные в этот обзор, показали, что более тяжелая стадия ГИЭ приводит к более высокому уровню смертности и тяжелой инвалидности. P.D. GLuckman и соавт. не обнаружили явного улучшения показателей смертности и тяжелой инвалидности при ТГ у новорожденных с наиболее тяжелыми или наиболее выраженными изменениями аЭЭГ после рождения. Что касается влияния ТГ на частоту ОПП у младенцев с легкой ГИЭ, в 2 исследованиях с участием 14 и 21% новорожденных с легкой ГИЭ использовалась краниоцеребральная гипотермия, поэтому тот факт, что эти исследования не показали положительного эффекта, вероятно, связано со способом гипотермии. 2 других исследования, в которых использовалась общая гипотермия, было включено соответственно только 3 и 4% новорожденных с легкой ГИЭ, но этого слишком мало, чтобы делать какие-либо выводы о влиянии ТГ на ОПП в случае легкой ГИЭ.

Таблица 3. Краткое изложение характеристик исследований и результатов включенных исследований о функции миокарда

Автор [источ- Дизайн исследо- Вмешатель- Количе- Оценка Вре- Результаты Оцен-

ник], период вания ство ство па- параме- мя ка

исследова- циентов тров мио- изме- каче-

ния, страна карда рения ства

D.J. Eicher Мультицентро- Общая гипо- 31 охлаж- cTnl, CK- 48 ч Нет значимого снижения cTnl; Уме-

и др. [17], вое; рандоми- термия денных MB значительное увеличение CK- рен-

ND, Канада; зированное против 31 MB в группе гипотермии ное

США контролируемое исследование контрольных

X. Liu и др. Ретроспектив- Общая гипо- 61 охлаж- cTnl Пер- Значительное снижение пико- Уме-

[24], ND, ное когортное термия (п=58), денных вые вого уровня и AUC cTnl в тече- рен-

Великобри- исследование краниоцере- против 14 3 дня ние 24 ч в группе гипотермии ное

тания бральная гипотермия (п=4) контрольных

E. Nestaas Одноцентровое; Общая гипо- 44 охлаж- Изме- 1, 3, Сходные нарушения в течение Высо-

и др. [25], проспективное термия денных рения 4-й 1-3 дней, значительное улуч- кое

2010- когортное иссле- против тканевого дни шение функции миокарда в

2011 гг., дование 20 кон- допплера, группе гипотермии на 4-й день

Норвегия трольных пик cTnT (после согревания) с лучшей функцией миокарда, чем на 3-й день в группе без охлаждения; более высокий средний пик cTnT в группе гипотермии

K. Rakesh Одноцентровое; Общая гипо- 60 охлаж- CK-MB, 0, 24, Значительное увеличение Высо-

и др. [26], рандомизиро- термия денных cTnl, 72 ч медианы разницы CK-MB и кое

2014- ванное контро- против ECG, ECHO cTnl в группе гипотермии;

2016 гг., лируемое иссле- 60 кон- меньше эпизодов развития

Индия дование трольных дисфункции миокарда на ЭКГ и ЭхоКГ через 72 ч в группе гипотермии

D.C. Vijlbrief Одноцентровое; Общая гипо- 20 охлаж- cTnl, BNP 0, 24, Значительное снижение BNP Уме-

и др. [27], проспективное термия денных 48 и через 48 и 84 ч в группе гипо- рен-

2006- когортное иссле- против 84 ч термии; нет разницы в уровне ное

2008 гг., дование 28 кон- cTnl между двумя группами

Нидерланды трольных

Примечание. ND - не описано; cTnl - кардиотропонин I; BNP - мозговой натрийуретический пептид; CK-MB - креатинкиназа MB; ЭКГ - электрокардиография; ЭхоКГ - эхокардиография; AUC - площадь под кривой; cTnT - кардиотропонин T.

Еще одним ограничением является тот факт, что наличие систематической ошибки публикации надежно можно оценить только в том случае, если в метаанализ включено не менее 10 исследований [7, 52]. Таким образом, имея всего 9 исследований, мы не можем исключить наличие систематической ошибки публикации в нашем метаанализе. Кроме того, включенные исследования проводились с 1996 по 2015 г. Более поздние исследования потенциально более

актуальны, поскольку существует меньший риск систематической ошибки публикации, а корректировки в клинической практике со временем могли повлиять на результаты [53]. Однако, поскольку ТГ была стандартом лечения новорожденных с ГИЭ средней и тяжелой степени в развитых странах, сравнительно недавние исследования, сравнивающие это вмешательство с контрольной группой без ТГ, встречаются редко [4].

