CC BY
31
Сахарный диабет. 2015;18(4):105-112
Ассоциации функциональных и биохимических параметров дисфункции эндотелия у женщин в постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена
Руяткина Л.А.1, Исхакова И.С.1, Николаев К.Ю.2, Руяткин Д.С1
'ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Новосибирск 2ФГБУНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины, Новосибирск
I
Многие вопросы регуляции реологических и сосудистых свойств в норме и при нарушениях углеводного обмена остаются неясными, что важно в патогенезе ангиопатий. Так, отсутствуют сведения о функциях эндотелия по вазомоциям в условиях окклюзии. Особое внимание привлекают женщины в ранней постменопаузе, когда нередко клинически манифестируют метаболические и гемодинамические нарушения.
Цель. Изучить ассоциации клинических и биохимических показателей с микроциркуляторными параметрами эндотели-ального диапазона у постменопаузальных женщин в естественной постменопаузе при различном состоянии углеводного обмена.
Материалы и методы. Обследованных 94 постменопаузальных женщины разделили на 3 группы: 52 с сахарным диабетом 2 типа (СД2) составили группу 1; 16 с предиабетом — группу 2; 26 с нормогликемией — группу 3. Определяли показатели: антропометрические, гликемии натощак, гликированный гемоглобин, липидограмму; фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и эндотелин-1. Микроциркуляцию оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Статистический анализ проводили с помощью программ SPSS (версия 17.0).
Результаты. Параметры ЛДФ в группе 3 достоверно различались с группой 1 во время окклюзионной пробы и при реперфу-зии; с группой 2 — в условиях базального кровотока. В группе 1 при окклюзии PMfEi (частота колебаний микрокровотока) была выше, а SO2aEi (амплитуда колебаний сатурации) ниже, чем в группе 3. Показатели VraEr и Vra/mEr в период восстановления кровотока в группе 1 и VrfEf при регистрации базального кровотока в группе 2 превышали таковые группы 3 (параметры Vr отражают вклад колебаний относительного объема фракции эритроцитов в зондируемом участке кожи в модуляцию сосудистого тонуса). В группе 1 окклюзионные показатели ЛДФ коррелировали с ОТ, VEGF и параметрами липидограммы, реперфузионные параметры VraEr — с показателями систолического АД, липидограммы. В группе 2 параметр VrfEf обратно коррелировал с показателем VEGF; в группе 3 показатель PMfEi — с показателями эндотелина-1. Заключение. Выявлены ассоциации метаболических, антропометрических, гемодинамических факторов и биохимических маркеров дисфункции эндотелия с параметрами микроциркуляции в различных режимах (базальном, окклюзионном, репер-фузионном) эндотелиального диапазона у постменопаузальных женщин в зависимости от состояния углеводного обмена. Детализировано влияние возраста на вазомоции микроциркуляторного русла.
Ключевые слова: дисфункция эндотелия; сахарный диабет 2 типа; предиабет; лазерная допплеровская флоуметрия; вазомоции
Correlations between functional and biochemical parameters of endothelial dysfunction in postmenopausal women with normal and impaired carbohydrate metabolism
Ruyatkina L.A.1, Iskhakova I.S.1, Nikolaev K.Y2, Ruyatkin D.S.1
Novosibirsk state medical university, RussianFederation
2Institution of Internal and Preventive Medicine, Novosibirsk, Russian Federation
Most of the questions regarding vascular and rheological regulation related to normal health and disorders of carbohydrate metabolism remain unclear, which is important in the pathogenesis of angiopathy. Consequently, in the literature, there is no information about the function of endothelial vasomotion during occlusion. The present study investigated early postmenopausal women, when clinical, metabolic, and hemodynamic disturbances often manifest.
Aim. To study the association between clinical and biochemical indicators of endothelial microcirculation in naturally postmenopausal women with different carbohydrate metabolism statuses.
Materials and methods. We surveyed 94 postmenopausal women who were divided into three groups based on their carbohydrate metabolism status: group 1, type 2 diabetes mellitus (n = 52); group 2, prediabetes (n = 16); group 3, normoglycemia (n = 26). The following indicators were assessed: lipid profiles and anthropometric fasting plasma glucose, glycated hemoglobin, vascular endothelial growth factor (VEGF), and endothelin-1 levels. Microcirculation was evaluated by laser Doppler flowmetry (LDF). Statistical analysis was performed using SPSS software (version 17.0).
Сахарный диабет. 2015;18(4):105-112
Results. LDF parameters in group 3 were significantly different from group 1 during occlusion and reperfusion and also from group 2 in basal blood flow. During occlusion, the frequency of microcirculation oscillation was higher in group 1, whereas the amplitude of oxygen saturation oscillation was lower in group 3 than those in group 2. VraEr and Vra/mEr indicators during reperfusion in group 1 and VrfEf during basal blood flow in group 2 were higher than those in group 3; Vrparameters reflect the contribution of fluctuations in the relative erythrocyte volume in the probed area of skin to the modulation of vascular tone. In group 1, occlusal LDF indicators correlated with waist circumference, whereas VEGF, lipid profile parameters, and reperfusion parameters, VraEr correlated with systolic blood pressure and lipid profile. In group 2, VrfEf inversely correlated with VEGF levels, and in group 3, the frequency of microcirculation oscillation inversely correlated with endothelin-1 levels.
