CC BY
93
Трисветова Е.Л.,
доктор медицинских наук, профессор 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета
Аритмогенная кардиомиопатия/ дисплазия правого желудочка
Аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка (АКПЖ) относится к неишемическим первичным кардиомиопатиям, поражающим правый желудочек. Для АКПЖ характерны фиброзно-жировые изменения миокарда, зоны гипокинезии в свободной стенке правого желудочка и ассоциация с тяжелыми аритмиями, происходящими из правого желудочка.
Понятие «жирное сердце» существует с древних времен. В начале XX века встречались описания жирового перерождения ткани правого желудочка сердца как предполагаемая причина смерти. В 1905 г. W. Osler описал «пергаменто-подобное истончение стенок сердца с дилатацией всех камер», в дальнейшем ставшее известным как болезнь Uhl. Описание аномалии, проявляющейся врожденным недоразвитием миокарда правого желудочка, пополнило перечень разнообразных названий («пергаментное сердце», болезнь Osler, болезнь Uhl, аплазия правого желудочка и т.д.), использовавшихся в первой половине XX века для определения аплазии или гипоплазии миокарда правого желудочка. В 1977 г. G. Fontaine et al. предложили термин «аритмогенная дисплазия правого желудочка».
Определение
Аритмогенная кардиомиопатия/дис-плазия правого желудочка определяется как патология мышцы сердца, часто семейная, характеризующаяся структурной и функциональной аномалией правого желудочка, связанной с замещением миокарда жировой и фиброзной тканью.
Эпидемиология
Распространенность АКПЖ изучена мало, поскольку начало заболевания протекает бессимптомно. В случае нерас-
познанных первых симптомов и развития застойной сердечной недостаточности проявления трактуются как дилатацион-ная кардиомиопатия, что также вызывает трудности изучения распространенности АКПЖ. Считают, что заболевание встречается у 1:3000 - 10000 населения. В Италии распространенность АКПЖ выше по сравнению с другими географическими регионами и составляет 4:1000 населения. В США частота АКПЖ составляет 0,4%; в некоторых районах Италии - 0,8%. В 80% случаев заболевание выявляют в возрасте до 35 лет, чаще у мужчин (Ж: М = 1:2,7). Вместе с тем возрастной диапазон составляет 13-73 года. В структуре внезапной сердечной смерти АКПЖ выявляют часто (17-20% случаев) у лиц молодого возраста (детей и подростков), профессиональных спортсменов.
Этиология
Причины развития АКПЖ во многом остаются не выясненными. Существует четыре основных теории, частично объясняющие развитие заболевания:
• Теория дизонтогенеза объясняет появление болезни как результат врожденной аномалии правого желудочка;
• Теория дегенеративных изменений объясняет заболевание нарушением обмена веществ, при котором происходит постепенная замена кардиомиоцитов жировой и фиброзной тканью;
• Воспалительная теория рассматривает связь с перенесенным миокардитом, возникшим на фоне врожденной предрасположенности к инфекции (вирусной);
• В теории апоптоза причиной гибели клеток миокарда и замещения их жировой и фиброзной тканью считают нарушение регуляции процесса запрограммированной клеточной смерти.
Существуют доказательства семейных наследственных случаев (30-50%), поскольку обнаружены 6 генов, ответственных за развитие болезни, однако точный генетический механизм пока не ясен. В большинстве семей, где выявляли более одного заболевшего, наиболее вероятным типом наследования считался аутосомно-доминантный с меняющейся степенью экспрессии. Отмечают связь АКПЖ с шестью генами, контролирующими синтез белков: Placophillin -2 (PKP2), Desmoplacin (DSP), Desmocolin-2 (DSC2), Placoglobin (PCG), Transforming growth factor P3 (TGF), Desmoglein-2 (DSG2).
Описан по крайней мере один хорошо известный вариант АКПЖ, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу (болезнь Naxos). Этот тип наследования был обнаружен на Греческом острове Naxos и связан с геном, кодирующим белок плакоглобин, локализующийся на коротком плече 17 хромосомы (17q21). Наличие этой хромосомной мутации приводит к дефекту образования плако-глобина и десмоплакина, входящих в состав клеточного адгезивного комплекса, что вызывает прогрессирующую гибель клеток с их фиброзно-жировым замещением. Эта форма болезни проявляется,
№1 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l3
помимо поражения сердца, эпидермаль-ной патологией - кератозом ладоней и стоп, а также «шерстистыми» волосами. Частота заболевания среди членов семьи достигает 90%.