Таблица 4. Оценка качества с использованием инструмента оценки качества Национального института здравоохранения для наблюдательных когортных исследований

Исследование Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9 Q10 Q11 Q12 Q13 Q14 Суммарный показатель

D.C. Vijlbrief и др. Y Y CD Y N Y Y N Y NA Y N Y Y 9/13Y

X. Liu и др. Y N NA CD N Y Y N NA Y N Y Y 7/12Y

E. Nestaas и др. Y Y Y Y Y Y Y N Y NA Y N Y Y 11/13Y

Q - вопрос; СО - не определяется; ЫА - не применимо; Ы: - нет; У - да.

В нашем обзоре мы определили значение I2, равное 44%. Согласно Кохрановскому справочнику, значение I2 0-40% может быть незначимым, значение 30-60% может представлять умеренную неоднородность, значение 50-90% может представлять существенную неоднородность, а значение 75-100% представляют значительную неоднородность [7]. Значение I2, которое мы определили в нашем метаанализе, может отражать умеренную неоднородность. Скорее всего, это связано с различиями в используемых методах, поскольку неоднородность в двух подгруппах составляла 0%. Однако статистика I2 недостаточно эффективна для выявления гетерогенности при небольшом количестве исследований, поэтому нельзя исключать наличие гетерогенности в этих подгруппах [54]. Рассчитанные доверительные интервалы также показывают, что в подгруппах может присутствовать некоторая неоднородность.

Также важно помнить о других факторах риска, которые могут повлиять на функцию почек и увеличить риск развития ОПП, отличных от ГИЭ. 6 из 9 исследований предоставили данные о частоте гипотонии, и во всех этих исследованиях гипотензия в равной степени присутствовала в группах гипотермии и контрольных группах. Другие факторы риска ОПП не были частью критериев исключения и не были скорректированы, что является еще одним возможным ограничением этого обзора.

В целом, вероятно, что новорожденные, страдающие ОПП, имеют более высокий риск развития ХБП в более позднем возрасте. Следовательно, снижение заболеваемости ОПП у новорожденных, страдающих асфиксией, имеет большое значение для предотвращения прогрессирования ХБП. Таким образом, поскольку в нашем метаанализе ТГ привела к значительно более низкому риску развития ОПП, мы утверждаем, что это лечение оказывает защитный эффект на долгосрочную функцию почек. Кроме того, поскольку ОПП является фактором риска развития ХБП, а раннее лечение факторов риска быстрого прогрессирования, таких как артериальная гипертензия и протеинурия, защищают функцию почек, мы рекомендуем проводить скрининг развития ХБП на протяжении всей жизни у детей с ОПП в анамнезе в неонатальном периоде. что в настоящее время не выполняется [55].

Дисфункиия миокарда

Чтобы оценить влияние ТГ на функцию миокарда, мы провели поиск исследований, в которых оценивали долгосрочное влияние ТГ на сердце. Тем не менее никаких долгосрочных текущих исследований на новорожденных, перенесших асфиксию и получавших ТГ, которые включали критерии дисфункции миокарда в их исход, не найдено. Результаты краткосрочных исследований указывают на тенденцию к снижению уровня сердечных биомаркеров и частоты дисфункции миокарда, оцениваемой с помощью ЭКГ, ультразвука и тканевого допплера у перенесших асфиксию новорожденных, получавших ТГ, по сравнению с группой нормотермии. Следует изучить вопрос, распространяется ли этот краткосрочный кардиопротективный положительный эффект на долгосрочную перспективу. Кроме того, исследования на

животных также предполагают кардиопротективный эффект ТГ. Использование ТГ у новорожденных свиней с гипокси-чески-ишемическим повреждением значительно уменьшало патологические поражения сердца и уровень сердечного биомаркера тропонина I [56]. Другое исследование на сердцах эмбрионов крыс после окислительного стресса показало кардиопротективную роль ТГ за счет уменьшения повреждения кардиомиоцитов [57]. Возможный положительный эффект ТГ в отношении тяжести дисфункции миокарда, вероятно, является результатом снижения сердечного метаболизма, сердечного выброса и потребности в кислороде во время ТГ [26].