Conclusions. We revealed the associations of metabolic, anthropometric, and hemodynamic factors as well as biochemical markers of endothelial dysfunction with microcirculation parameters in various modes of endothelial activity (basal, occlusion, and reperfusion) in postmenopausal women according to their carbohydrate metabolism status; we also describe the effect of age on microvasculature vasomotion. Key words: endothelial dysfunction; type 2 diabetes mellitus; prediabetes; Laser Doppler Flowmetry; vasomotions
DOI: 10.14341/DM7561
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые часто считаются «мужской» проблемой, являются основной причиной смерти женщин, что во многом ассоциировано с наступлением менопаузы [1]. При этом важнейшим фактором риска кардиоваскуляр-ной смертности является сахарный диабет 2 типа (СД2), отсутствие стабильного контроля которого определяет развитие макро- и микрососудистых осложнений этого заболевания. По данным IDF 2013 года, апогей заболеваемости СД2 снизился до возраста 45—55 лет, совпадая по времени с диапазоном естественной постменопаузы.
В патогенезе как ССЗ, так и осложнений СД2, важную роль играют расстройства реологических свойств крови и микроциркуляции [2]. Помимо нервных и местных механизмов контроля микрокровотока в коже, определенную роль играют изменения просвета сосудов, называемые вазомоциями, происхождение которых не полностью выяснено. Под вазомоциями понимают ритмические колебания микрососудов, которые определяются эндо-телиальными, нейрогенными, миогенными и другими факторами. Высказано мнение, что сдвиги вазомоций приводят к нарушению кислородтранспортной функции крови, что влечет за собой нарастание ишемии тканей. Поэтому в последние десятилетия кровоток в системе микрососудов при СД2 привлекает к себе все большее внимание.
Из различных методологических подходов к оценке микроциркуляции наиболее распространена лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ), неинвазивный метод, позволяющий не только оценить общий уровень периферической перфузии, но и выявить особенности регуляции кровотока в микроциркуляторном русле (МЦР). ЛДФ оценивает показатели микрогемодинамики in vivo без прямого контакта с микрососудами [3]. Параметры ЛДФ-граммы могут быть также использованы для оценки степени эндотелиальной дисфункции (ЭД) [4].
С позиции стратификации сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе представляется важным раннее выявление субклинического поражения органов-мишеней при помощи современных неинвазивных методов исследования. Несмотря на определенные успехи в изучении потоковых свойств крови на уровне МЦР,
основное внимание уделялось базальному кровотоку и вазомоциям. Полученные в целом ряде исследований данные противоречивы [5—10]. Однако большинство авторов считают, что базальная эндотелиальная активность у пациентов с СД2 ниже, чем у здоровых лиц [5, 7, 8, 11]. При этом влияние окклюзии на эндотелиальные вазомоторные параметры микроциркуляторного кровотока при различных нарушениях углеводного обмена остается неизученным, что и определило проведение настоящего исследования.
Цель
Изучить ассоциации клинических и биохимических показателей с микроциркуляторными параметрами эн-дотелиального диапазона у женщин в естественной постменопаузе при различном состоянии углеводного обмена.
Материалы и методы
Обследованные 94 женщины 58,0±5,9 лет в естественной постменопаузе (продолжительность 8,4±6,9лет) были разделены на три группы в зависимости от состояния углеводного обмена (ВОЗ, 1999—2013), оцененного по уровням глюкозы цельной капиллярной крови натощак и гликированного гемоглобина (HbA1c). Группу 1 составили 52 пациентки 58,6±5,5 лет с СД2 (из них 5 были drug naïve, у 22 — монотерапия метформином, комбинации метформина с препаратами сульфонилмочевины либо глиптинами получали 25 женщин); группу 2 — 16 женщин 61,1±6,5 лет с впервые диагностированным предиабетом; группу 3 (контрольную) — 26 женщин 54,9±4,9 лет без нарушений углеводного обмена (НУО) (р1-3=0,005, р2-3=0,001). Артериальную гипертензию (АГ) в группах 1—3 имели соответственно 46, 10 и 4 человека; длительность периода постменопаузы составила 8,8+6,1; 12,7+8,8 и 4,8+5,0 лет (р1-3=0,006, р2-3=0,004). У всех обследованных женщин отсутствовала алкогольная и табачная зависимость.
Оценивали антропометрические параметры: индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ), уровни ар-
5
106
териального давления (АД). Определяли показатели углеводного обмена: гликемию плазмы капиллярной крови натощак (ГПН) глюкозооксидазным методом, гликиро-ванный гемоглобин (HbA1c) на автоанализаторе (Siemens, Германия—США); липидные параметры: триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и липо-протеиды низкой плотности (ЛПНП) — колориметрическим методом, индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле (ОХС-ЛПВП)/ЛПВП. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и эндотелин-1 определяли методом иммуноферментного анализа.
