CC BY
51
820 Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
Reviews and lectures
30. Bang Y.J. A randomized, open-label, phase III study of lapatinib in combination with weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2 amplified advanced gastric cancer (AGC) in Asian population: Tytan study. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 11.
31. Liu X.P., Tsushimi K., Tsushimi M. et al. Expression of p21 (WAF1/ CIP1) and p53 proteins in gastric carcinoma: its relationships with cell proliferation activity and prognosis. Cancer Lett. 2001; 170: 183—9.
32. Vagenas K., Spyropoulos C., Gavala V., Tsamandas A.C. TGFbeta1, TGFbeta2, and TGFbeta3 protein expression in gastric carcinomas: correlation with prognostics factors and patient survival. J. Surg. Res. 2007; 139: 182—8.
33. Beck C., Schreiber H., Rowley D. Role of TGF-beta in immune-evasion of cancer. Microsc. Res. Tech. 2001; 52: 387—95.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.5-002.44-02:616.14-007.64-092:612.017.1]-08
34. Goumans M.J., Liu Z., Ten D.P. TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction. Cell Res. 2009; 19: 116—27.
35. Tsukagoshi S., Hashimoto Y., Fujii G. et al. Krestin (PSK). Cancer Treat. Rev. 1984; 11 (2): 131—55.
36. Zhang H., Morisaki T., Matsunaga H. et al. Protein-bound polysaccharide PSK inhibits tumor invasiveness by down-regulation of TGF-betal and MMPs. Clin. Exp. Metastasis. 2000; 18 (4): 343—52.
37. Derynck R., Zhang Y.E. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling. Nature. 2003; 425 (6958): 577—84.
38. Elpek G.O., Gelen T., Aksoy N.H. Microvessel count, proliferating cell nuclear antigen and Ki-67 indices in gastric adenocarcinoma. Pathol. Oncol. Res. 2000; 6 (1): 59—64.
39. Lee K.E., Lee H.J., Kim Y.H. et al. Prognostic significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2003; 33 (4): 173—9.
40. Li N., Deng W., Ma J. et al. Prognostic evaluation of Nanog, Oct4, Sox2, PCNA, Ki67 and E-cadherin expression in gastric cancer. Med. Oncol. 2015; 32 (1): 433.
Смирнова Е.С.1, Богданец Л.И.1, Синопальников В.И.2
Принята в печать 11.12.15
Васильев И.М.1'2, Муранова А.В.3
АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ВЕНОЗНЫХ ТРОФИЧЕСКИХ ЯЗВ И ПУТИ КОРРЕКЦИИ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ
'ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; 117997 Москва;
2Научно-образовательный медико-технологический центр ФГБОУ ВПО «Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана»;
3ФГБУН «Государственный научный центр РФ Институт медико-биологических проблем РАН»
Обзор литературы посвящен проблеме венозных трофических язв. Представлены современные сведения об эпидемиологии и социальной значимости проблемы. Основное внимание уделено аспектам патогенетического процесса, в частности нарушениям системного иммунитета у пациентов, страдающих трофическими язвами вследствие хронической венозной недостаточности. Остается ряд нерешенных вопросов, касающихся необходимости и возможности их коррекции.
Ключевые слова: хроническая венозная недостаточность; венозные трофические язвы; системный иммунитет; системная энзимотерапия.
Для цитирования: Васильев И.М., Муранова А.В., Смирнова Е.С., Богданец Л.И., Синопальников В.И. Аспекты патогенеза венозных трофических язв и пути коррекции иммунных нарушений. Клин. мед. 2016; 94 (11): 820—826. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
Для корреспонденции: Васильев Иван Михайлович — аспирант каф. факультетской хирургии, урологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова; врач-хирург НОМТЦ МГТУ им Н.Э. Баумана; е-mail: [email protected]
Vasil'ev I.M.1,2, Muranova A.V.3, Smirnova E.S.1, Bogdanets L.I.1, Sinopal'nikov V.I.2 PATHOGENETIC ASPECTS OF VENOUS TROPHIC ULCERS AND APPROACHES TO CORRECTION OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS
department of faculty surgery and urology, medical faculty, N. I. Pirogov Russian national research medical University, Voscow, Russia;
2 Research and educational medical and technological center of Bauman MSTU, Moscow, Russia;
3 Institute of Biomedical Problems, Russian Academy of Sciences , Moscow, Russia
The review deals with the problem of venous trophic ulcers. Current data on epidemiology and social significance of this condition are presented with special reference to pathogenetic aspects of its development, such as systemic immunity disorders associated with chronic venous insufficiency. The necessity and possibility of correction of some of them are discussed. Keywords: chronic venous insufficiency; venous trophic ulcers; systemic immunity; systemic enzyme therapy.
For citation: Vasil'ev I.M., Muranova A.V., Smirnova E.S., Bogdanets L.I., Sinopal'nikova V.I. Pathogenetic aspects of venous trophic ulcers and approaches to correction of immunological disorders. Klin. med. 2016; 94 (11): 820—826. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
For correspondence: Ivan M. Vasil'ev — post-graduate, Dpt. surgery and urology, N. I. Pirogov Russian national research medical University., surgeon, Research and education of medical and technological center of Bauman MSTU. е-mail: [email protected]
Received 22.12.15 Accepted 19.04.16
Хронические заболевания вен (ХЗВ) в настоящее время являются одной из актуальных задач, решению которой посвящено немало научных исследований [1].
Наиболее сложной проблемой, далекой от окончательного разрешения, являются венозные трофические язвы (ВТЯ) — дефект кожи и глубжележащих тканей,
Клиническая медицина. 2016; 94(11)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
Обзоры и лекции
возникающий в результате хронического нарушения венозного оттока и не заживающий в течение 4—6 нед [2].