5 исследований включали различные параметры функции сердца, и время измерения этих параметров также различалось между исследованиями. Уровни BNP хорошо коррелируют с ЭхоКГ-критериями дисфункции миокарда [27]. Чувствительность и специфичность CK-MB ниже, чем у cTnl и cTnT, поскольку на нее влияют другие факторы, такие как повреждение почек, гестационный возраст, метод родо-разрешения и масса тела при рождении [58]. Уровни cTnl хорошо коррелируют со степенью повреждения миокарда у новорожденных, перенесших асфиксию, и могут быть подходящим маркером ожидаемой тяжести дисфункции миокарда [59]. Систематический обзор R.P. Teixeira и соавт. об использовании сердечных биомаркеров у новорожденных показал, что уровни cTnl и cTnT являются полезными инструментами для оценки дисфункции миокарда у новорожденных, перенесших асфиксию, с более высокой чувствительностью и специфичностью, чем ЭхоКГ и другие биомаркеры. Однако cTnl и cTnT также могут быть повышены при врожденных пороках сердца (только cTnT), открытом артериальном протоке (только cTnT) и респираторном дистрессе [58].

Изменения на ЭКГ, выполненной после первых 24 ч жизни, и при ЭхоКГ, включая использование тканевого допплера, также оказались надежными маркерами [25, 60]. Приблизительно от 30 до 50% новорожденных, перенесших асфиксию, демонстрируют признаки желудочковой дисфункции на ЭхоКГ [61].

cTnl и cTnT, по-видимому, являются наиболее надежными биохимическими маркерами дисфункции миокарда.

Исследования влияния ТГ после инфаркта миокарда у взрослых показали тенденцию к уменьшению площади инфаркта (IS) [62-70]. Однако это снижение было статистически значимым только для размера инфаркта в реперфузи-рованном миокарде, в 2 из 9 испытаний, и только в этих 2 испытаниях все пациенты достигли температуры тела <35 °C перед реперфузией. Абсолютное снижение IS на 5% в настоящее время считается клинически значимым результатом кардиопротективных исследований [67]. Это снижение было достигнуто в 4 из 9 испытаний. Кардиопротективный эффект К оказался крайне зависимым от достижения температуры <35 °C до реперфузии. Однако неясно, насколько хорошо эти результаты исследований инфаркта миокарда могут быть экстраполированы на новорожденных с асфиксией из-за заметных различий в клинической картине. При инфаркте миокарда поражение сердца является очаговым из-за ишемии и часто является результатом уже существующей ишеми-

ческой болезни сердца. Кроме того, сердца взрослых и новорожденных могут по-разному реагировать на повреждения, и возможно, что сердца новорожденных более устойчивы к повреждающим факторам и обладают более высоким репа-ративным потенциалом.

На функцию миокарда и его маркеры повреждения могут влиять несколько факторов. E. Nestaas и соавт. не удалось оценить влияние инотропных препаратов на функцию миокарда, поскольку они, вероятно, чаще используются у новорожденных с нарушением показателей гемодинамики. X. Liu и соавт. исследовали влияние сердечно-сосудистых факторов на пиковый уровень cTnl до начала охлаждения. Единственной близкой к значимой переменной была компрессия сердца (p=0,06). Потребность в назначении адреналина не повлияла на уровень cTnl вскоре после реанимации. D.C. VijLbrief и соавт. не обнаружили существенной корреляции между уровнями cTnl и BNP и возможными факторами, влияющими на результат, такими как использование адреналина при реанимации, изменения частоты сердечных сокращений, легочная гипертензия (PPHN) или лечение артериальной гипотензии. В нескольких включенных в этот обзор исследованиях были исключены новорожденные с врожденным сепсисом или серьезными врожденными пороками развития. Другие факторы риска ишемии миокарда не входили в критерии исключения и не учитывались, что является еще одним возможным ограничением этого обзора.

Будушие исследования

По-видимому, в литературе сегодня существует значительный пробел в отношении долгосрочного воздействия ТГ на функцию почек и миокарда у новорожденных, перенесших асфиксию. Этот обзор показал, что ренопротективный эффект весьма вероятен. Однако потребуются дополнительные исследования, чтобы подтвердить положительный эффект ТГ на долгосрочную функцию почек. Исследования должны оценивать риск развития ХБП и сердечной недостаточности в более позднем возрасте у детей с перинатальной асфиксией в анамнезе, получавших или не получавших ТГ. Чтобы определить, снижает ли неонатальная гипотермия хроническую дисфункцию органов, потребуется долго-