Состояние микроциркуляции оценивали методом ЛДФ, основанным на зондировании ткани лазерным излучением с помощью компьютеризированного анализатора ЛАКК-М исполнение 1 (НПП «Лазма», Россия), сочетающего две диагностические технологии: лазерную допплеровскую флоуметрию и оптическую тканевую оксиметрию [3]. С помощью вейвлет-анализа оценивали функционирование активных (эндотелиальных, нейрогенных и миогенных) и пассивных (кардиальных и респираторных) факторов регуляции микроциркуляции. Для анализа резервных возможностей микрокровотока проводили окклюзионную пробу. Рассчитывались показатели базальный — VrfEf (пиковая частота колебаний относительного объема фракции эритроцитов в зондируемом участке кожи в эндотелиальном диапазоне); окклюзионные: PMfEi (пиковая частота колебаний кровотока в эндотелиальном диапазоне) и SO2aEi (пиковая амплитуда колебаний сатурации в эндотели-альном диапазоне) и постокклюзионные: VraEr (пиковая амплитуда колебаний относительного объема фракции эритроцитов в зондируемом участке кожи в эндотелиаль-ном диапазоне), Vra/mEr (вклад амплитуды колебаний относительного объема фракции эритроцитов в зондируемом участке кожи в модуляцию сосудистого тонуса относительно среднего арифметического значения показателя микроциркуляции в эндотелиальном диапазоне).
Статистический анализ проводили с помощью программ SPSS (версия 17.0). Рассчитывали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (о) для нормально распределившихся параметров; при не-гаусовском распределении — медиану (Ме), интерквар-тильный диапазон (25;75%); проводили корреляционный анализ по Спирмену и парциальный корреляционный анализ; сравнение 3 групп при помощи поправки Бон-феррони с использованием критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости p<0,05. Все участники исследования подписывали информированное согласие. Диссертационная работа, в рамках которой проведено данное исследование, одобрена Комитетом по Этике ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России», протокол №19 от 18 декабря 2009 года.
Результаты
В группах пациенток с НУО средние значения ИМТ достоверно превышали таковые в группе 3, маркируя
Сахарный диабет. 2015;18(4):105-112
преобладание ожирения (табл. 1), с избытком абдоминальной жировой ткани, в значительно большем объеме при наличии СД2. Средние уровни АД систолического (АДс) и диастолического (АДд) в группах соответствовали (ВОЗ, 1999) категории повышенного нормального АД (см. табл. 1), свидетельствуя о контролируемой АГ. Показатели АДс в группе 3 были ниже, чем у женщин с СД2. Характеристики углеводного обмена в группах 1—2, ГПН и НЬА1с, соответственно основному маркирующему критерию НУО, достоверно превышали соответствующие параметры контрольной группы. В группе 3 отмечен изолированно более высокий уровень ЛПНП без повышения ИА в сравнении с группой 1, при том, что пациентки с СД2 имели метаболическую липидную триаду (табл. 1). Возможно, показатели ЛПНП у женщин без НУО можно объяснить отсутствием ограничений в рационе питания; факторы, часто сочетающиеся с повышением ЛПНП, у большинства женщин этой группы отсутствовали (сердечно-сосудистые заболевания, гипотиреоз) или были выражены незначительно (избыточная масса тела).
Нами выявлен ряд достоверных различий между группами по параметрам эндотелиальной дисфункции (табл. 2) и ЛДФ эндотелиального диапазона (табл. 3). Уровни VEGF в группах 2 и 3, не различаясь между собой, превышали аналогичные показатели в группе 1; показатели эндотелина-1 в исследованных группах были сравнимы (табл. 2).
При исследовании ЛДФ (табл. 3) группы 1 и 3 достоверно различались между собой по РМШ1 и SO2aEi во время окклюзионной пробы, а также по ^аЕг и ^а/шЕг в период восстановления кровотока; группы 2 и 3 — по ^ЕГ во время базальной записи. С учетом различий сравниваемых групп по возрасту, для проверки достоверности выявленных межгрупповых различий был проведен парциальный корреляционный анализ в выборке обследованных лиц с СД2 и без НУО с использованием в качестве контрольной переменной возраста. Выявлено, что обратная связь между отсутствием НУО и PMfEi не достоверна (г=-0,145; р=0,130), а прямые ассоциации между отсутствием НУО и SO2aEi, а также с ^аЕг и ^а/шЕг статистически значимы (г=0,232; р=0,035; г=0,259; р=0,017 и г=0,375; р=0,001 соответственно). Таким образом, отсутствие достоверной ассоциации между НУО и PMfEi свидетельствует о решающем влиянии возраста на эту связь. При проведении парциального корреляционного анализа в выборке лиц с предиабетом и нормогликемией с использованием возрастной переменной в качестве контроля, обнаружена достоверная корреляция отсутствия НУО с ^ЕГ (г=-0,402; р=0,008).
В группе 1 параметры PMfEi коррелировали с ОТ (г=0,34, р=0,034) и VEGF (г=-0,44, р=0,012); SO2aEi -с показателями триглицеридов (г=0,36, р=0,03) и ЛПНП (г=0,37, р=0,027) и ИА (г=0,36, р=0,033). После восстановления кровотока выявлены достоверные корреляционные связи следующих параметров ЛДФ: ^аЕг с показателями АДс (г=-0,33, р=0,027); ^а/шЕг — с показателями АДс (г=-0,34, р=0,023) и ИА (г=0,34, р=0,032).