Заболеваниями вен в западных странах страдает примерно 25% населения, в Российской Федерации — до 40% населения [3, 4], в том числе ВТЯ — 1,5—2 млн в России (1—3%) и около 2% в Западной Европе [2, 5, 6].
В этой связи основные усилия специалистов были направлены на совершенствование существующих методов лечения и разработку новых лекарственных средств [7—9]. Вместе с тем, несмотря на успехи в разработке и применении новых подходов к хирургическому и консервативному методам лечения ВТЯ, количество пациентов с ВТЯ не имеет тенденции к уменьшению. По данным J. Mekkes и соавт. [10], заболеваемость ВТЯ составляет 0,20—0,35% в год. В мате -риалах Европейского венозного форума (Турин, 2002), посвященного хронической венозной недостаточности (ХВН), отмечено, что в результате применения современных методов лечения 50% язв закрываются в течение первых 4 мес, 20% остаются открытыми на протяжении 2 лет и 38% не заживают при наблюдении в течение 5 лет [11]. Даже в случае заживления ВТЯ количество рецидивов остается высоким и колеблется от 4,8 до 31,6% после хирургического лечения и от 15 до 100% в результате комплексного консервативного лечения [12, 13]. Это приводит к стойкой инвалидиза-ции пациентов трудоспособного возраста. По данным Е.М. Липницкого [14], пациенты с ВТЯ получают инвалидность чаще, чем пациенты с туберкулезом, ревматизмом и пострадавшие от транспортного травматизма вместе взятые.
Длительное лечение ВТЯ, частые их рецидивы обусловливают плохое качество жизни пациентов. Боль, зуд, потеря сна, функциональные ограничения, социальная изоляция, депрессия, разочарование в лечении, как правило, являются проявлениями этого осложнения ХВН [15]. В 2011 г. опубликован обзор литературы, который подтвердил негативное влияние болезни на связанное со здоровьем качество жизни [16].
Наряду с этим такие факторы, как высокая частота рецидивов ВТЯ, невозможность эффективного управления лечебным процессом, необходимость материально-технической поддержки и длительного непрерывного ухода, являются финансово обременительными как для пациентов, так и на государственном уровне. Например, затраты на лечение ВТЯ в США составляют 2 млрд долларов в год, в Соединенном Королевстве — 400 млн фунтов в год, в Германии общая стоимость лечения одного пациента с ВТЯ в среднем составляет 9569 евро в год, в том числе 8658 евро (92%) прямых расходов и 911 евро (8%) косвенных расходов [17—19].
Главный фактор развития трофических расстройств вследствие ХВН — гемодинамические нарушения в венозной системе нижних конечностей, в патогенезе которых основную роль играет рефлюкс крови через несостоятельные перфорантные вены [20]. Расстройства микроциркуляции при ХЗВ нижних конечностей
возникают раньше клинических проявлений ХВН и определяют тяжесть заболевания [21]. Изменения в микроциркуляторном русле характеризуются расширением капилляров и венул, замедлением кровотока по сосудам микроциркуляторного русла вплоть до стаза, утратой деления кровотока на осевой и плазматический, повышением внутрисосудистого давления, маят-никообразным или толчкообразным движением крови в венулах, уменьшением интенсивности кровотока в области гиперемии, нарушением лимфообращения, увеличением артериовенозной разницы по кислороду. Характерной особенностью строения кожи у больных с венозной гипертензией является «ореол» структурных изменений вокруг расширенных капилляров, который наблюдается при капилляроскопии. Это связано с микроотеком и перикапиллярным фибрином, а также с воздействием других белков, которые препятствуют нормальному питанию клеток кожи, предрасполагающему к ее изъязвлению [22]. Микролимфангиопатия и миграция лейкоцитов приводят к усилению микроотека и воспалению [23, 24]. A. Bollinger и A. Leu [25] в своих исследованиях показали, что более поздним проявлением венозной гипертензии являются тромбозы капилляров, которые ведут к снижению парциального давления кислорода в периферической крови и нарушению питания кожи. Эти патофизиологические процессы вызывают прогрессивные изменения кожного покрова вплоть до образования ВТЯ [26]. Нарушение функционирования микроциркуляторного русла приводит к хронизации воспалительного процесса с постоянной лейкоцитарной агрессией и изменением метаболизма эндотелиальных клеток [27].
Процесс заживления хронических ран представляет собой сложный комплекс общих и местных реакций организма, в основе которых лежит воспаление — комплексная местная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение ткани, вызванная действием различного рода агентов. Эта реакция направлена на уничтожение агента, вызвавшего повреждение, и на восстановле -ние поврежденной ткани [28].
Как известно, воспаление является нормальной защитной реакцией организма. Впервые на это указал акад. АМН СССР И.В. Давыдовский, позже определивший суть хронического воспалительного процесса, которая заключается в том, что обострения сменяются ремиссиями, когда организм подавил патоген, но не может от него полностью избавиться и восстановить ткани в очаге воспаления, и тогда воздействие неблагоприятных факторов приводит к новому обострению [29].