срочное наблюдение за детьми в РКИ. Однако, поскольку ТГ в настоящее время является стандартом лечения перинатальной асфиксии, будет сложно сравнить эффект ТГ с контрольной группой в новых исследованиях за пределами исторического контроля. Таким образом, в будущем, в ходе проведения анализа результатов крупных исследований влияния ТГ на перинатальную асфиксию, например NICHD и TOBY, также должны оцениваться почечные и сердечные параметры, такие как креатинин, протеинурия, артериальное давление и данные ЭхоКГ. Более того, у значительной части новорожденных с асфиксией по-прежнему развивается ОПП даже после гипотермии. Это поддерживает исследования по разработке других терапевтических возможностей для дальнейшего уменьшения повреждения почек. Например, было обнаружено, что лечение теофиллином снижает частоту ОПП у доношенных новорожденных с тяжелой асфиксией при рождении на 60%. Однако эффект данной терапевтической стратегии у новорожденных, получающих ТГ, не оценивали [71]. По клиническим причинам последующее наблюдение за новорожденными с асфиксией и поражением почек или сердца должно включать оценку параметров почек и сердца. В целом, при контрольных посещениях этих детей основное внимание уделяется развитию нервной системы. В будущих исследованиях следует также оценить лучшие методы оценки функции почек и сердца у этой категории детей. Во время последующего наблюдения функцию почек можно оценить с помощью таких параметров, как креатинин, протеинурия и артериальное давление, а сердечную функцию с помощью ЭхоКГ, в том числе с использованием тканевого допплера. Это относительно недорого и легко, а развитие ХБП и сердечной недостаточности можно предотвратить или своевременно лечить, чтобы избежать дополнительных затрат и минимизировать тяжесть болезней у пациентов.

Заключение

Системная ТГ оказывает защитное действие на функцию почек и, вероятно, также на функцию миокарда в первые дни после перинатальной асфиксии у доношенных и поздних недоношенных детей. Необходимы дальнейшие исследования для описания долгосрочных эффектов системной ТГ на функцию почек и миокарда.

АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

де Бейл-Маркус Карен (Karen de Bijl-Marcus) - отделение неонатологии, Детская больница имени королевы Вильгельмины, Университетский медицинский центр Утрехта и Утрехтского университета, Утрехт, Нидерланды E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5116-6092

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Groenendaal F., Casaer A., Dijkman K.P., Gavilanes A.W.D., de Haan T.R., ter Horst H.J., et al. Introduction of hypothermia for neonates with perinatal asphyxia in the Netherlands and Flanders. Neonatology. 2013; 104 (1): 15-21. DOI: https://doi.org/10.1159/000348823 PMID: 23615314.

2. Polglase G.R., Ong T., Hlllman N.H. Cardiovascular alterations and multiorgan dysfunction after birth asphyxia. Clin Perinatol. 2016; 43 (3): 469-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clp.2016.04.006 PMID: 27524448.

3. Giannakis S., Ruhfus M., Rudiger M., Sabir H.; German Neonatal Hypothermia Network. Hospital survey showed wide variations in therapeutic hypothermia for neonates in Germany. Acta Paediatr. 2019; 109 (1): 200-1. DOI: https://doi.org/10.1111/apa.14979 PMID: 31432551.

4. Cornette L. Therapeutic hypothermia in neonatal asphyxia. Facts Views Vis ObGyn. 2012; 4 (2): 133-9. PMID: 24753900.

5. Roka A., Vasarhelyi B., Bodrogi E., Machay T., Szabo M. Changes in laboratory parameters indicating cell necrosis and organ dysfunction in asphyxiated neonates on moderate systemic hypothermia. Acta Paediatr. 2007; 96 (8): 1118-21. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1651-2227.2007.00361.x PMID: 17590199.

6. LaRosa D.A., Ellery S.J., Walker D.W., Dickinson H. Understanding the full spectrum of organ injury following intrapartum asphyxia. Front Pe-diatr. 2017; 5: 16. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2017.00016 PMID: 28261573.

7. Higgins J.P.T., Thomas J., Chandler J., Cumpston M., Li T., Page M.J., et al. (eds). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.0 (updated July 2019). Cochrane, 2019. URL: www.training.co-chrane.org/handbook

8. National Heart, Lung, and Blood Institute. Study Quality Assessment Tools. Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies. [Internet]. URL: https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/ study-quality-assessment-tools

9. Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.3. Copenhagen : The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014.

10. Borenstein M., Hedges L.V., Higgins J.P.T., Rothstein H.R. Identifying and Quantifying Heterogeneity. Introduction to Meta-Analysis. 2009: 107-25.

11. Levey A.S., Eckardt K.-U., Tsukamoto Y., Levin A., Coresh J., Ros-sert J., et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2005; 67 (6): 2089-100. DOI: https://doi.org/10.1111/j1523-1755.2005.00365.x PMID: 15882252.