Сахарный диабет. 2015;18(4):105-112
Таблица 1
Сравнение клинических и биохимических показателей между группами обследованных женщин, М±SDи Ме (25; 75%)
Показатель Группа 1, п=52 Группа 2, п=16 Группа 3, п=26 - р 1-3 * * п - р1-2 * * * _ - р2 3
ОТ, см 102,0±14,4 93,7±18,0 84,8±10,5 0,000*
ИМТ, кг/м2 33,4±6,1 31,0±7,5 25,8±4,1 0,001* 0,017***
АДс, мм рт.ст. 137,1±10,8 133,1±7,3 129,9±10,1 0,006*
АДд, мм рт.ст. 85 (76,3; 90) 84 (80; 89,8) 80 (78,8; 85) р>0,05
ГПН, ммоль/л 6,6±1,2 5,4±0,8 5,1±0,6 0,000* 0,000**
ИЬД1С, % 7,3±1,1 6,2±0,2 5,5±0,4 0,000* 0,001** 0,000***
ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,3 1,5±0,4 1,6±0,3 0,000* 0,009**
ЛПНП, ммоль/л 3,4± 1,4 4,1±1,2 4,1±0,9 0,033*
ТГ, ммоль/л 2,1 (1,6; 2,8) 1,2 (1,2; 1,5) 1,3 (1,1; 1,6) 0,001* 0,000**
ИА, усл.ед. 4,4±1,6 3,6±1,6 2,9±0,7 0,000*
Примечание: р - достоверность различий между группами
Таблица 2
Сравнение биохимических параметров эндотелиальной дисфункции между группами обследованных женщин, Ме (25; 75%)
Показатель Группа 1, п=52 Группа 2, п=16 Группа 3, п=26 * - р1-3 ** - р1-2 *** - р2-3
УЕвР, пг/мл 66,3 (51,3; 90,3) 163,7 (78,4; 211,9) 149,3, (71,2; 232,3) 0,000* 0,018** >0,05***
Эндотелин-1, фмоль/мл 0,188 (0,175; 0,199) 0,194, (0,170; 0,200) 0,186, (0,170; 0,196) >0,05
Примечание: р - достоверность различий между группами
Таблица 3
Сравнение показателей ЛДФ эндотелиального диапазона, базальных, окклюзионных и реперфузионных, между группами
обследованных женщин, Ме (25; 75%)
УНЕ, Гц 0,0190 (0,0150; 0,0200) 0,0195 (0,0183; 0,0200) 0,0180 (0,0120; 0,0190) 0,013***
PMfEi, Гц 0,0190 (0,0180; 0,0200) 0,0180 (0,0180; 0,0185) 0,0180 (0,0180; 0,0190) 0,042*
SO2аE¡, перф.ед. 0,460 (0,245; 0,583) 0,550 (0,395; 0,665) 0,530 (0,410; 0,800) 0,043*
УгаЕг, перф.ед. 0,250 (0,135; 0,393) 0,260 (0,143; 0,365) 0,325 (0,258; 0,428) 0,043*
Уга/тЕг, перф.ед. 2,43 (1,43; 3,19) 2,72 (1,89; 4,17) 3,27 (2,41; 4,24) 0,007*
Примечание: р - достоверность различий между группами
В группе 2 показатель УгШГ имел обратную корреляционную зависимость с показателем VEGF (г=-0,54, р=0,045). В группе 3 выявлена обратная корреляционная ассоциация РМШ1 с показателем эндотелина-1 (г=-0,51, р=0,016).
Обсуждение
МР находится под многоуровневым контролем, который организован через систему с обратной связью. В процессе самоорганизации кровотока эндотелиальная активность, нейрогенный и миогенный механизмы контроля, пульсовые и дыхательные ритмы образуют положительные и отрицательные обратные связи [12].
Колебания вблизи 0,01 Гц — более медленные по сравнению с частотой нейрогенных и миогенных колебаний, обусловлены функционированием эндотелия
и отождествляются с периодическими изменениями концентрации вазодилататора N0 [13]. Куапёе1 Р. й. а1. (2003) обосновали, что среди двух вазодилататоров из ряда ва-зоактивных субстанций, выделяемых эндотелием — оксида азота (N0) и простагландинов (PGs), — только N0 ответственен за сокращение миоцитов с частотой около 0,01 Гц [12]. Эндотелиальный выброс N0 включен в физиологическую регуляцию мышечного тонуса и играет важную роль в регуляции давления и распределения потока крови [13]. Роль эндотелия в качестве местного регулятора сосудистого тонуса в коже подтверждена [3], а параметры ЛДФ-граммы позволяют оценить степень ЭД и адекватно отражают состояние кровотока в сосудах МЦР исследуемых тканей [4, 12, 13].
При исследовании ЛДФ (табл. 3) нами выявлен ряд различий между группами 1 и 3 по показателям: базаль-ному, окклюзионным и в период реперфузии. Проведен-
'/2 01 5
ный парциальный корреляционный анализ в выборке обследованных лиц с СД2 и без НУО с использованием в качестве контрольной переменной возраста позволил уточнить влияние этого параметра на выявленные изменения микрокровотока. Так, базальный показатель в группе здоровых женщин, VrfEf, достоверно коррелировал с отсутствием НУО (r=-0,40; p=0,008). В то же время отсутствие достоверной ассоциации между НУО и окклю-зионным параметром, PMfEi, свидетельствует о решающем влиянии возраста на эту связь. При этом у другого окклюзионного параметра, SO2aEi, отражающего сатурацию в эндотелиальном диапазоне, ассоциация с отсутствием НУО (r=0,23; p=0,035) не зависела от возраста. Также не зависели от возраста связи реперфузионных показателей, VraEr и Vra/mEr, с отсутствием НУО (r=0,26; p=0,017 и r=0,38; p=0,001 соответственно).
