CC BY
225
Антимюллеров гормон (АМГ) у девочек-подростков с гиперандрогенией
П.С. БОГДАНОВА*, к.м.н. М.А. КАРЕВА, к.м.н. И.С. ЯРОВАЯ, к.м.н. О.А. ЗЛОТНИКОВА, к.м.н. А.В. ИЛЬИН, акад. РАН и РАМН И.И. ДЕДОВ
Anti-Mullerian hormone (AMH) in the adolescent girls presenting with hyperandrogenism
P.S. BOGDANOVA, M.A. KAREVA, I.S. YAROVAYA, O.A. ZLOTNIKOVA, A.V. ILYIN, I.I. DEDOV
ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва
Антимюллеров гормон (АМГ) является надежным маркером нарушений фолликулогенеза. В статье освещены результаты определения АМГ у 57 девочек-подростков с различными вариантами течения гиперандрогении, его взаимосвязь с выраженностью клинических симптомов и уровнем андрогенов в периферической крови.
Ключевые слова: гиперандрогения, синдром поликистозных яичников, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, девочки-подростки.
Anti-Mullerian hormone (AMH) is known to be a reliable marker of disturbances in folliculogenesis. The present paper is designed to report the results of AMH determination in 57 adolescent girls differing in the clinical course of hyperandogenism depending on the severity of its symptoms and androgen levels in the peripheral blood.
Key words: anti-Mullerian hormone hyperandrogenism, polycystic ovary syndrome, non-classical form of congenital adrenal cortical dysfunction, adolescent girls.
Симптомы избытка мужских половых гормонов встречаются в популяции женщин репродуктивного возраста в 10—15% случаев. Гетерогенность клинической картины значительно затрудняет диагностику этого состояния. До 90% случаев гиперандрогении (ГА) обусловлено синдромом поликистозных яичников (СПКЯ); неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН) встречается в 3—5% случаев [1]. Клиническая картина НК-ВДКН и СПКЯ практически не различается. Алгоритмы диагностики СПКЯ исходно разработаны для женщин репродуктивного возраста; их использование в отношении девочек-подростков требует адаптации [2]. В соответствии с критериями Роттердамского консенсуса, для диагностики СПКЯ в клинической картине должны присутствовать 2 из 3 признаков: 1) симптомы ГА или повышение андрогенов в крови; 2) олигоменорея; 3) эхогра-фические признаки поликистоза яичников. СПКЯ в первую очередь предполагает наличие овариальной дисфункции, протекающей с избыточной секрецией андрогенов, но разграничить вклад овариальной и надпочечниковой ГА невозможно [3].
Преждевременное адренархе (ПА) — одно из самых ранних проявлений ГА. Известно, что при ПА основным источником андрогенов является сетчатая зона коры надпочечников. В проспективных работах у девочек с ПА репродуктивного возраста показана высокая вероятность развития СПКЯ [4].
ПА — термин, отражающий избыточную активность сетчатой зоны коры надпочечников до 8 лет, основным клиническим проявлением которого является раннее появление лобкового оволосения (преждевременное пубархе). В норме у девочек начало пубертата манифестирует телархе — увеличением молочных желез, пубархе следует позже. Обратный порядок появления вторичных половых признаков называется «неправильным пубертатом» и тоже отражает избыточную секрецию андрогенов надпочечниками. Неизвестно, является ли ПА первым проявлением формирующегося СПКЯ или самостоятельным вариантом ГА.
Поиск дифференциально-диагностических критериев овариальной и надпочечниковой ГА является одним из наиболее важных направлений в понимании патогенеза этого состояния. Потенциальным маркером овариальной ГА является антимюллеров гормон (АМГ). Длительное время он использовался в качестве показателя фолликулярного резерва яичников, но сейчас приобретает все большее значение как индикатор нарушения фолликулогене-за. АМГ является гликопротеином из семейства трансформирующего фактора роста р. Впервые он был выделен из ткани яичников в 1984 г. [5]. АМГ секретируется клетками гранулезы яичников, а его уровень с большой чувствительностью и специфичностью отражает наличие первичных и антральных фолликулов. Клетки гранулезы яичников являются
© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2012
*e-mail: [email protected]
единственным значимым источником продукции АМГ [6]. В ряде исследований [7, 8] было показано 3-кратное повышение уровня АМГ при СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами. Его секреция преимущественно происходит в антральных фолликулах, вторичные фолликулы также продуцируют его, но в меньшем количестве. Высокая концентрация АМГ при СПКЯ обусловлена не только увеличением пула мелких фолликулов, но и избыточным синтезом белка в каждом из них. Концентрация АМГ в фолликулярной жидкости при этом заболевании превышает нормальный уровень приблизительно в 75 раз [6].