12. Guillet R., Edwards A.D., Thoresen M., Ferriero D.M., Gluckman P.D., Whitelaw A., et al. Seven- to eight-year follow-up of the CoolCap trial of head cooling for neonatal encephalopathy. Pediatr Res. 2012; 71 (2): 205-9. DOI: https://doi.org/10.1038/pr.2011.30 PMID: 22258133.

13. Shankaran S., Pappas A., McDonald S.A., Vohr B.R., Hintz S.R., Yolton K., et al. Childhood outcomes after hypothermia for neonatal encephalopathy. N Engl J Med. 2012; 366 (22): 2085-92. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa1112066 PMID: 22646631.

14. Azzopardi D., Strohm B., Marlow N., Brocklehurst P., Deierl A., Eddama O., et al. Effects of hypothermia for perinatal asphyxia on childhood outcomes. N Engl J Med. 2014; 371 (2): 140-9. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa1315788 PMID: 25006720.

15. Bindroo S., Quintanilla Rodriguez B.S., Challa H.J. Renal Failure. Treasure Island (FL), 2020. PMID: 30085554.

16. Akisu M., Huseyinov A., Yalaz M., Cetin H., Kultursay N. Selective head cooling with hypothermia suppresses the generation of platelet-activating factor in cerebrospinal fluid of newborn infants with perinatal asphyxia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003; 69 (1): 45-50. DOI: https://doi.org/10.1016/s0952-3278(03)00055-3 PMID: 12878450.

17. Eicher D.J., Wagner C.L., Katikaneni L.P., Hulsey T.C., Bass W.T., Kaufman D.A., et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: safety outcomes. Pediatr Neurol. 2005; 32 (1): 18-24. DOI: https://doi. org/10.1016/j.pediatrneurol.2004.06.015 PMID: 15607599.

18. Gluckman P.D., Wyatt J.S., Azzopardi D., Ballard R., Edwards A.D., Ferriero D.M., et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial. Lancet. 2005; 365 (9460): 663-70. DOI: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(05)17946-X PMID: 15721471.

19. Gunn A.J., Gluckman P.D., Gunn T.R. Selective head cooling in newborn infants after perinatal asphyxia: a safety study. Pediatrics. 1998; 102 (4 Pt 1): 885-92. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.102.4.885 PMID: 9755260.

20. Shankaran S., Laptook A.R., Ehrenkranz R.A., Tyson J.E., McDonald S.A., Donovan E.F., et al. Whole-body hypothermia for neonates with hy-poxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med. 2005; 353 (15): 1574-84. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMcps050929 PMID: 16221780.

21. Simbruner G., Mittal R.A., Rohlmann F., Muche R. Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: outcomes of neo.nEURO.network RCT. Pediatrics. 2010; 126 (4): 771-8. DOI: https://doi.org/10.1542/ peds.2009-2441 PMID: 20855387.

22. Tanigasalam V., Bhat V., Adhisivam B., Sridhar M.G. Does therapeutic hypothermia reduce acute kidney injury among term neonates with perinatal asphyxia? A randomized controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (15): 2545-8. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.20 15.1094785 PMID: 26456813.

23. Zhou W., Cheng G., Shao X., Liu X., Shan R., Zhuang D., et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: a multicenter randomized controlled trial in China. J Pediatr. 2010; 157 (3): 367-72. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jpeds.2010.03.030 PMID: 20488453.

24. Liu X., Chakkarapani E., Stone J., Thoresen M. Effect of cardiac compressions and hypothermia treatment on cardiac troponin I in newborns with perinatal asphyxia. Resuscitation. 2013; 84 (11): 1562-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2013.07.003 PMID: 23856603.

25. Nestaas E., Skranes J.H., Stoylen A., Brunvand L., Fugelseth D. The myocardial function during and after whole-body therapeutic hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy, a cohort study. Early Hum Dev. 2014; 90 (5): 247-52. DOI: https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2014.01.014 PMID: 24612933.

26. Rakesh K., Vishnu Bhat B., Adhisivam B., Ajith P. Effect of therapeutic hypothermia on myocardial dysfunction in term neonates with perinatal asphyxia - a randomized controlled trial. J Matern Neonatal Med. 2018; 31 (18): 2418-23.

27. Vijlbrief D.C., Benders M.J.N.L., Kemperman H., van Bel F., de Vries W.B. Cardiac biomarkers as indicators of hemodynamic adaptation during postasphyxial hypothermia treatment. Neonatology. 2012; 102 (4): 243-8. DOI: https://doi.org/10.1159/000339117 PMID: 22907615.