В доступной нам литературе отсутствуют сведения о функциях эндотелия по вазомоциям в условиях окклюзии, в то время как базальный кровоток оценен в целом ряде исследований. В одной из стартовых работ у пациентов с СД показано значительное снижение ба-зальных вазомоций в диапазоне колебаний низких частот (0,1 Гц) [5]; эти больные значительно отличались от выборки в нашем исследовании с большей длительностью СД2 и HbA1c (17,1+2,3 года и 9,1+0,4% соответственно). В схожей по возрасту (58+8,2 лет) группе пациентов ранее также обнаружено усиление вазодилатации при СД2 в сравнении со здоровыми [6]. Однако Muris D.M. и соавт. (2014) в выборке, сравнимой по возрасту и ОТ, но с меньшими значениями HbA1c, не выявили различий в эндотелиальном диапазоне между здоровыми и пациентами с СД2 [7]. Во всех указанных выше исследованиях гендерные различия не были значимыми. Отметим, что значения базальной эндотелиальной активности у пациентов с СД2 еще ниже, чем у здоровых пожилых пациентов [8].
Также в период ишемии у женщин с СД2 нами выявлена прямая корреляционная связь параметра PMfEi с ОТ (r=0,34, р=0,034). Мы не обнаружили данные о связях вазомоций эндотелиального диапазона с антропометрическими параметрами при ишемии. Однако в ряде исследований базального кровотока было продемонстрировано снижение функции эндотелия у пациентов с абдоминальным ожирением. Так, в коже пациентов с СД2 без сердечно-сосудистой патологии показана обратная связь ОТ с вазомоциями независимо от пола во всех частотных диапазонах, включая эндотелиальный [7]. Обследуемые были схожи с нашей выборкой по возрасту и ОТ, но отличались меньшим значением HbA1c. По данным Walther G. и соавт. (2015), колебания в эндотелиальном диапазоне в ответ на ионофорез ацетилхолина и нитро-пруссида натрия находились преимущественно в обратной зависимости от абдоминального жира, независимо от наличия метаболического синдрома, СД2 или отсутствия таковых [14]. Уже у детей наличие ожирения в структуре МС ведет к снижению участия в регуляции базального кровотока механизмов, отражающих эндоте-лиальную активность сосудов артериолярного звена, на-
Сахарный диабет. 2015;18(4):105-112
растанию сосудистого тонуса и усугублению стазических расстройств [11].
В то же время Sanip Z. и соавт. (2012) не выявили связи между базальными эндотелиальными колебаниями микрососудов и индексами ожирения у женщин 34,9+7,9 лет в выборке с ИМТ 32,9+4,8 кг/м2, сравнимым с группой 1 в нашем исследовании [9]. Однако эти женщины были моложе и без СД. Seywert АЛ. и соавт. (2004) также не обнаружили разницы между здоровыми женщинами с ожирением в пре- и постменопаузе по интенсивности реактивной гиперемии после окклюзионной пробы на руке [10].
Таким образом, есть основания предположить, что полученная нами прямая связь параметра PMfEi в условиях окклюзии с ОТ у пациенток с СД2 является отражением компенсаторных механизмов МЦР на ранних стадиях развития диабета (стаж заболевания в нашем исследовании 5,8+5,0 лет). Это согласуется с данными
0 том, что при манифестации сахарного диабета диабет
1 типа (СД1) наблюдается ускорение кровотока в микрососудах за счет повышенной выработки N0 в ответ на гипергликемию [15]; в то время как хроническая гипергликемия приводит к снижению концентрации N0 и преобладанию вазоспазма на уровне МЦР [15].
Нами получены достоверные корреляции показателей липидов с параметрами микроциркуляции в эндотелиальном диапазоне частот у пациенток с СД2. Параметр S02aEi, указывая на пиковую амплитуду колебаний сатурации в эндотелиальном диапазоне во время трехминутной ишемии при проведении окклюзионной пробы, прямо коррелирует с показателями триглицери-дов и ЛПНП. Вероятно, это связано с большей вязкостью крови при дислипидемии [6, 16] и, соответственно, большим объемом фракции эритроцитов в зондируемом участке кожи. Предположительно, этот же механизм может объяснить и наличие связи ^а/тЕг с индексом атерогенности в период восстановления кровотока после ишемии у пациенток с СД2. При этом оба параметра ЛДФ у женщин в группе с СД2 были достоверно ниже таковых в группе без НУО (табл. 3). Ранее было сообщено о влиянии липидного спектра крови на состояние микроциркуляции в ходе проведения окклюзионной пробы, что авторы связали со снижением постишемической вазодилатации у пациентов с ожирением именно с сопутствующей дислипидемией (снижение ЛПВП и повышение триглицеридов) [17]. Полагаем, что выявленные изменения согласуются с гипотезой глюколипотоксич-ности с последующей активацией оксидативного стресса при СД2 и ролью этих факторов в генезе микро- и макро-ангиопатий [18].
Ранее Кгаетег Я. и соавт. (2012) показали, что при регистрации базального микрокровотока в коже тыльной поверхности рук у людей среднего и пожилого возраста сатурация кислородом S02 выше у здоровых в сравнении с больными СД [19]. Нами выявлены аналогичные изменения у женщин и при окклюзии: параметр S02aEi в группе здоровых был достоверно выше, чем в группе больных СД2 (табл. 3). Также показано, что при базальном кро-
Сахарный диабет. 2015;18(4):105-112
вотоке среднее относительное насыщение кислородом МЦР (параметр S02) и индекс перфузионной сатурации кислорода ^ш), характеризующий связь между потоком крови в МЦР и не потребленным тканями кислородом, повышены в группе СД2 (р<0,05) по сравнению с контролем [6]. То есть, имеющаяся в группе СД2 повышенная базальная сатурация крови может свидетельствовать о высоком риске развития неблагоприятных изменений в тканях.