Физиологическая роль АМГ в фолликулогене-зе не вполне яна, но в целом ее можно определить как ингибирующую: торможение развития примор-диальных фолликулов; ингибирование активности ароматазы в клетках гранулезы; снижение чувствительности антральных фолликулов к ФСГ, препятствие выбору и росту доминантного фолликула [9].
Избыток андрогенов в ткани яичника является наиболее вероятной причиной чрезмерного вовлечения примордиальных фолликулов в первичную стадию роста. В ряде работ исследовалась взаимосвязь АМГ с другими гормональными показателями. Результаты большинства исследований противоречивы. Однако можно выделить наиболее часто встречаемые тенденции: АМГ положительно корре-лируется с уровнем общего тестостерона, индексом свободных андрогенов и уровнем андростендиона. Данные о влиянии ожирения, величины окружности талии и гиперинсулинемии/инсулинорезистентно-сти также противоречивы, однако в наиболее крупных исследованиях показано, что эти факторы не оказывают прямого влияния на концентрацию АМГ [ 7, 10—12]. Практически согласуются между собой результаты, полученные при изучении связи уровня АМГ с данными ультразвуковой фолликулометрии. Максимальные концентрации АМГ определяются у пациенток с большим количеством фолликулов 2—9 мм в диаметре [13, 14]. Изменения в уровне АМГ у
подростков с СПКЯ аналогичны таковым у взрослых женщин и не зависят от ИМТ [15]. Исходя из независимости содержания АМГ от гормонального статуса, метаболических изменений и уровня инсулина, D. DewaШy и соавт. [22] предложили новые критерии диагностики СПКЯ, одним из которых является уровень АМГ.
Если предположить существование различных патогенетических вариантов синдрома ГА, то изучение дифференциальных маркеров наиболее интересно в подростковом возрасте, в период формирования патологического процесса. Моделью надпочечниковой ГА, безусловно, может служить ВДКН. Неправильное течение пубертата (пубархе значительно раньше телархе) также отражает заинтересованность надпочечников в формировании заболевания. И, напротив, появление клинической картины ГА после наступления менархе свидетельствует в пользу овариального характера гиперпродукции андрогенов.
Цель настоящего исследования — оценка уровня АМГ при различных клинических вариантах ГА у девочек-подростков и изучение его связи с клиническими и лабораторными маркерами ГА.
Материал и методы
В пилотное исследование включены 57 девочек-подростков. Пациентки с синдромом пубертатной ГА были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 27 девочек с анамнезом преждевременного (ранее 8 лет) или ускоренного (ранее 9 лет) пубархе или неправильным порядком появления вторичных половых признаков (пубархе предшествовало те-лархе в возрасте до 10 лет) — группа неправильного пубертата (НП). Во 2-ю группу были включены 20 девочек с правильным порядком появления вторичных половых признаков (правильный пубертат, ПП). Группу сравнения составили девочки-подростки с генетически верифицированным диагнозом ВДКН (табл. 1).
Таблица 1. Клинические данные обследованных групп
Показатель НП ПП р (НП/ПП) ВДКН р (НП/ВДКН-1, ПП/ВДКН-2)
Количество пациентов 27 20 ж 10
Возраст, годы 14,7+1,6 15,3+1,5 ж 16,3+1,3 р1=0,007
Рост, см 160,9+7,2 162,0+6,9 ж 154,0+5,8 р2=0,02
SDS роста 0,12+1,26 0,13+1,13 ж -1,5+1,1 р1=0,004
р2=0,003
Масса тела, кг 62,5+16,7 67,6+17,8 ж 55,7+10,8 Ж
ИМТ, кг/м2 24,2+6,44 25,5+6,0 ж 22,9+3,1 Ж
SDS ИМТ 0,99+1,47 1,24+1,31 ж 0,92+0,68 Ж
Возраст адренархе, годы 8,4+1,5 11,0+1,5 0,00009 — Ж
Возраст менархе, годы 11,8+1,17 12,6+1,7 ж 13,4+2,2 Ж
Возраст после менархе, лет 2,85+1,60 2,78+1,42 ж 2,62+0,99 Ж
Примечание. Ж — отсутствие статистически значимых различий.