28. Diederen C.M.J., van Bel F., Groenendaal F. Complications during therapeutic hypothermia after perinatal asphyxia: a comparison with trial data. Ther Hypothermia Temp Manag. 2018; 8 (4): 211-5. DOI: https://doi. org/10.1089/ther.2017.0046 PMID: 29733266.

29. Gulczynska E., Gadzinowski J., Kesiak M., Sobolewska B., Caputa J., Maczko A., et al. Therapeutic hypothermia in asphyxiated newborns: selective head cooling vs whole body cooling - comparison of short term outcomes. Ginekol Pol. 2019; 90 (7): 403-10. DOI: https://doi. org/10.5603/GP.2019.0069 PMID: 31392710.

30. Peliowski-Davidovich A.; Canadian Paediatric Society, Fetus and Newborn Committee. Hypothermia for newborns with hypoxic ischemic encephalopathy. Paediatr Child Health. 2012; 17 (1): 41-6. DOI: https://doi. org/10.1093/pch/17.1.41 PMID: 23277757.

31. Jacobs S.E., Berg M., Hunt R., Tarnow-Mordi W.O., Inder T.E., Davis P.G. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 1: CD003311. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD003311.pub3 PMID: 23440789.

32. Jetton J.G., Boohaker L.J., Sethi S.K., Wazir S., Rohatgi S., Soranno D.E., et al. Incidence and outcomes of neonatal acute kidney injury (AWAKEN): a multicentre, multinational, observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2017; 1 (3): 184-94. DOI: https://doi.org/10.1016/ S2352-4642(17)30069-X PMID: 29732396.

33. Aggarwal A., Kumar P., Chowdhary G., Majumdar S., Narang A. Evaluation of renal functions in asphyxiated newborns. J Trop Pediatr. 2005; 51 (5): 295-9. DOI: https://doi.org/10.1093/tropej/fmi017 PMID: 16000344.

34. Kaur S., Jain S., Saha A., Chawla D., Parmar V.R., Basu S., et al. Evaluation of glomerular and tubular renal function in neonates with birth asphyxia. Ann Trop Paediatr. 2011; 31 (2): 129-34. DOI: https://doi.org/ 10.1179/146532811X12925735813922 PMID: 21575317.

35. Karlowicz M.G., Adelman R.D. Nonoliguric and oliguric acute renal failure in asphyxiated term neonates. Pediatr Nephrol. 1995; 9 (6): 718-22. DOI: https://doi.org/10.1007/BF00868721 PMID: 8747112.

36. Hankins G.D., Koen S., Gei A.F., Lopez S.M., Van Hook J.W., Anderson G.D. Neonatal organ system injury in acute birth asphyxia sufficient to result in neonatal encephalopathy. Obstet Gynecol. 2002; 99 (5 Pt 1): 688-91. DOI: https://doi.org/10.1016/s0029-7844(02)01959-2 PMID: 11978273.

37. Jayashree G., Dutta A., Sarna M., Saili A. Acute renal failure in asphyxiated newborns. Indian Pediatr. 1991; 28: 19-23. PMID: 2055607.

38. Gupta B., Sharma P., Bagla J., Parakh M., Soni J. Renal failure in asphyxiated neonates. Indian Pediatr. 2005; 42: 928-34. PMID: 162 08054.

39. Martin-Ancel A., Garcia-Alix A., Gaya F., Cabanas F., Burgueros M., Quero J. Multiple organ involvement in perinatal asphyxia. J Pediatr. 1995; 127: 786-93. DOI: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(95)70174-5 PMID: 7472837.

40. Ahmed N., Chowdhary J., Saif R. Acute renal failure: nephrosonography findings in asphyxiated neonates. Saudi J Kidney Dis Transplant. 2011; 22 (6): 1187-92. PMID: 22089779.

41. Sarkar S., Askenazi D.J., Jordan B.K., Bhagat I., Bapuraj J.R., Dechert R.E., et al. Relationship between acute kidney injury and brain MRI findings in asphyxiated newborns after therapeutic hypothermia. Pediatr Res. 2014; 75 (3): 431-5. DOI: https://doi.org/10.1038/pr.2013.230 PMID: 24296799.

42. Chou Y.-H., Huang T.-M., Chu T.-S. Novel insights into acute kidney injury-chronic kidney disease continuum and the role of renin-angiotensin system. J Formos Med Assoc. 2017; 116 (9): 652-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jfma.2017.04.026 PMID: 28615146.