Выделяют патогенетически подобный АКПЖ синдром Carvajal, возникающий в результате мутации гена десмоплакина (6p24), наследуемый по аутосомно-ре-цессивному типу.
Примеры состояний и заболеваний, вызывающих развитие АКПЖ:
• Семейные, неизвестный ген;
• Мутации гена белка вставочного диска: плакоглобина, десмоплакина, плакофилина 2, десмоглеина 2, десмо-коллина 2,
• Мутации генов сердечных рианиди-новых рецепторов (RyR2);
• Мутации генов трансформирующего фактора роста рэ (TGF рз);
• Несемейные: воспалительные.
Морфология
Описано два морфологических варианта АКПЖ: жировой (40% случаев) и фиброзно-жировой (60% случаев). В случае жирового варианта происходит частичное или полное замещение стенки правого желудочка жировой тканью (поражается верхушка или инфундибу-лярный отдел) при отсутствии фиброза и воспалительных инфильтратов. Для фиброзно-жирового варианта характерна жировая инфильтрация в сочетании с выраженным фиброзом, воспалительными инфильтратами (преимущественно Т-клеточными) и истончением стенки правого желудочка (обычно диафрагмальной ниже створки трикуспидального клапана) менее 3 см с последующим формированием аневризм. Атрофия миокарда правого желудочка развивается вследствие повреждения и апоптоза клеток. В патологический процесс изредка вовлекаются левый желудочек и межжелудочковая перегородка. Характерный признак АКПЖ - аневризматическое расширение правого желудочка в диафрагмальной, верхушечной или инфундибулярной области - «треугольник дисплазии», который выявляют при аутопсии в 50% случаев.
Гистологические исследования при АКПЖ свидетельствуют о том, что патологический процесс начинается с эпикарда и распространяется волнообразно в сторону эндокарда. Замещение миокарда носит неоднородный характер: в тол-
ще фиброзно-жировой ткани остаются атрофированные волокна миокарда.
Патогенез
Поскольку очаги жирового перерождения и интерстициального фиброза при АКПЖ не проводят электрические импульсы, дезорганизованная структура сердца способствует возникновению беспорядочной электрической активности. Электрические импульсы становятся рассеянными, возникают нарушения ритма, проводимости и сократимости сердца. Ухудшение насосной функции правого желудочка приводит к расширению камер правого сердца, наряду с систолической дисфункцией появляется сердечная недостаточность.
Механизмы нарушений ритма сердца
Спектр нарушений ритма при АКПЖ включает частые желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков. Наиболее распространенное нарушение ритма -мономорфная желудочковая тахикардия, исходящая из области выходного тракта правого желудочка. Существует три основных фактора, вызывающих аритмию сердца при АКПЖ:
• дисперсия рефрактерности, обусловленная наличием выживших кардио-миоцитов в участках фиброзно-жировой ткани;
• замедление внутрижелудочковой проводимости на фоне блокады правой ножки пучка Гиса;
• наличие электрической деполяризации в диастолу в зонах «медленного проведения», что подтверждается появлением поздних потенциалов желудочков при регистрации сигнал-усредненной ЭКГ.
Клинические признаки
Первым проявлением АКПЖ в 80% случаев становится синкопе или внезапная сердечная смерть. В 20% случаев пациенты обращаются за помощью в связи с нарушением ритма сердца. Субъективные ощущения пациентов зависят от характера аритмии и появления признаков сердечной недостаточности: ощущение перебоев в работе сердца, сердцебиение, головокружение, боли в области сердца, одышка, отеки, утомляемость, слабость.
Необходимые инструментальные методы исследования: ЭКГ, суточное монитори-рование ЭКГ, ЭКГ высокого разрешения, ЭКГ с нагрузочным тестом, электрофизиологическое исследование сердца, эхокар-
диографическое исследование (ЭхоКГ), вентрикулография правого желудочка, магнитно-резонансная томография, трансвенозная биопсия правого желудочка.
На ЭКГ определяют спонтанные желудочковые тахикардии с изменением комплекса QRS по типу блокады левой ножки пучка Гиса, отрицательные зубцы Т в отведениях на фоне синусового ритма, волну «эпсилон» в отведении V, (небольшая зазубрина в конце комплекса QRS, вызванная замедленной межжелудочковой проводимостью), уширение комплекса QRS, неполную блокаду правой ножки пучка Гиса, эктопические тяжелые аритмии: желудочковую экстрасистолию, фибрилляцию желудочков, предсердную тахикардию, фибрилляцию предсердий.