Исследования ран, проведенные Y. Garcia и соавт. [30] in vitro и in vivo, показали, что воспалительный ответ при неосложненном заживлении характеризуется пространственными и временными изменениями совокупностей клеток лейкоцитарного дифферона. Нарушение проницаемости капиллярной стенки и внутриклеточных мембран способствует выходу в интерсти-циальное пространство внутриклеточного субстрата,
который приобретает антигенные свойства и приводит к запуску иммунологических механизмов в развитии трофических расстройств. При этом лейкоцитарный инфильтрат, являясь основным клеточным компонентом воспалительного ответа, участвует в процессах деградации поврежденной ткани и формирования новой. При нарушении притока лейкоцитов в поврежденную ткань происходит уменьшение миграции, пролиферации, дифференцировки, что ухудшает качество заживления. По мнению разных авторов [31, 32], начиная с 70-х годов ХХ века принято считать, что воспалительный ответ способствует экспрессии факторов роста и цитокинов, которые регулируют клеточные и тканевые передвижения, необходимые для заживления. Запуская экссудацию, эмиграцию и пролиферацию, воспалительный процесс обеспечивает собственную регуляцию и создает так называемый ауторегуляторный автоматизм воспалительной реакции за счет медиаторного каскада [33, 34]. На всех этапах воспаления высвобождается большое количество разнообразных медиаторов и модуляторов воспаления, как гуморальных, так и клеточных. В процессе участвуют нейтрофилы, содержащие ингибитор высвобождения гистамина и гиста-миназу и образующие простагландин Е2 (PGE2) и другие эйкозаноиды; макрофаги, синтезирующие PGE2, а также тромбоксаны и лейкотриены и различные компоненты комплемента; эозинофилы, продуцирующие ферменты, которые нейтрализуют продукты тучных клеток и подавляют высвобождение гистамина; тучные клетки и базофилы, выделяющие биогенные амины, а также протеазу, превращающую кининоген в кинин; производные комплемента. Преобладающими эйкоза-ноидами в очаге воспаления оказываются PGE2, лейко-триен В4 и 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; стимулированные моноциты и макрофаги продуцируют цитокины, повышающие сосудистую проницаемость, адгезию и эмиграцию лейкоцитов и усиливающие репаративные процессы. Кроме того, как показали I. Yamada и соавт. [35], в развитии клинических признаков ХВН играют роль такие вазоактивные соединения, как простациклин, тромбоксан А2 и норадреналин. Не менее существенную роль в развитии воспалительных реакций играют тучные клетки, которые мигрируют и, как правило, содержатся в соединительной ткани вдоль мелких кровеносных сосудов и в больших количествах в фиброзной капсуле печени, в соединительной ткани щитовидной железы, кишечника и желчного пузыря. Эти клетки, как известно, производят гистамин, серо-тонин, производные арахидоновой кислоты, гепарина, лейкотриен, простагландины и цитокины. Гепарин и серотонин дают сосудосуживающий эффект, гистамин увеличивает проницаемость сосудов и влияет на артериальное давление [36].
В последнее десятилетие активно исследуется проблема дисфункции эндотелия венозной стенки. В 2002 г. японские исследователи S. Takase и соавт. [37] экспериментально доказали, что в условиях венозной ок-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
Reviews and lectures
клюзии в посткапиллярных венулах на поверхности эндотелиальных клеток специфические адгезивные молекулы избирательно связываются с лейкоцитами. Авторы отметили также, что количество мигрирующих лейкоцитов резко увеличивается в области окклюзии. В экспериментальных моделях на животных изучен механизм эндотелиальной дисфункции и сопутствующей лейкоцитарной миграции [37].
В 1985 г. немецкий биолог Кристиан Нюсляйн-Фоль-хард выявил в эпителиальных клетках разнообразные образораспознающие рецепторы. В 1998 г. выяснилось, что лигандом для рецептора является компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий — ли-пополисахарид. Эти данные побудили рассматривать эпителий как специфический клеточный элемент системы иммунитета, отвечающий за развитие иммунных реакций как врожденного, так и приобретенного иммунитета [38]. Основная часть образораспознающих рецепторов находится в цитоплазме клетки в области аппарата Гольджи, другие располагаются на клеточной мембране [39].
Активация эпителиальных клеток опосредована Toll-подобными рецепторами. Активированные эпителиальные клетки синтезируют противовоспалительные цитокины: интерлейкин (IL)8, GRO a, GRO в, GRO у, эпителиальный нейтрофилактивирующий пеп-тид-78 (ENA-78). Также эпителиальные клетки экспрес-сируют рецепторы для таких цитокинов, как интерферон у, IL-1, фактор некроза опухоли a (TNFa), трансформирующий фактор роста Р1, IL-12, IL-4, IL-7, IL-9.
Как показали S.K. Yang и соавт. [40], стимуляция эпителиальных клеток провоспалительными цитоки-нами ведет к экспрессии рецептора молекулы внутриклеточной адгезии типа 1 (ICAM-1) и CD54.
ICAM-1 является акцептором интегринового рецептора LFA-1 (Lymphocyte function-associated anti-gen-1), который экспрессирован на поверхности В- и Т-лимфоцитов, макрофагов, а также нейтрофилов. При моделировании венозной гипертензии у крыс показано, что введение моноклональных антигенов анти-1САМ-1 в значительной мере предотвращает накопление лейкоцитов и, таким образом, подтверждает ключевую роль ICAM-1 в лейкоцитарной миграции в ткани кожи, стенки и клапаны вен [41]. При стимуляции цитокина-ми, такими как IL-1 и TNFa, ICAM-1 резко увеличивает экспрессию на цитоплазматической мембране [42].
F. DeLano и G. Schmid-Schonbein [43], K. MacNaul [44], J. Cury [45] отмечают, что не менее важную роль в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, апоптозе играют матриксные металлопротеиназы (ММП). Они задействованы в расщеплении мембранных рецепторов, рецепторов фактора роста (FGF рецептор-1), рецепторов инсулина и молекул клеточной адгезии, выбросе апоп-тозных лигандов, таких как FAS, а также в активации и деактивации хемокинов и цитокинов; их экспрессия сходна с экспрессией белков острой фазы и регулирует -
Клиническая медицина. 2016; 94(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
Обзоры и лекции
ся противовоспалительными цитокинами, такими как ФНОа, ФНОу и IL-1P, а также бактериальными липопо -лисахаридами.
T. Alsaigh и соавт. [46] в эксперименте моделирования венозной гипертензии у крыс выявили, что повышается активность ММП-1, ММП-8 и ММП-9, а также тканевых ингибиторов ММП-1 и ММП-2.