43. Chaturvedi S., Ng K.H., Mammen C. The path to chronic kidney disease following acute kidney injury: a neonatal perspective. Pediatr Nephrol. 2017; 32 (2): 227-41. DOI: https://doi.org/10.1007/s00467-015-3298-9 PMID: 26809804.

44. Basile D.P. Rarefaction of peritubular capillaries following ischemic acute renal failure: a potential factor predisposing to progressive nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004; 13 (1): 1-7. DOI: https://doi. org/10.1097/00041552-200401000-00001 PMID: 15090853.

45. Basile D.P., Donohoe D.L., Roethe K., Mattson D.L. Chronic renal hypoxia after acute ischemic injury: effects of l-arginine on hypoxia and secondary damage. Am J Physiol. 2003; 284 (2): F338-48. DOI: https://doi. org/10.1152/ajprenal.00169.2002 PMID: 12388385.

46. Yang L., Besschetnova T.Y., Brooks C.R., Shah J.V., Bonventre J.V. Epithelial cell cycle arrest in G2/M mediates kidney fibrosis after injury. Nat Med. 2010; 16 (5): 535-43. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.2144 PMID: 20436483.

47. Greenberg J.H., Coca S., Parikh C.R. Long-term risk of chronic kidney disease and mortality in children after acute kidney injury: a systematic review. BMC Nephrol. 2014; 15 (1): 184. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2369-15-184 PMID: 25416588.

48. See E.J., Jayasinghe K., Glassford N., Bailey M., Johnson D.W., Polkinghorne K.R., et al. Long-term risk of adverse outcomes after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis of cohort studies using consensus definitions of exposure. Kidney Int. 2019; 95 (1): 160-72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.08.036 PMID: 30473140.

49. Kellum J.A., Lameire N., Aspelin P., Barsoum R.S., Burdmann E.A., Goldstein S.L., et al. Kidney disease: Improving global outcomes (KDIGO) acute kidney injury work group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012; 2 (1): 1-138.

50. Zappitelli M., Ambalavanan N., Askenazi D.J., Moxey-Mims M.M., Kimmel P.L., Star R.A., et al. Developing a neonatal acute kidney injury research definition: a report from the NIDDK neonatal AKI workshop. Pediatr Res. 2017; 82 (4): 569-73. DOI: https://doi.org/10.1038/pr.2017.136 PMID: 28604760.

51. Saw C.L., Rakshasbhuvankar A., Rao S., Bulsara M., Patole S. Current practice of therapeutic hypothermia for mild hypoxic ischemic encephalopathy. J Child Neurol. 2019; 34 (7): 402-9. DOI: https://doi. org/10.1177/0883073819828625 PMID: 30898007.

52. Sterne J.A., Gavaghan D., Egger M. Publication and related bias in meta-analysis: power of statistical tests and prevalence in the literature. J Clin Epidemiol. 2000; 53 (11): 1119-29. DOI: https://doi.org/10.1016/ s0895-4356(00)00242-0 PMID: 11106885.

53. Kicinski M., Springate D.A., Kontopantelis E. Publication bias in meta-analyses from the Cochrane Database of Systematic Reviews. Stat Med. 2015; 34 (20): 2781-93. DOI: https://doi.org/10.1002/sim.6525 PMID: 25988604.

54. Kontopantelis E., Springate D.A., Reeves D. A re-analysis of the Cochrane Library data: the dangers of unobserved heterogeneity in metaanalyses. PLoS One. 2013; 8 (7): e69930. DOI: https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0069930 PMID: 23922860.

55. van den Belt S.M., Heerspink H.J.L., Gracchi V., de Zeeuw D., Wuhl E., Schaefer F. Early proteinuria lowering by angiotensin-converting enzyme inhibition predicts renal survival in children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2018; 29 (8): 2225-33. DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2018010036 PMID: 29930161.

56. Liu X., Tooley J., Loberg E.M., Suleiman M.S., Thoresen M. Immediate hypothermia reduces cardiac troponin i after hypoxic-ischemic encephalopathy in newborn pigs. Pediatr Res. 2011; 70 (4): 352-6. DOI: https://doi.org/10.1203/PDR.0b013e31822941ee PMID: 21691250.

57. Huang C.-H., Chen H.-W., Tsai M.-S., Hsu C.-Y., Peng R.-H., Wang T.-D., et al. Antiapoptotic cardioprotective effect of hypothermia treatment

against oxidative stress injuries. Acad Emerg Med. 2009; 16 (9): 87280. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1553-2712.2009.00495.x PMID: 19673708.