Признаки АКПЖ при ЭхоКГ исследовании, выполненном в различные периоды заболевания:
• дилатация правого желудочка;
• нарушение сократимости правого желудочка (асинергия, диффузная гипокинезия);
• локальная аневризма правого желудочка;
• снижение фракции выброса правого желудочка;
• повышенная трабекулярность;
• трикуспидальная регургитация;
• эмболия легочной артерии;
• отсутствие изменений левых отделов сердца.
В установлении диагноза помогают результаты магнитно-резонансной томографии, при которой визуализируются участки замещения миокарда жировой тканью, локальное истончение стенок и аневризмы правого желудочка, а также дилатация его полости и снижение региональной и глобальной сократительной функции. Однако жировую ткань, расположенную внутри миокарда, не всегда отличают от жировой ткани на эпикарде, свойственной здоровым людям.
Признаки АКПЖ при магнитно-резонансной томографии:
• жировая инфильтрация правого желудочка;
• дилатация и расширение правого желудочка;
• локальная гипокинезия стенки правого желудочка;
• дисфункция правого желудочка;
• избыточная трабекулярность правого желудочка;
14 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№1 • 2011
• аневризма правого желудочка.
Биопсия правого желудочка относится к высокоспецифичным методам исследования, обладающим низкой чувствительностью. Гистологический состав биоптата: >3% жировой ткани, >40% фиброзной ткани, <45% кардиомиоцитов свидетельствует об АКПЖ. Следует помнить о высокой частоте ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Метод имеет недостаточно высокую чувствительность при сегментарном характере поражения, а также в связи с тем, что биоптат часто берется из межжелудочковой перегородки, тогда как при АКПЖ жировые изменения затрагивают в основном свободную стенку и распространяются от эпикарда к эндокарду. При взятии материала из свободной стенки правого желудочка чувствительность метода составляет 67%, специфичность - 92%.
Разработаны диагностические критерии для выявления АКПЖ, включающие большие и малые признаки (МеКеппа е! а1., 1994 г.; беги!! е! а1., 2004 г.)
Большие диагностические критерии
1. Дисфункция правого желудочка:
• выраженная дилатация и снижение фракции выброса правого желудочка при отсутствии или минимальном вовлечении левого желудочка;
• очаговая аневризма правого желудочка;
• выраженная сегментарная дилата-ция правого желудочка;
2. Гистологическая характеристика:
• фиброзно-жировое замещение миокарда при эндомиокардиальной биопсии;
3. Нарушение проводимости:
• эпсилон - волна в отведениях У1-3;
• уширение комплекса QRS (> 110 мс) в отведениях У1-3;
4. Семейный анамнез:
• семейный характер заболевания, подтвержденный гистологическими исследованиями (при аутопсии или при хирургическом вмешательстве).
Малые диагностические критерии
1. Дисфункция правого желудочка:
• умеренная дилатация и/или снижение фракции выброса правого желудочка при интактном левом желудочке;
• умеренная сегментарная дилатация правого желудочка;
• регионарная гипокинезия правого желудочка;
2. Нарушения проводимости:
• инвертированный зубец Т в отведениях У2_3 при отсутствии блокады правой ножки пучка Гиса у лиц старше 12 лет;
• поздние потенциалы желудочков на ЭКГ высокого разрешения;
3. Аритмии:
• желудочковая тахикардия с морфологией комплексов, напоминающей блокаду левой ножки пучка Гиса;
• частая желудочковая экстрасисто-лия (>1000 в сутки);
4. Семейный анамнез:
• внезапная сердечная смерть близких родственников в возрасте < 35 лет;
• наличие АКПЖ у близких родственников (клинический диагноз, основанный на данных критериях).
Считают, что диагноз весьма вероятен, если имеется 2 больших критерия, или 1 большой и 2 малых, или 4 малых критерия.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз АКПЖ проводят с заболеваниями сердца, характерными признаками которых являются аритмии, увеличение размеров правых отделов сердца, застойная сердечная недостаточность: дилатаци-онная кардиомиопатия, болезнь иы, острый миокардит, инфаркт миокарда правого желудочка, легочная гипертен-зия, порок трехстворчатого клапана, застойная сердечная недостаточность, тахиаритмии с широкими комплексами и морфологией блокады левой ножки пучка Гиса.
Клинические и инструментальные методы исследования ЭКГ, ЭхоКГ, магнитно-резонансная томография, биопсия миокарда являются основополагающими для установления диагноза.
Прогноз
Аритмогенная кардиомиопатия/дис-плазия правого желудочка - прогрессирующее заболевание, при котором развивается тяжелая правожелудочковая сердечная недостаточность, в случае если пациент не погибает в молодом возрасте вследствие внезапной сердечной смерти. Смертность больных с АКПЖ составляет 2,5% в год.