Критерии включения в исследование:
— наличие 2 из 3 перечисленных признаков: ан-дрогензависимая дермопатия (гирсутизм), гиперан-дрогенемия (повышение уровня андрогенов в крови), олигоменорея;
— гинекологический возраст (время, прошедшее с момента менархе) более 1,5 лет, но не более 5 лет.
Критерии исключения: предшествовавшее лечение гормональными контрацептивами, препаратами, влияющими на стероидогенез в яичниках или надпочечниках; наличие заболеваний, могущих провоцировать развитие вторичной ГА или способствовать нарушению фолликулогенеза (сахарный диабет 1-го типа, гиперкортицизм, гиперпролакти-немия, гипотиреоз); прием препаратов, побочным эффектом которых является развитие ГА и анову-ляция (вальпроат и др.); для девочек с ВДКН — декомпенсация первичной надпочечниковой недостаточности, как глюкокортикоидного, так и мине-ралокортикоидного компонентов (уровень17-ОП более 30 нмоль/л, уровень прямого ренина более 39 мкЕд/мл).
Клинический осмотр включал определение антропометрических показателей (рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), SDS роста и ИМТ, а также оценку выраженности симптомов ГА, сбор данных о раннем развитии и гинекологическом анамнезе; уточнялся порядок прохождения стадий полового развития (возраст адренархе, порядок появления телархе). Оценивался возраст менархе, наличие/отсутствие регулярного менструального цикла на момент осмотра. Степень нарушений менструального цикла расценивалась как аменорея при отсутствии менструаций более 6 мес, как олигоме-норея — при средней продолжительности менструального цикла более 40 дней или при наличии менее 9 менструальных циклов в год (по данным календаря менструаций). Отмечалось наличие/отсутствие дисфункциональных маточных кровотечений. Степень гирсутизма оценивали по модифицированной шкале Ферримана—Голлвея в 9 андрогензависимых зонах: верхняя губа, подбородок, грудь, плечо, верхняя часть живота, нижняя часть живота, спина, поясница, бедра. В каждой зоне рост волос оценивался по 5-балльной шкале: 0 — отсутствие роста волос, 1 — единичные волосы, 2 — слабый, 3 — умеренный, 4 — обильный рост волос. Суммарное число баллов >8 рассчитывалось как отклонение от нормы (наличие гирсутизма); умеренно выраженный гирсу-тизм — от 8 до 12 баллов, более 12 баллов — тяжелая степень гирсутизма.
Гормональное обследование проводилось на 3—7-й дни менструального цикла до 11 ч утра натощак. Определяли уровни: тестостерона, 17-ОП, ДГЭАС, СССГ, ФСГ, ЛГ. Содержание общего тестостерона, эстрадиола, ФСГ и ЛГ в сыворотке определяли методом усиленной хемилюминесценции с по-
мощью автоматического иммунохимического анализатора Vitros ECi (Ortho Clinical Diagnoxtics, «Johnson & Johnson»). Уровень ДГЭАС, кортизола и СССГ исследовали с помощью хемилюминесцентного метода на автоматической системе Cobas («Roche»). Для оценки концентрации 17-ОП в сыворотке использовали радиоиммунный анализ (Immunotech, ISO 9001-13485). Вычисление фракции свободного и биологически доступного тестостерона проводили с помощью математической модели, с использованием уровня секс-стероид связывающего глобулина (СССГ) и альбумина сыворотки крови (http://www. issam.ch/freetesto.htm). Уровень АМГ в сыворотке определяли методом иммуноферментного анализа с помощью набора DSL-10-14400 ACTIVE Mullerian Inhibiting Substance/Anti-Mullerian Hormone (MIS/ AMH) Enzyme-Linked Immunosorbent (ELISA). Набор предназначен для научных исследований и не имеет референсных значений.