Несмотря на большое количество исследований по изучению патогенеза воспалительных реакций, роль иммунных нарушений в развитии и рецидивирова-нии ВТЯ нижних конечностей практически не изучена. Имеются единичные публикации, указывающие на взаимосвязь между иммунным статусом, клиническими проявлениями, течением заболевания и сроками заживления ВТЯ нижних конечностей [13, 47].
По мнению ведущих флебологов, основным направлением в лечении и профилактике рецидива ВТЯ у больных, страдающих варикозной болезнью вен нижних конечностей, является хирургический метод [6, 48]. На сегодняшний день разработаны и применяются разные виды хирургических вмешательств. Несмотря на положительный клинический эффект в ближайшем послеоперационном периоде, проблема рецидивирова-ния ВТЯ сохраняется. Частота рецидивов ВТЯ в отдаленном периоде в среднем составляет до 26% [49, 50].
Консервативное лечение является комплексным, его основу составляют три основополагающих направления.
Постоянная компрессионная терапия. H. Partsch и соавт. [51] показали эффективность применения эластической компрессии нижних конечностей как одного из методов редукции динамической венозной ги-пертензии у больных с ВТЯ [52]. По мнению авторов, назначение специального медицинского трикотажа уменьшает количество рецидивов до 31%. По данным ученых из Великобритании, частота рецидивов ВТЯ в группе пациентов, у которых не применялось хирургическое лечение, достигает 38—56% на фоне применении компрессионного трикотажа [52, 53]. Согласно международным и российским рекомендациям по лечению ХЗВ, компрессионная терапия является основой лечения и профилактики у пациентов с ВТЯ.
Местное лечение с применением специальных раневых покрытий или современных лекарственных средств. На выбор способа местного лечения оказывает влияние множество факторов, среди которых наиболее значимыми являются клинические проявления раневого процесса, нарушения местного иммунитета, наличие воспалительных инфекционных осложнений [54]. Современные представления о ведении раневого процесса свидетельствуют о преимуществах заживления в условиях влажной среды, создающей оптимальные условия для заживления [54, 55]. С этой целью используются высокотехнологичные гидроактивные раневые покрытия, такие как альгинаты, гидрогели, гидроколлоиды, гидрофибры, губки, полупроницаемые пленки. Наряду с этим ряд авторов в результате исследования
местного иммунитета у пациентов с ВТЯ обнаружили значительные нарушения локального иммунитета. С целью коррекции этих нарушений авторы использовали препарат гепон, применение которого привело к улучшению иммулогических показателей и ускорению процессов регенерации, что позволило им рекомендовать включение иммуномодулирующих препаратов в комплекс лечения ВТЯ [47].
Системная фармакотерапия (флебопротекторы, антибиотики, дезагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, антигистаминные препараты). Необходимость применения указанных средств доказана многочисленными международными клиническими исследованиями, о чем свидетельствуют публикации в отечественной и зарубежной литературе, в частности на XVI Всемирном конгрессе международного союза флебологов (ШР) отмечено, что очищенная микронизированная флавоноидная фракция по своему веноспецифическому и противовоспалительному эффекту имеет самый высокий уровень рекомендаций — А [56]. Ангиопротекторы, препараты группы пентоксифиллина, а также синтетические аналоги простагландинов, по мнению ряда авторов, также ускоряют заживление ВТЯ [12, 57, 58]. S. Babaei и соавт. [59] в эксперименте на крысах выявили, что препараты группы пентоксифиллина приводят к ускорению заживления хронической раны за счет влияния на экспрессию ММП-1 и ММП-3, а также тканевого ингибитора ММП-1.
Одним из малоизученных методов лечения трофических язв является системная энзимотерапия (СЭТ). В многочисленных работах показана эффективность применения СЭТ, в частности вобэнзима, у пациентов, страдающих ХВН нижних конечностей различной этиологии (посттромбофлебитическая болезнь, варикозная болезнь). У пациентов с посттромбофлебитической болезнью отмечены такие клинически значимые изменения в улучшении самочувствия, как уменьшение болевого синдрома, регрессирование отека нижних конечностей, улучшение венозной гемодинамики по данным ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей [60, 61]. Под действием протеиназ происходит расщепление фибрина и снижение повышенного онкотического давления в пораженной ткани. К раство -рению микротромбов приводит ускорение фибриноли-за за счет активации плазминогена [62]. Рассасывание тромбов улучшает микроциркуляцию, что способствует выведению продуктов распада из кровяного русла. Результаты клинических исследований J. Guggenbichler [62] показали, что фибриновый сгусток растворяется со скоростью, пропорциональной концентрации вобэн-зима в растворе; при этом улучшаются реологические свойства крови, что приводит к улучшению трофики тканей [63].