Неблагоприятный прогноз имеют пациенты с синкопе, повторными эпизодами желудочковой тахикардии, а также с подтвержденными структурными изменениями правого желудочка.
Высокий риск смерти при АКПЖ отмечают в следующих случаях:
• у юных пациентов;
• у пациентов с периодически повторяющимися синкопе;
• у пациентов с указанием на остановку сердца или устойчивую фибрилляцию желудочков;
• у пациентов с клиническими признаками правожелудочковой недостаточности;
• у пациентов с вовлечением левого желудочка;
• в случае наличия членов семьи с высоким риском гена АКПЖ;
• у пациентов с увеличением дисперсии QRS > 40 мс;
• у пациентов с болезнью Naxos.
Лечение
В настоящее время отсутствуют эффективные методы лечения, позволяющие достичь значительного успеха при АКПЖ. Целью проводимой терапии является предотвращение смерти от остановки сердца и фибрилляции желудочков, а также коррекция сердечной недостаточности. Применяют фармакологическое лечение, имплантацию кардиовертера-дефибриллятора, катетерную аблацию, трансплантацию сердца.
Фармакологическое лечение предусматривает применение антиаритмических препаратов: бета-адреноблокаторов, амиодарона, соталола. Эффективны при АКПЖ соталол и амиодарон, которые применяют как монотерапию или в комбинации с бета-адреноблокаторами. В исследованиях у небольших групп пациентов соталол был эффективнее в большинстве случаев (83%) в сравнении с верапамилом (50%), амиодароном (25%), бета-адреноблокаторами (29%). Амиода-рон показан в случае непереносимости соталола или отсутствия ответа на него.
Убедительных данных, доказывающих клиническую эффективность антиаритмических препаратов в снижении внезапной сердечной смерти на сегодняшний день не существует. Противоречивы мнения специалистов по поводу назначения антиаритмических препаратов у «асимптомных» пациентов с АКПЖ, клинико-морфологическими изменениями правого желудочка без аритмий. Одни считают, что назначение бета-адре-ноблокаторов в этих случаях оправдано, поскольку снижается риск развития ад-
№1 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |15
ренергически-стимулированных аритмий. Другие указывают на проаритмические эффекты препаратов, способных спровоцировать появление нарушений ритма и проводимости, и нежелательное применение их в случае «немого» течения болезни. Асимптомные пациенты должны регулярно обследоваться у кардиолога и получать лечение при появлении первых симптомов (аритмии, сердечная недостаточность и т.д.).
Пациентам с высоким риском внезапной сердечной смерти (эпизодами остановки сердца в анамнезе, гемоди-намически значимой желудочковой тахикардией, вовлечением в патологический процесс левого желудочка, частыми синкопе) показана имплантация кардио-вер-тера-дефибриллятора. Этот электронный антиаритмический аппарат эффективно предупреждает развитие внезапной сердечной смерти у данной категории больных, а также замедляет прогресси-рование снижения сократительной функции миокарда и риск развития сердечной недостаточности. Полагают, что использование кардиовертера-дефибриллятора эффективно для вторичной профилактики внезапной сердечной смерти, убедительных данных для первичной профилактики не получено.
Показаниями к имплантации кардио-вертера-дефибриллятора являются следующие состояния:
• остановка сердца вследствие желудочковой тахикардии либо фибрилляции желудочков;
• симптомная фибрилляция желудочков, не индуцируемая при программированной стимуляции во время электрофизиологического исследования;
• неэффективность фармакологического лечения, выбранного после выполнения электрофизиологического исследования;
• тяжелое поражение правого желудочка с выраженной клинической симптоматикой в случае желудочковой тахикардии;
• внезапная сердечная смерть ближайших родственников.
Катетерная аблация применяется в случаях рефрактерности желудочковой
тахикардии к выбранным лекарственным препаратам, идентификации участков электрической активности при электрофизиологическом исследовании. К сожалению, в большинстве случаев (60-85%) желудочковая тахикардия рецидивирует, поскольку появляются новые аритмоген-ные локусы вследствие прогрессирова-ния фиброзно-жирового перерождения миокарда. Долгосрочная выживаемость пациентов после катетерной аблации улучшается.
Поскольку многоцентровых исследований по изучению выживаемости пациентов с АКПЖ на фоне проводимой терапии не проводили, уровень доказательности рекомендуемых методов лечения для профилактики внезапной сердечной смерти невысок.