Нами выявлен ряд достоверных различий между группами по параметрам эндотелиальной дисфункции (см табл. 2). Обосновано мнение, что ЭД с нарушениями физиологических механизмов вазодилатации является связующим звеном между развитием и прогрессирова-нием течения СД и кардиоваскулярных заболеваний [20]. ЭД может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ, уровень которых коррелирует с выраженностью ЭД. В нашей работе уровни VEGF в группах 2 и 3, не различаясь между собой, превышали аналогичные показатели в группе 1; показатели эндотелина-1 в исследованных группах были сравнимы (табл. 2).
Парадоксально низкий уровень VEGF у пациенток с СД2 может быть объяснен ингибирующей активностью оксида азота (N0). Известно, что VEGF стимулирует высвобождение N0 как трофического фактора для эндотелия, при этом сам является сильным ми-тогеном для эндотелиоцитов. Эта реакция регулируется по принципу обратной связи [21]: повышенный уровень N0 подавляет активность VEGF. Со временем при диабете этот процесс нарушается, происходит разобщение оси «N0-VEGF», и несдерживаемый высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов приводит к развитию и прогрессированию осложнений [22]. Однако на раннем этапе ЭД, вследствие <^0-стресса» и усиленной инактивации оксида азота, его уровни могут быть многократно повышены [23], что при небольшом стаже СД2 (в нашем исследовании), возможно, приводит к временному подавлению концентрации VEGF в крови. Можно предположить «медовый месяц ЭД» по аналогии с «медовым месяцем СД»; далее, при прогрессировании диабета и ЭД происходит истощение N0-компенсаторного синтеза и рост VEGF, приводящий к дебюту микрососудистых осложнений.
При ишемии параметр РМШ1 в группе 1 обратно коррелировал с показателем VEGF (г=-0,44, р=0,012), а в группе 3 — с показателем эндотелина-1 (г=-0,51, р=0,016). Подобных данных в доступной нам литературе мы не обнаружили. Известно, что VEGF усиливает вазодилатацию [24], а эндотелин-1 — один из самых мощных вазоконстрикторов. В группе женщин без НУО в условиях ишемии при повышении эндотелина-1 и, соответственно, усилении вазоконстрикции, логично уменьшается показатель перфузии. При наличии СД2 уменьшение VEGF (табл. 2) не вызывает снижения перфузии, а наоборот, обусловливает его усиление. Полагаем, что полученные нами данные отражают измене-
ние баланса эндотелиальных механизмов вазодилатации у больных СД2.
Также при регистрации базального кровотока у женщин с предиабетом мы обнаружили более высокие показатели ^ШГ (р=0,013) в сравнении со значениями контрольной группы (табл. 3). Отметим, что показатель Уг характеризует процентное содержание гемоглобина в общем тестируемом объеме биоткани [5]. Известно, что при неконтролируемом СД процесс гликирования гемоглобина крови определяет развитие гипоксии тканей. В этой связи большее значение показателя УгГЕГ у женщин с предиабетом в сравнении с контролем, вероятно, отражает компенсаторную реакцию в виде повышения содержания гемоглобина на местную гипоксию из-за возрастающего количества его гликированной фракции. Таким образом, именно повышение гемоглобина определяет эндотелиальные вазомоции в группе женщин с пре-диабетом при базальном кровотоке.
Также в группе предиабета при оценке базального микрокровотока нами обнаружена достоверная обратная ассоциация параметра УгГЕГ с показателем VEGF (г=-0,54, р=0,045). То есть при снижении относительного содержания гемоглобина развивается местная гипоксия, что ведет к повышенной продукции вазодилататоров, в том числе VEGF. Полученные нами данные отражают реципрокные взаимоотношения эндотелиальных вазо-моций МЦР с биохимическим показателем функции эндотелия — VEGF.
При проведении окклюзионной пробы в период восстановления кровотока (реперфузии) в группе больных СД2 нами выявлены обратные корреляции показателя систолического АД с ^аЕг и ^а/шЕг (соответственно г=-0,33, р=0,027; г=-0,34, р=0,023). При этом показатель ^аЕг у женщин с СД2 был достоверно ниже, чем в группе контроля (табл. 3), а уровни систолического АД, наоборот, превышали контрольные показатели: соответственно 137,1+10,8 и 133,1+7,3 мм рт.ст. (р=0,006). Кроме этого, показатель ^аЕг, отражающий влияние количества гемоглобина на вазомоции в эндотелиаль-ном спектре, был не только ниже аналогичного в группе здоровых (табл. 3), но и снижался еще больше при повышении АД, усугубляя местную гипоксию. Считаем, что полученные данные отражают влияние АД на нарушение восстановления постокклюзионного кровотока МЦР у больных СД.
Выводы
У пациенток с СД2 в период постменопаузы выявлены прямые ассоциации вазомоций микроциркуля-торного русла эндотелиального диапазона в условиях окклюзии с показателями липидного спектра, триглице-ридами и ЛПНП ^02аЕ1) и ОТ (РМШ1).