Механизм действия СЭТ основан на воздействии гидролитических энзимов, влияющих на ключевые процессы жизнедеятельности организма. После посту-
пления препарата в организм происходит связывание энзимов с а-2М и образуется комплекс, способствующий быстрой элиминации циркулирующих в крови цитокинов, уменьшающий тромбогенную активацию эндотелия, что приводит к улучшению микроциркуляции в поврежденных тканях и улучшает качество снабжения ткани кислородом и питательными веществами. Основным противовоспалительным эффектом энзимов является инактивация медиаторов воспаления (гиста-мин, серотонин, брадикинин, простагландины). Клинически это проявляется в уменьшении отека и боли. Под действием протеолитических ферментов снижается плотность молекул адгезии (ICAM-1, Mac-1, Mel-14), что приводит к уменьшению миграции лейкоцитов и их активации в месте воспалительного процесса [64, 65]. Энзимы усиливают фагоцитарную активность макрофагов [66], расщепляют иммунные комплексы [67], регулируют активность цитокинов, снижая концентрацию провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-6 TNFa) и повышая концентрацию противовоспалительных ци-токинов (IL-4) [68]. Как считают R. Kunze и соавт. [69], энзимы не подавляют воспалительный ответ, а корректируют его течение, не допуская нарушения баланса и перехода в хроническую форму и ускоряя естественные процессы заживления. Кроме того, энзимные препараты оказывают анальгетическое действие, обусловленное гидролитическим расщеплением брадикинина. Как сказано ранее, снижение онкотического давления и напряжения тканей приводит к уменьшению отека, улучшению микроциркуляции и, как следствие, к увеличению оксигенации поврежденной ткани, а также к уменьшению болевого синдрома [66]. Важным свойством энзимных препаратов является их действие на иммунную систему. Л.Н. Денисов и соавт. [70] показали, что энзимные смеси соответствуют всем требованиям ВОЗ к оптимальным иммуномодуляторам. Преператы СЭТ влияют на активность противовоспалительных цитокинов, таких как IL-4, ФНОа, IL-6, IL-8 и др. Одним из регуляторных механизмов энзимов является подавление экспрессии цитокиновых рецепторов на клетках-мишенях, что приводит к нормализации концентрации цитокинов на системном уровне [68]. Гидролазы, которые входят в состав препаратов СЭТ, снижают активность различных адгезивных рецепторов, подавляют экспрессию молекул адгезии [64, 65]. Это приводит к уменьшению плотности адгезивных молекул в крови и, как следствие, к уменьшению интенсивности миграции иммунных клеток [71, 72]. Возрастает активность естественных киллерных клеток на 1300%, макрофагов на 700% [73]. Результатом применения СЭТ является уменьшение количества циркулирующих иммунных комплексов, а также предупреждение их осаждения и связывания с тканями [67]. При приеме полиэнзимных препаратов у пациентов с заболеваниями, требующими иммунокоррекции, выявлено снижение до нормальных показателей CD3+, CD4+, CD7+, а также клеток, экспрес-сирующих антигены HLA-DR, CD16 и CD25 [74, 75].
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
Reviews and lectures
Таким образом, в литературе, посвященной рассматриваемой проблеме, подробно описаны патогенез и клиническая картина ВТЯ у больных с ХВН, определены стратегия и тактика лечения, внедрены современные технологии в хирургические методики и консервативное лечение. Вместе с тем неудовлетворительные результаты лечения побуждают к выявлению и изучению дополнительных причин возникновения и рецидивирования ВТЯ. Среди них представляет интерес более детальное изучение нарушений местного и системного иммунитета и поиска эффективных методов их коррекции.
Конфликт интересов: Конфликта интересов нет.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Кириенко А.И. Флебологические проблемы клинической практики. Российские медицинские вести. 2007; 12 (4): 53—6.
2. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. Флебология. 2009; (3): .
3. Савельев В.С., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хронические заболевания вен в Российской Федерации. Результаты международной исследовательской программы VEIN CONSULT. Флебология. 2010; (3): 9—12.
5. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Лыткин М.И. Основы клинической флебологии. М.: Медицина; 2013.
6. Савельев B.C., Кириенко А.И., Богачев В.Ю., Богданец Л.И. Трофические язвы. В кн.: Флебология: Руководство для врачей. М.: Медицина; 2001; гл. 15: 519—51.
7. Савельев В.С., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Венозные трофические язвы. Мифы и реальность. Флеболимфология. 2000; (11): 5—10.
8. Амирасланов Ю.А., Матасов В.М., Аскеров Н.Г. Профилактика гнойных осложнений при лечении трофических язв венозной этиологии. В кн.: Материалы 2-й конференции ассоциации флебологов России. М№; 1999.
9. Вин Ф. Трофические язвы нижних конечностей. Флеболимфоло-гия. 1998; (7): 10—2.
12. Покровский А.В., Сапелкин С.В. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей — современные проблемы диагностики, классификации и лечения Ангиология и сосудистая хирургия. 2003; (1): 53—8.
13. Ханевич М.Д., Хрупкин В.И., Щелоков А.Л. Ивашкин А.Н., Фоминых Е.М. Осложненные формы хронической венозной недостаточности нижних конечностей. М.: МедЭкспертПресс; Петрозаводск: ИнтелТек; 2003.
14. Липницкий Е.М. Лечение трофических язв нижних конечностей. М.: Медицина; 2001.
21. Старцева Ю.В., Черкасов В.А., Долгалева И.В. Микроциркуля-торное русло человека при заболеваниях, требующих хирургического вмешательства: Методические рекомендации. Ч. 1: Морфология, функция и основные общие патофизиологические реакции. Пермь: Пермская государственная медицинская академия; 2004.
28. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: Учебник. 5-е изд. М.: Литтерра; 2010.
29. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина; 1969.
33. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей / Под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок. М.: Медицина; 1990.
34. Клименко Н.А. О единстве повреждения и защиты в воспалении. Врачебная практика. 1998; (6): 4—8.
38. Лебедев К.А. Понякина И.Д. Иммунофизиология эпителиальных клеток и образ распознающие рецепторы. Физиология человека. 2006; (2): 114—26. 47. Кириенко А.И., Атауллаханов Р.И., Богачев В.Ю., Богданец Л.И., Пичугин А.В., Журавлева О.В. Трофические язвы венозной этиологии и их связь с иммунным статусом. Ангиология и сосудистая хирургия. 2007; (1): 76—85. 54. Кириенко А.И., Богачев В.Ю., Богданец Л.И. Лечение трофических язв венозной этиологии. Consilium Medicum. 2000; (4): 26—32.
Клиническая медицина. 2016; 94(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
Обзоры и лекции
55. Богданец Л.И., Березина С.С., Кириенко А.И. Концепция влажного заживления венозных язв. Хирургия. 2007; (5): 60—3.