58. Teixeira R.P., Neves A.L., Guimarâes H. Cardiac biomarkers in neonatology: BNP/NTproBNP, troponin I/T, CK-MB and myoglobin - a systematic review. J Pediatr Neonatal Individ Med. 2017; 6 (2): e060219.

59. Shastri A.T., Samarasekara S., Muniraman H., Clarke P. Cardiac troponin I concentrations in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Acta Paediatr. 2012; 101 (1): 26-9. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1651-2227.2011.02432.x PMID: 21801203.

60. Jedeikin R., Primhak A., Shennan A.T., Swyer P.R., Rowe R.D. Serial electrocardiographic changes in healthy and stressed neonates. Arch Dis Child. 1983; 58 (8): 605-11. DOI: https://doi.org/10.1136/adc.58.8.605 PMID: 6614975.

61. Mertens L., Seri I., Marek J., Arlettaz R., Barker P., McNamara P., et al. Targeted Neonatal Echocardiography in the Neonatal Intensive Care Unit: practice guidelines and recommendations for training. Writing Group of the American Society of Echocardiography (ASE) in collaboration with the European Association of Echocardiograpy. J Am Soc Echocardiogr. 2011; 24 (10): 1057-78.

62. Testori C., Beitzke D., Mangold A., Sterz F., Loewe C., Weiser C., et al. Out-of-hospital initiation of hypothermia in ST-segment elevation myocardial infarction: a randomised trial. Heart. 2019; 105 (7): 531-7. DOI: https://doi.org/10.1136/heartjnl-2018-313705 PMID: 30361270.

63. Nichol G., Strickland W., Shavelle D., Maehara A., Ben-Yehuda O., Genereux P., et al. Prospective, multicenter, randomized, controlled pilot trial of peritoneal hypothermia in patients with ST-segment- elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Interv. 2015; 8 (3): e001965. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.114.001965 PMID: 25699687.

64. Erlinge D., Gotberg M., Lang I., Holzer M., Noc M., Clemmensen P., et al. Rapid endovascular catheter core cooling combined with cold saline as an adjunct to percutaneous coronary intervention for the treatment of acute myocardial infarction. The CHILL-MI trial: a randomized controlled study of the use of central venous catheter core cooling combined with cold saline as an adjunct to percutaneous coronary intervention for the treatment of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (18): 1857-65. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacc.2013.12.027 PMID: 24509284.

65. Gotberg M., Olivecrona G.K., Koul S., Carlsson M., Engblom H., Ugander M., et al. A pilot study of rapid cooling by cold saline and en-dovascular cooling before reperfusion in patients with ST-elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Interv. 2010; 3 (5): 400-7. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.110.957902 PMID: 20736446.

66. Dixon S.R., Whitbourn R.J., Dae M.W., Grube E., Sherman W., Schaer G.L., et al. Induction of mild systemic hypothermia with en-dovascular cooling during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2002; 40 (11): 1928-34. DOI: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(02)02567-6 PMID: 12475451.

67. Wang Y.-S., Zhang J., Li Y.-F., Chen B.-R., Khurwolah M.R., Tian Y.-F., et al. A pilot clinical study of adjunctive therapy with selective intracoro-nary hypothermia in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2018; 92 (7): E433-40. DOI: https://doi. org/10.1002/ccd.27864 PMID: 30265431.

68. Grines C. Intravascular cooling adjunctive to percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. The ICE-IT trial. Presented at: 16th Annual Transcatheter Cardiovascular Therapeutics. Washington, DC, 27 October 2004.

69. O'Neill W. A prospective randomized trial of mild systemic hypothermia during PCI treatment of ST elevation MI. The COOL MI trial. Presented at: 15th Annual Transcatheter Cardiovascular Therapeutics. Washington, DC, 16 September 2003;.

70. Noc M., Erlinge D., Neskovic A.N., Kafedzic S., Merkely B., Zima E., et al. COOL AMI EU pilot trial: a multicentre, prospective, randomised controlled trial to assess cooling as an adjunctive therapy to percutaneous intervention in patients with acute myocardial infarction. EuroIntervention. 2017; 13 (5): e531-9. DOI: https://doi.org/10.4244/EIJ-D-17-00279 PMID: 28506940.

71. Bhatt G.C., Gogia P., Bitzan M., Das R.R. Theophylline and ami-nophylline for prevention of acute kidney injury in neonates and children: a systematic review. Arch Dis Child. 2019; 104 (7): 670-9. DOI: https://doi. org/10.1136/archdischild-2018-315805 PMID: 30798259.