У больных СД2 женщин в постокклюзионный период обнаружены обратные связи параметров ЛДФ эн-дотелиального диапазона (УгаЕг, ^а/шЕг) с показателем систолического АД.
/2 01 5
Среди изученных параметров ЛДФ у пациенток с СД2 возраст оказывал решающее влияние на окклю-зионный параметр, PMfEi, и не влиял на остальные показатели микроциркуляции: базальные, окклюзионный параметр сатурации S02aEi и реперфузионные.
Установлено, что в группе постменопаузальных женщин без нарушений углеводного обмена в условиях окклюзии параметры вазодилатации отрицательно коррелировали с эндотелином-1, а в группе с СД2 — с фактором роста эндотелия сосудов VEGF. У женщин
Сахарный диабет 2015;18(4):105-112
с предиабетом при регистрации базального кровотока показатель VEGF обратно связан с показателем относительного содержания гемоглобина V.
Дополнительная информация
Финансирование проведенного исследования осуществлялось за счет личных средств авторов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы
1. Руяткина Л.А., Куликов В.Ю., Исхакова И.С., и др. Формирование сахарного диабета 2 типа у женщин в постменопаузе. // Проблемы женского здоровья. - 2014. - Т. 9. - №2 - С.27-35. [Ruyatkina LA, Kulikov VY, Iskhakova IS, et al. Formirovanie sakharnogo diabeta 2 tipa y zhenchin v menopause. Problemy zhenskogo zdorov'ya. 2014;9(2):27-35. (In Russ).]
2. Шилов А.М., Авшалумов А.Ш., Синицина Е.Н., и др. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом. // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16. - №4 - С.200-204. [Shilov AM, Avshalumov ASh, Sinitsina EN, et al. Izmeneniya reologicheskikh svoystv krovi u bol'nykh s metabolicheskim sindromom. Russkiy medifsinskiy zhurnal. 2008;16(4):200-204. (InRuss).]
3. Николаев К.Ю., Пархоменко Е.И., Лифшиц Г.И. и др. Воспроизводимость показателей эндотелий-зависимой сосудистой реактивности микроциркуляторного русла. // Омский научный вестник. - 2005. -№1 - С. 198-200. [Nikolaev KY, Parkhomenko EI, Lifshits GI, et al. Vosproizvodimost' pokazateley endoteliy-zavisimoy sosudistoy reaktivnosti mikrotsirkulyatornogo rusla. Omskiy nauchnyy vesfnik. 2005;(1):198-200. (In Russ).]
4. Герасимчук П.А., Кисиль П.В., Власенко В.Г., и др. Показатели эндотелиальной дисфункции у больных с синдромом диабетической стопы. // Вестник российской академии медицинских наук. - 2014. -№5-6 - С. 107-110. [Gerasymchuk PA, Kisil PV, Vlasenko VG, et al. Endothelial Dysfunction Indicators in Patients with Diabetic Foot Syndrome. Vesfnik rossiyskoy akademii medifsinskikh nauk. 201 4;(5-6):1 07-1 1 0. (In Russ).]
5. Stansberry KB, Shapiro SA, Hill MA, et al. Impaired Peripheral Vasomotion in Diabetes. Diabetes Care. 1996;19(7):715-721. doi: 10.2337/diacare.19.7.715
6. Лыченко С.В. Сравнительная характеристика микроциркуляторных и гемореологических изменений у больных со стабильной стенокардией, острым ишемическим инсультом и сахарным диабетом 2 типа: Автореф. ... канд.мед.наук. - М.; 2012. [Lychenko SV. Sravnifel'naya kharakferisfika mikrofsirkulyafornykh i gemoreologicheskikh izmeneniy u bol'nykh so sfabil'noysfenokardiey, osfrym ishemicheskim insul'fom isakharnym diabefom 2 fipa [PhD dissertation]. Moscow; 2012. (In Russ).]
7. Muris DM, Houben AJ, Kroon AA, et al. Age, waist circumference, and blood pressure are associated with skin microvascular flow motion: the Maastricht Study. J Hyperfens. 2014;32(12):2439-2449; discussion 2449. doi: 10.1097/HJH.0000000000000348
8. Fronek A, Allison M. Noninvasive evaluation of endothelial activity in healthy and diseased individuals. Vasc Endovascular Surg. 2014;48(2):134-138. doi: 10.1177/1538574413508229
9. Sanip Z, Ariffin FD, Al-Tahami BA, et al. Obesity indices and metabolic markers are related to hs-CRP and adiponectin levels in overweight and obese females. Obes Res Clin Pracf. 2013;7(4):e315-320. doi: 10.1016/j.orcp.2012.05.002
10. Seywert AJ, Kubli S, Giusti V, et al. Similarity of cutaneous reactive hyperemia in the forearm of women with and without hyperinsulinemia. Inf J Obes Relaf Mefab Disord. 2004;28(4):611-615.
11. Никитина Т.А. Состояние центральной и периферической гемодинамики у детей с конституционально-экзогенным ожирением и пубертатно-юношеским диспитуитаризмом: Автореф. ... канд.мед.наук. - Иваново; 2011. [Nikitina TA. Sosfoyanie fsenfral'noy i perifericheskoy gemodinamiki u defey s konsfifufsional'no-ekzogennym ozhireniem i puberfafno-yunosheskim dispifuifarizmom. [PhD dissertation]. Ivanovo; 2011. (In Russ).]