56. Сапелкин С.В. XVI Всемирный конгресс Международного союза флебологов (UIP) — обзор материалов конгресса. Ангиология и сосудистая хирургия. 2009; (4): 81—5.
58. Стойко Ю.М. Фармакотерапия ХВН: от ранних проявлений до трофических язв. Врачебные ведомости. 2002; (2): 67—71.
60. Кириенко А.И., Кошкин В.М., Богачев В.Ю. Системная энзимо-терапия в ангиологии. В кн.: Материалы Всероссийской научно-практической конференции хирургов. Калуга; 1996: 91.
61. Кириенко А.И., Кошкин В.М., Агафонов В.Ф. Системная энзи-мотерапия посстромбофлебетической болезни. В кн.: Критическая ишемия. Итоги ХХ века: Материалы 3-го Международного конгресса северных стран и регионов. Петрозаводск-Париж; 1999: 151.
68. Мазуров В.И., Лила А.М., Столов С.В. Иммунологические аспекты системной энзимотерапии. В кн.: Труды Всероссийской конференции «Проблемы медицинской энзимологии». М.; 2002: 152—3.
70. Денисов Л.Н., Хохлова Ю.В., Каратеев Д.Е. Эффективность энзимотерапии при ревматических заболеваниях. В кн.: Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.; 1996: 108.
74. Мазуров В.И., Семенова Е.В., Шемеровская Т.Г. Влияние полиэнзимных препаратов на субпопуляции CD-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом. В кн.: Материалы Юбилейной конференции, посвященной 15-летию НИИ КиЭР РАМН. Волгоград: Офсет; 2000: 89.
75. Зборовский А.Б., Стажаров М.Ю., Мозговая Е.Э. Системная энзимотерапия в лечении ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2003; (1): 64—9.
REFERENCES
1. Kirienko A.I. The problem of phlebology clinical practice. Rossi-yskie meditsinskie vesti. 2007; 12 (4): 53—6. (in Russian)
2. Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of chronic venous disease. Flebologiya. 2009; (3): . (in Russian)
3. Savel'ev V.S., Kirienko A.I., Bogachev V.Yu. Chronic venous diseases in the Russian Federation. The results of the international research program VEIN CONSULT. Flebologiya. 2010; (3): 9—12. (in Russian)
4. Jimenez Cossio J.A. Epidemiology of Chronic Venous Insufficiency. CD.; 1995.
5. Shevchenko Yu.L., Stoyko Yu.M., Lytkin M.I. Fundamentals of Clinical Phlebology. Moscow: Meditsina; 2013. (in Russian)
6. Savel'ev B.C., Kirienko A.I., Bogachev V.Yu., Bogdanets L.I. Trophic ulcers. In: Phlebology: A Guide for Doctors. Moscow: Meditsina; 2001; Ch. 15: 519—51. (in Russian)
7. Savel'ev V.S., Kirienko A.I., Bogachev V.Yu. Venous trophic ulcers. Myths and reality. Flebolimfologiya. 2000; 11: 5—10. (in Russian)
8. Amiraslanov Yu.A., Matasov V.M., Askerov N.G. Prevention of suppurative complications in the treatment of trophic ulcers of venous etiology. In: Proceedings of the 2-nd Conference of the Association of Phlebology Russia. Moscow; 1999. (in Russian)
9. Vin F. Trophic ulcers of the lower extremities. Flebolimfologiya. 1998; 7: 10—2. (in Russian)
10. Mekkes J.R., Loots M.A., Van der Wal B.J.D. Causes, investigation and treatment of leg ulceration. Br. J. Dermatol. 2003; 148: 388—401.
11. European Venous Forum Scientific Programme and Book of Abstracts. Turin: Edizioni Minerva Medica; 2002.
12. Pokrovskiy A.V., Sapelkin S.V. Chronic venous insufficiency of the lower limbs — modern problems of diagnosis, classification and treatment. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2003; (1): 53—8. (in Russian)
13. Khanevich M.D., Khrupkin V.I., Shchelokov A.L. Ivashkin A.N., Fominykh E.M. Complicated Forms of Chronic Venous Insufficiency of the Lower Extremities. Moscow: MedEkspertPress; Petrozavodsk: IntelTek; 2003. (in Russian)
14. Lipnitskiy E.M. The Treatment of Venous Ulcers of the Lower Extremities. Moscow: Meditsina; 2001. (in Russian)
15. Herber O., Schnepp W., Reiger M. A systematic review on the impact of leg ulceration on patients' quality of life. Health Qual Life Outcomes. 2007; 5: 44—55.
16. González-Consuegra R.V., Verdú J. Quality of life in people with venous leg ulcers: An integrative review J. Adv. Nurs. 2011; 67 (5): 926—44.
17. Etufugh C.N., Phillips T.J. Venous ulcers. Clin. Dermatol. 2007; 25: 121—30.
18. Simon D.A., Dix F.P., McCollum C. Management of venous leg ulcers. Br. Med. J. 2004; 328: 1358—62.
19. van Gent W.B., Wilschut E.D., Wittens C. Management of venous ulcer disease. Br. Med. J. 2010; 341: c6045.
20. Stuart W.P., Adam D.J., Allan P.L., Ruckley C.V., Bradbury A.W. Saphenous surgery does not correct perforator incompetence in the presence of deep venous reflux. J. Vasc. Surg. 1998; 28 (5): 834—8.
21. Startseva Yu.V., Cherkasov V.A., Dolgaleva I.V. Microvasculature of Human Diseases Requiring Surgical Intervention: Guidelines. Part 1: Morphology, Function and the Basic General Pathophysiological Responses. Perm'; 2004. (in Russian)
22. Browse N.L., Burnand K.G. The cause of venous ulceration. Lancet. 1982; 2: 243—5.
23. Leu A.J., Hoffmann U. Initial lymphatics of the skin: From basic research to clinical implications. J. Vasc. Invest. 1997; 3: 143—8.