УЗИ органов малого таза проводили у всех девочек-подростков трансабдоминально, на 3—7-й дни менструального цикла. Наличие или отсутствие эхографических признаков мультифолликулярной структуры яичников оценивали в соответствии с критериями Роттердамского консенсуса [16]. Объем яичников >10 мл или наличие более 12 фолликулов <10 мм в диаметре в отсутствии желтого тела или доминантного фолликула расценивали как эхографи-ческая картина поликистозных яичников. У большинства обследованных девочек наличие доминантного фолликула не определялось и оценивался объем максимального яичника. В случае визуализации фолликула >1 см оценивали объем противоположного яичника.
Статистическую обработку данных проводили с использованием прикладных программ Statistica («StatSoft Inc.», США, версия 8.0). Средние показатели представлены как среднее арифметическое значение ±SD. Перед статистической обработкой результатов проверяли нормальность распределения показателей по тесту Шапиро—Уилка. Ни один из показателей не имел классического нормального распределения, в связи с чем были использованы непараметрические критерии. Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался критерий Манна—Уитни. Для сравнения более двух независимых выборок — метод сравнения средних рангов. Для анализа связи двух признаков использовался анализ ранговой корреляции по Спирмену. Критический уровень значимости различий принимался равным 0,05.
Результаты
На первом этапе сравнивали уровни АМГ в выделенных группах. Содержание АМГ определяли у 47 подростков с ГА (группа НП — я=27, группа
Таблица 2. Уровень АМГ при различных формах гиперандроге-нии и ВДКН
Группа
Уровень АМГ, нг/мл
Неправильного пубертата (и=27) Правильного пубертата (n=20) ВДКН (n=10)
4,0+3,4 7,0±4,4 2,45+1,9
Таблица 3. Объем яичников у девочек разных групп
Группа
Объем яичников, мл
НП ПП ВДКН
9,99±3,54 14,27+4,61 7,57±3,30
ВДКН
□ Median
□ 25%—75% I Min—Max
ВДКН
□ Median
□ 25%—75% I Min—Max
Рис. 1. Различия в уровне АМГ между группами ВДКН, НП и ПП.
Рис. 2. Объем яичников у девочек разных групп.
ПП — я=20), в группу сравнения вошли 10 девочек с генетически верифицированным диагнозом ВДКН (табл. 2).
Уровень АМГ в группе ПП был статистически значимо выше, чем в других группах. Значимых различий между группами НП и ВДКН выявлено не было, что говорит о меньшей степени выраженности патологии развития фолликулов у этих девочек (рис. 1). Увеличение объема яичников и увеличение числа мелких фолликулов (<1 см) является клиническим признаком хронической ановуляции. У большинства девочек из группы ПП наличие доминантного фолликула не определялось, а средний объем яичников статистически значимо превышал таковой у девочек с НП. Следует отметить, что объем яичников в группе ПП значительно превышал норму (10 мл), что свидетельствует в пользу нарушений фолликулогенеза в этой группе.
Как и уровень АМГ, объем яичников в группе НП не отличался от такового в группе ВДКН (табл. 3). У девочек с НП он был близок к нормальным значениям, а при ВДКН полностью соответствовал норме (рис. 2). Эти данные еще раз свиде-
тельствуют об отсутствии выраженных отклонений в функции яичников при НП и ВДКН и косвенно указывают на преимущественно надпочечниковый характер ГА в этих группах.
Следующим этапом нашей работы являлась оценка взаимосвязи уровня АМГ с клиническими симптомами ГА — объемом яичников, выраженностью олигоменореи и гирсутизма. Перед непосредственным выполнением этой части исследования был проведен сравнительный анализ групп по изучаемым признакам. Группы НП и ПП статистически значимо отличались по выраженности олигоме-нореи и гирсутизма (табл. 4).