12. Kvandal P, Stefanovska A, Veber M, et al. Regulation of human cutaneous circulation evaluated by laser Doppler flowmetry, iontophoresis, and spectral
analysis: importance of nitric oxide and prostaglandines. Microvascular Research. 2003;65(3):160-171. doi: 10.1016/S0026-2862(03)00006-2
13. Николаева А.А., Николаев К.Ю., Попова Л.В. Сосудистая реактивность и эндотелиальные дисфункции при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (диагностика, лечение, профилактика). - Новосибирск: ГПНТБ СО РАН; 2006. 192 с. [Nikolaeva AA, Nikolaev KYu, Popova LV. Sosudisfaya reakfivnosf' i endofelial'nye disfunkfsii pri arferial'noy giperfenzii i ishemicheskoy bolezni serdfsa (diagnosfika, lechenie, profilakfika). Novosibirsk: GPNTB SO RAN; 2006. 192 p. (In Russ).]
14. Walther G, Obert P, Dutheil F, et al. Metabolic syndrome individuals with and without type 2 diabetes mellitus present generalized vascular dysfunction: cross-sectional study. Arferioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(4):1022-1029. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304591
15. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете. // Сахарный диабет. - 1999. - Т. 2. -№1 - C. 2-8. [Balabolkin MI, Klebanova EM, Kreminskaya VM. Patogenez angiopatiy pri sakharnom diabete. Diabefes mellifus. 1999;2(1 ):2-8. (In Russ).] doi: 10.14341/2072-0351-5725
16. Irace C, Carallo C, Scavelli F, et al. Influence of blood lipids on plasma and blood viscosity. Clin Hemorheol Microcirc. 2014;57(3):267-274. doi: 10.3233/CH-131705
17. Genoud M, Wietlisbach V, Feihl F, et al. Surrogate markers for atherosclerosis in overweight subjects with atherogenic dyslipidemia: the GEMS project. Angiology. 2008;59(4):484-492. doi: 10.1177/0003319707307768
18. Del Prato S. Role of glucotoxicity and lipotoxicity in the pathophysiology of Type 2 diabetes mellitus and emerging treatment strategies. Diabef Med. 2009;26(12):1 185-1 192. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02847.x
1 9. Kraemer R, Kabbani M, Sorg H, et al. Diabetes and peripheral arterial occlusive disease impair the cutaneous tissue oxygenation in dorsal hand microcirculation of elderly adults: implications for hand rejuvenation. Dermafol Surg. 2012;38(7 Pt 2):1 136-1 142. doi: 10.1111/j.1524-4725.2012.02466.x
20. Руяткина Л.А., Яхонтов Д.А., Ахмерова Е.В. Факторы, влияющие на сосудистую реактивность и скорость клубочковой фильтрации у больных артериальной гипертензией молодого и среднего возраста в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа. // Артериальная гипертензия. - 2015. - Т. 21. - №30 - С.294-300. [Ruyatkina LА, YAkhontov DА, Аkhmerova EV. Factors affecting the vascular reactivity and glomerular filtration rate in young and middle-aged hypertensive patients depending on the presence of type 2 diabetes mellitus. Arferial Hyperfension. 2015;21(30):294-300. (In Russ).]
21. Nakagawa T. Uncoupling of the VEGF-endothelial nitric oxide axis in diabetic nephropathy: an explanation for the paradoxical effects of VEGF in renal disease. American Journal of Physiology - Renal Physiology. 2007;292(6):F1665-F1672. doi: 10.1152/ajprenal.00495.2006
22. Nakagawa T, Sato W, Kosugi T, Johnson RJ. Uncoupling of VEGF with endothelial NO as a potential mechanism for abnormal angiogenesis in the diabetic nephropathy. J Diabefes Res. 2013;2013:184539. doi: 10.1155/2013/184539
23. Руяткин Д.С. Особенности анти- и прооксидантного статуса у женщин в зависимости от наличия артериальной гипертензии и функционального
состояния яичников: Дис.... канд.мед.наук. - Новосибирск; 2006.
[Ruyatkin DS. Osobennosfi anfi- i prooksidanfnogo sfafusa u zhenshchin v zavisimosfi of nalichiya arferial'noy giperfenzii i funkfsional'nogo sosfoyaniya yaichnikov. [dissertation]. Novosibirsk; 2006. (In Russ).] Available on: http:// www.dissercat.com/content/osobennosti-anti-i-prooksidantnogo-statusa-u-zhenshchin-v-zavisimosti-ot-nalichiya-arterialn.
Сахарный диабет. 2015;18(4):105-112
24. Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений. // Сахарный диабет. - 2012. - Т. 15. - №4 - С.17-27.
[Konenkov VI, Klimontov VV. Vasculogenesis and angiogenesis in diabetes mellitus: novel pathogenetic concepts for treatment of vascular complications. Diabetes mellitus. 2012;15(4):17-27. (In Russ).] doi: 10.14341/2072-0351-5533
Руяткина Людмила Александровна
Исхакова Ирина Сергеевна
Николаев Константин Юрьевич
Руяткин Дмитрий Сергеевич
д.м.н., профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России», Новосибирск, Российская Федерация E-mail: [email protected]
аспирант кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России», Новосибирск, Российская Федерация
д.м.н., профессор, заведующий лабораторией неотложной терапии ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины»
к.м.н., доцент кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России», Новосибирск, Российская Федерация