24. Schields D.A., Andaz S.K. Timothy-Antoine C.A. et al. CD11b/ CD18 as a marker of neutrophil adhesion in experimental ambulatory venous hypertension. Phlebology. 1995; 10 (1): 220—1.
25. Bollinger A., Leu A.J. Evidence for microvascular thrombosis obtained by intravital fluorescence videomicroscopy. Vasa 1991; 20: 252—5.
26. Bollinger A., Leu A.J., Hoffmann U. et al. Microvascular changes in venous disease: an update. Angiology. 1997; 48: 27—32.
27. Gute D.C., Korthuis R.J., Adhesion molecule expression in postisch-emic microvascular dysfunction: activity of a micronized purified flavonoid fraction. J. Vasc. Res. 1999; 36 (1): 15—23.
28. Strukov A.I., Serov V.V. Pathological Anatomy: A Textbook. 5 Ed. Moscow: Litterra; 2010. (in Russian)
29. Davydovskiy I.V. General Pathology of Man. Moscow: Meditsina; 1969. (in Russian)
30. Garcia Y., Wilkins B., Collighan R.J., Griffin M., Pandit A. Cutaneous towards development of a dermal rudiment for enhanced wound healing response. Biomaterials. 2008; 29 (7): 857—68.
31. Simpson D.M., Ross R. The neutrophilic leukocyte in wound repair. A study with antineutrophil serum. J. Clin. Invest. 1972; 51: 2009—23.
32. Leibovich S.J., Ross R. The role of the macrophage in wound repair. Am. J. Pathol. 1975; 78: 71—100.
33. Wounds and Wound Infection: A Guide for Physicians / Eds M.I. Kuzina, B.M. Kostyuchonok. Moscow: Meditsina; 1990. (in Russian)
34. Klimenko N.A. The unity of damage and protection in inflammation. Vrachebnaya praktika. 1998; (6): 4—8. (in Russian)
35. Yamada I.T., Tomita S., Mori M., Sasatomi E., Suenaga E., Itoh T. Increased mast cell infiltration in varicose veins of the lower limbs: a possible role in the development of varices. Surgery. 1996; 119: 494—7.
36. Haviarova Z., Weismann P., Pavlikova D., Durdik S., Kovac P., Stvrtinova V., Mraz P. Mast cell infiltration in the wall of varicose veins. ActaHistochem. 2002; 104: 357—60.
37. Takase S., Lerond L., Bergan J.J., Schmid-Schonbein G.W. Enhancement of reperfusion injury by elevation of microvascular pressures. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002; 282: 1387—94.
38. Lebedev K.A., Ponyakina I.D. Immunophysiology epithelial cells and the image recognizing receptors. Fiziologiya cheloveka. 2006; (2): 114—26. (in Russian)
39. Hornef M.W., Frisan T., Vandewalle A., Normark S., Richter-Dahl-fors A. Toll-like receptor 4 resides in the Golgi apparatus and co-localizes with internalized lipopolysaccharide in intestinal epithelial cells. J. Exp. Med. 2002; 195: 559—70.
40. Yang S.K., Eckmann L., Panja A., Kagnoff M.F. Differential and regulated expression of C-X-C, C-C, and C-chemokines by human colon epithelial cells. Gastroenterology. 1997; 113: 1214—23.
41. Bergan J.J., Pascarella L., Schmid-Schonbein G.W. Pathogenesis of primary chronic venous disease: Insights from animal models of venous hypertension. J. Vasc. Surg. 2008; 47: 183—92.
42. Muller M.J., Hollyoak M.A., Moaveni Z., Brown L.T.H., Herndon D.N., Heggers J.P. Retardation of wound healing by silver sulfadiazine is reversed by Aloe vera and nystatin. Burns. 2003; 29 (8): 834—6.
43. DeLano F.A., Schmid-Schonbein G.W. Proteinase activity and receptor cleavage: Mechanism for insulin resistance in spontaneously hypertensive rat. Hypertension. 2008; 52: 415—23.
44. MacNaul K.L. Discoordinate Expression of Stromelysin, Collagenase and Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 in Rheumatoid Human Synovial Fibroblasts. Synergistic Effects of Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor-cx on Stromelysin Expression. Biol. Chem. 1990; 265: 17 238—45.
45. Cury J.D. Selective up-regulation of human alveolar macrophage collagenase production by lipopolysaccharide and comparison to collagenase production by fibroblasts. J. Immunol. 1988; 141: 4306—12.
46. Alsaigh T., Pocock E.S., Bergan J.J., Schmid-Schonbein G.W. Acute venous occlusion enhances matrix metalloprotease activity: Implications on endothelial dysfunction. Microvasc. Res. 2011; 81: 108—16.
47. Kirienko A.I., Ataullakhanov R.I., Bogachev V.Yu., Bogdanets L.I., Pichugin A.V., Zhuravleva O.V. Trophic ulcers of venous etiology and their relationship with immune status. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2007; (1): 76—85. (in Russian)
48. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int. Angiol. 2014; 2: 87—208.
49. Kulkarni S.R., Barwell J.R., Gohel M.S., Bulbulia R.A., Whyman M.R., Poskitt K.R. Residual venous reflux after superficial venous surgery does not predict ulcer recurrence. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007; 34: 107—11.
50. Barwell J.R., Ghauri A.S.K., Taylor M., Deacon C., Wakeley C., Pos-kott K.R. et al. Risk factors for healing and recurrence of chronic leg ulcers. Phlebology. 2000; 15: 49—52.
51. Partsch H., Menzinger G., Borst-Krafek B. Groiss Е. Does thigh compression improve venous haemodynamics in chronic venous insufficiency? J. Vasc. Surg. 2003; 36: 948—52.