Уровень АМГ положительно коррелировал с объемом яичников в общей группе девочек с ГА (/=0,53; р<0,05). Эта корреляция сохранялась в группе НП (/=0,45; р<0,05). В группе ПП отмечалась лишь тенденция к наличию такой связи (/=0,35; р<0,1) (рис. 3). При анализе зависимости между уровнем АМГ и выраженностью нарушений менструального цикла выявлена отрицательная корреляция в общей группе обследованных (/=-0,42; р<0,05); в группах НП и ПП сохранялись тенденции к данной отрица-
Таблица 4. Сравнение клинических данных между группами правильного и неправильного пубертата
Показатель НП ПП Р
Количество менструальных циклов в год 9,5+3,0 6,9+3,1 0,02
Гирсутизм, балл по шкале Ферримана—Голлвея 14,26+7,8 7,7+5,3 0,003
Рис. 4. Взаимосвязь уровня АМГ и степени нарушений менструального цикла у девочек с гиперандрогенией без подразделения на группы.
Рис. 3. Взаимосвязь уровня АМГ и объема яичников у девочек с гиперандрогенией в целом и при разделении на группы правильного и неправильного пубертата.
тельной зависимости (рис. 4). В настоящей работе не было выявлено связи между степенью выраженности гирсутизма (количество баллов по шкале Ферримана—Голлвея) и уровнем АМГ.
Учитывая выявленные различия в уровне АМГ и клинических симптомах ГА, мы исследовали взаимосвязь уровней андрогенов с концентрацией АМГ. В обеих группах были определены концентрации тестостерона, свободного тестостерона, ДГЭАС, 17-ОП и соотношение ЛГ/ФСГ. Статистически значимые отличия были выявлены в уровне ДГЭАС и соотношении гонадотропинов (ЛГ/ФСГ) (табл. 5). При оценке связи уровня общего тестостерона, ин-
Рис. 5. Корреляции уровня АМГ с концентрацией обшего тестостерона, свободного тестостерона и соотношением гонадотро-пинов при гиперандрогении без подразделения на группы.
Таблица 5. Сравнение андрогенов и соотношения гонадотропинов в исследуемых группах
Показатель НП ПП Р
Тестостерон общий, нмоль/л 1,84+0,68 1,76+0,84 0,8
Тестостерон свободный, нмоль/л 0,038+0,019 0,033+0,018 0,2
ДГЭАС, мкмоль/л 10,00+5,06 6,93+3,67 0,03
17-ОП, нмоль/л 3,89+2,06 2,98+1,09 0,17
ЛГ/ФСГ 1,21+0,79 2,15+0,9 0,002
Таблица 6. Взаимосвязи уровня тестостерона, индекса свободного тестостерона, ДГЭАС, 17-ОП и ЛГ/ФСГ с уровнем АМГ
Показатель Группа Коэффициент корреляции Статистическая значимость
Тестостерон, нмоль/л Общая 0,14 N8
НП 0,16 N8
ПП 0,14 N8
Индекс свободного Общая 0,04 N8
тестостерона, нмоль/л НП 0,19 N8
ПП 0,11 N8
17-ОП, нмоль/л Общая 0,13 N8
НП 0,27 N8
ПП 0,01 N8
ДГЭАС, мкмоль/л Общая -0,26 <0,1
НП -0,18 N8
ПП -0,25 N8
ЛГ/ФСГ Общая 0,54 <0,05
НП 0,60 <0,05
ПП -0,22 N8
декса свободного тестостерона, ДГЭАС и 17-ОП с содержанием АМГ как в общей группе девочек с гиперандрогенией, так и в группах НП и ПП, не было выявлено статистически значимых корреляций (табл. 6). Соотношение гонадотропинов положительно коррелировало с уровнем АМГ в общей группе обследованных и в группе НП. У девочек с ПП этой взаимосвязи не наблюдалось (рис. 5).
Обсуждение
Полученные результаты подтверждают предположение, согласно которому клиническая картина и патогенез ГА при неправильном пубертате в анамнезе отличаются от ГА, развившейся после нормально протекавшего пубертата. Данные указывают на признаки патологической функции яичников в группе ПП и отсутствие таковых в группах НП и ВДКН, что позволяет говорить о преобладании ова-риальной дисфункции в группе ПП. Совокупность клинических и лабораторных данных у этих девочек предполагает высокую вероятность развития классического фенотипа СПКЯ: значительное увеличение объема яичников и уровня АМГ, выраженная олигоменорея, склонность к повышению отношения ЛГ/ФСГ, что отражает хроническую ановуля-цию в этой группе. Отсутствие аналогичных изменений в группе НП при полной клинической и лабораторной картине ГА, а также отсутствие различий
в объеме яичников и уровне АМГ при сравнении с группой ВДКН у этих девочек позволяет считать, что гиперпродукция андрогенов имеет в основном надпочечниковое происхождение.