В рекомендациях АСС/АНА^С (2006) по лечению пациентов с желудочковыми аритмиями для профилактики внезапной сердечной смерти указано следующее:
Класс I - имплантация кардиовер-тера-дефибриллятора рекомендуется пациентам с АКПЖ в случае документированной устойчивой желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, получающим оптимальную медикаментозную терапию, у которых предполагаемая продолжительность жизни с хорошим качеством составляет более 1 года (уровень доказательности В).
Класс II а - амиодарон или соталол могут быть эффективны при лечении устойчивой желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков у пациентов с АКПЖ в случае противопоказаний для имплантации кардио-вертера-дефибриллятора (уровень доказательности С).
Катетерная аблация может быть дополнительным методом лечения у пациентов с АКПЖ и рецидивирующей желудочковой тахикардией, рефрактерной к оптимальной лекарственной противо-аритмической терапии (уровень доказательности С).
В случае появления симптомов сердечной недостаточности проводят стандартные лечебные мероприятии с применением рекомендованных классов лекарственных
препаратов (ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы и т.д.).
Хирургические методы лечения применяют при АКПЖ редко. При тяжелой сердечной недостаточности выполняют кардиомиопластику правого желудочка, в случае бивентрикулярной недостаточности - трансплантацию сердца.
Необходимо генетическое исследование, при этом должны обследоваться пациент с АКПЖ и родственники первой линии. Идентификация патогенетической мутации у членов семьи позволяет диагностировать заболевание до появления клинических симптомов.
И С П О Л Ь З О В А Н Н А Я Л И Т Е Р А Т У Р А
1. СедовВ.М., Яшин С.М., ШубикЮ.В. // Вест. арит-мологии. - 2000. - № 20. - C. 23-30.
2. Сторожаков Г.И. // Лечеб. дело. - 2009. - №1. -С. 3-12.
3. Wichter Т, Paul TM, Eckardt L. et al. // Herz.
- 2005. - Vol. 30 (2). - P. 91-101.
4. Corrado D, Basso С., Nava A, Thiene G. // Cardiol. Rev. - 2001. - Vol. 9 (5). - P. 259-265.
5. Frances R.J. // Int. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 110 (3). - P. 279-287.
6. Anderson E.L. // Am. Fam. Physician. - 2006. -Vol. 73 (8). - P. 1391-1398.
7. AwadM.M., CalkinsH, Judge D.P. // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2008. - Vol. 5, N5. - P. 258.
8. Calkins H. // Curr. Opin. Cardiol. - 2006. - Vol. 21. -P. 55-63.
9. Corrado D, Basso C, Thiene G. // Heart. - 2009. -Vol. 95. - P. 766-773.
10. Corrado D, Basso C, Thiene G. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - Vol. 30, N 6.- P. 1512-1520.
11. ElDemellawy D, Nasr A., AlowamiS. // Am. J. Forens. Med. Pathol. - 2009. - Vol. 30, N1. - P. 78-83.
12. Fiorelli A.I., Coelho G.H., Oliveira J.L. Jr. et al. // Transplant. Proc. - 2009. - Vol. 41, N3. - P. 962-964.
13. Frances R.J. // Int. J. Cardio. - 2006. - Vol. 110. -P. 279-287.
14. Fromer M. et al. // Rev. Esp. Cardiol. - 2006. -Vol. 59. - P. 1328.
15. Hamid M.S., Norman M, Quraishi A. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 1445-1450.
16. Herren T, Gerber P.A., Duru F. // Clin. Res. Cardiol.
- 2009. - Vol. 98, N3. - P. 141-158.
17. Kies P., Bootsma M, Bax J. et al. // Heart Rhythm. -2006. - Vol. 3. - P. 225-234.
18. MallatZ, TedguiA., Fontaliran F. et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335. - P. 1190-1196.
19. Marcus F, Towbin J.A. // Circulation. - 2006. -Vol. 114, N17. - P. 1794-1795.
20. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G. et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 113, N14. - P. 1807-1816.
21. Moric-Janiszewska E, Markiewicz-Loskot G. // Eu-ropace. - 2007. - Vol. 9. - P. 259-266.
22. Pike R. // Can. J. Cardiovasc. Nurs. - 2009. -Vol. 19, N2. - P. 5-9.
23. Sen-Chowdhry S. et al. // Circulation. - 2007. -Vol. 115. - P. 1710-1720.
24. Sen-Chowdhry S., Lowe M.D., Sporton S.C., Mc-Kenna W.J. // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 117, N9. - P. 685-695.
25. Zipes D., Camm J., Borggrefe M. et al. // Europace.
- 2006. - Vol. 8. - P. 746-837.