52. Gohel M.S., Barwell J.R., Taylor M., Chant T., Foy C., Earnshaw J.J. et al. Long term results of compression therapy alone versus compression plus surgery in chronic venous ulceration (ESCHAR): randomised controlled trial. Br. Med. J. 2007; 335 (7610): 83.
53. van Gent W.B., Hop W.C., van Praag M.C., Mackaay A.J., de Boer E.M., Wittens C.H. Conservative versus surgical treatment of venous leg ulcers: A prospective, randomized, multicenter trial. J. Vasc. Surg. 2006; 44: 563—71.
54. Kirienko A.I., Bogachev V.Yu., Bogdanets L.I. Treatment of trophic ulcers of venous etiology. Consilium Medicum. 2000; (4): 26—32. (in Russian)
55. Bogdanets L.I., Berezina S.S., Kirienko A.I. Concept of moist healing of venous ulcers. Khirurgiya. 2007; (5): 60—3. (in Russian)
56. Capelkin S.V. XVI world Congress of the International Union of phlebology (UIP) review of materials of the Congress. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2009; (4): 81—5. (in Russian)
57. Hafner J., Ramelet A.-A., Schmeller W., Brunner U. Management of leg ulcers. Curr. Probl. Dermatol. 1999; 27: 4—7.
58. Stoyko Yu.M. Pharmacotherapy of CVI: from early signs to venous ulcers. Vrachebnye vedomosti. 2002; (2): 67—71. (in Russian)
59. Babaei S., Bayat M. Pentoxifylline Accelerates Wound Healing Process by Modulating Gene Expression of MMP-1, MMP-3, and TIMP-1 in Normoglycemic Rats. J. Invest. Surg. 2015; 28 (4): 196—201.
60. Kirienko A.I., Koshkin V.M., Bogachev V.Yu., Systemic enzyme therapy in angiology. In: Materials of All-Russian Scientific-practical Conference of Surgeons. Kaluga; 1996: 91. (in Russian)
61. Kirienko A.I., Koshkin V.M., Agafonov V.F. Systemic enzyme therapy postthrombophlebitis disease. In: Critical Ischemia. The Re-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/1Q.18821/Q023-2149-2016-94-11-82Q-826
Reviews and lectures
suits of the Twentieth Century: Proceedings of the 3rd International Congress of Northern Countries and Regions. Petrozavodsk—Paris; 1999: 151. (in Russian)
62. Guggenbichler J.P. Einfluss hydrolytischer Enzyme auf Thrombusbildung und Thrombolyse. Med. Welt. 1988; 39: 277—80.
63. Ernst E. Veranderung bjutrheologischen Kenngrossen durch oral eingenommenes. Wobenzym. In: Hamorheologischen Forschugsla-bor der Klinik fur physikalische medizin der universitat. Munchen; 1988: 20.
64. Gebauer F., Ransberger K., Stauder G. Kunze R. Enhancement of immune complex binding to cells by proteolytic enzymes. In: Ilnd International Congress on Biological Response Modifiers, San Diego, California, USA, 1993. San-Diego; 1993: 192—3.
65. Munzig E., Eckert K., Harrach T., Graf H., Maurer H.R. Bromelain protease F9 reduces the CD44 mediated adhesion of human peripheral blood lymphocytes to human umbilical vein endothelial cells. FEBS Lett. 1994; 351: 215—8.
66. Trevani A.S., Andonegui G.A., Inturiz M.A., Schatner M., Serebrin-sky G., Geffner J.R. Effect of proteolytic enzymes on neutrophil Fc-RII activity. Immunology. 1994; 82: 632—7.
67. Steffen C., Menzel J. Grundlagenuntersuchung zur Enzymtherapie bei Immunkomplexkrankheten. Wien. Klin. Wschr. 1985; 97: 2—11.
68. Mazurov V.I., Lila A.M., Stolov S.V. Immunological aspects of systemic enzyme therapy. In: Proceedings of Russian Conference "Problems of MedicalEnzymology". Moscow; 2002: 152—3. (in Russian)
69. Kunze R., Ransberger K., Streichan P., Gebauer F. Humoral immunomodulatory capacity of proteases in tummunocomplex decomposition and formation. In: First International Symposium on Combination Therapies. Washington D.C.; 1991.
70. Denisov L.N., Khokhlova Yu.V., Karateev D.E. The effectiveness of enzyme therapy in rheumatic diseases. In: Abstracts of the III Russian National Congress «Man and Medicine». Moscow; 1996: 108. (in Russian)
71. Berg E.L., Fromm C., Merlose J. Tsurushita N. Antibodies crossre-active with E- and P-selectin block both Eand P-selectin function. Blood. 1995; 85 (1): 31—7.
72. Homeff G., Burmester G.R. Immunomodulatorische Therapie der rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis): Einsatz von monoclonalen Antikorpern. Z. Rheumatol. 1995; 54 (2): 96—104.
73. Leskovar P. AIDS: Neuartige Therapiekonzepte. Dtsch. Z. Onkol. 1990; 18: 120—4.
74. Mazurov V.I., Semenova E.V., Shemerovskaya T.G. Effect of polyenzyme preparations on CD of a subpopulation of lymphocytes in patients with rheumatoid arthritis. In: Materials of Jubilee Conference Dedicated to the 15th Anniversary of the Institute NII KiER RAMN. Volgograd: Ofset; 2000: 89. (in Russian)
75. Zborovskiy A.B., Stazharov M.Yu., Mozgovaya E.E. Systemic enzyme therapy in the treatment of rheumatic diseases. Nauchno-prak-ticheskaya revmatologiya. 2003; (1): 64—9. (in Russian)
Поступила 22.12.15 Принята в печать 19.04.16