Увеличение количества фолликулов, вступивших в начальные фазы роста, естественным образом коррелирует с уровнем АМГ. В группе ПП мы выявили значительное увеличение как объема яичников, так и уровня АМГ, но сила взаимосвязи между этими признаками была слабее, а ее статистическая значимость мала (р<0,1). Эти отклонения, наиболее вероятно, обусловлены несколькими факторами. При овариальной ГА происходит не только увеличение количества самих фолликулов, но и значительно возрастает экспрессия АМГ; увеличение объема яичников происходит в результате роста пула фолликулов различных стадий развития — примордиальных, первичных и антральных, но все они в разной степени продуцируют АМГ. Таким образом, увеличение доли антральных фолликулов 4—6 класса приводит к значительному увеличению объема яичников, но в меньшей степени влияет на уровень АМГ.
Ни одно из этих объяснений нельзя считать исчерпывающим, поскольку точный механизм секреции АМГ в норме и патологии остается неясным. Наглядной иллюстрацией тому является исследование 8. СаИеаи^опагё и соавт. [8], в котором изучали экспрессию гена АМГ в клетках гранулезы у пациенток с СПКЯ и здоровых женщин после стимуля-
ции овуляции. При СПКЯ экспрессия АМГ была значительно выше как в маленьких (8—13 мм), так и в больших фолликулах (17—22 мм). Количество мРНК АМГ в маленьких фолликулах было несколько выше, чем в больших (р=0,08), но в группе здоровых женщин эта тенденция отсутствовала (р=0,25). Концентрация самого белка в фолликулярной жидкости маленьких фолликулов при СПКЯ оказалась намного больше, чем у здоровых женщин.
В настоящей работе обнаружены значительные различия в степени гирсутизма между исследуемыми группами. В группе ПП рост волос в андроген-зависимых зонах был значительно меньше, чем при НП, а средний уровень (7,7±5,3 балла) соответствовал верхней границе нормы (8 баллов). Объяснить столь выраженные различия достаточно сложно. Более высокий уровень ДГЭАС в этой группе может быть одним из факторов, влияющих на выраженность андрогензависимой дермопатии. Тем не менее по данным литературы [17], этот гормон не является ключевым звеном в появлении и прогрессии гирсутизма.
Отрицательная корреляция между уровнями ДГЭАС и АМГ в общей выборке была недостоверной (р<0,1). При делении на группы можно было ожидать усиление этой связи в группе НП, где уровень ДГЭАС достоверно выше, однако этого не наблюдалось. В работе S. Carlsen и соавт. [12] также была выявлена отрицательная зависимость между уровнями ДГЭАС и АМГ. Одним из возможных объяснений является меньшая выраженность нарушений фолликулогенеза у пациенток с преимущественной гиперпродукцией андрогенов надпочечниками.
Множество работ, направленных на выявление специфических маркеров СПКЯ, не увенчались успехом. Уровни андрогенов повышены только у части больных с клинической картиной ГА. Отсутствует и корреляция между повышением уровня андрогенов и выраженностью симптомов заболевания [18]. Существует несколько объяснений этой проблемы: 1) выраженная гетерогенность состояний, протекающая с функциональной гиперандрогенией и объединенных диагнозом СПКЯ; 2) несовершенство методов определения андрогенов и их низкая чувствительность в диапазоне низких значений [19—21].
В настоящем исследовании не было получено достоверных корреляций между уровнем андроге-нов в периферической крови и АМГ, что говорит о независимости АМГ как маркера нарушений фол-ликулогенеза. Корреляции уровней АМГ и с различными стероидами в других работах не согласуются между собой и, возможно, обусловлены методами формирования выборки [9, 10]. Следует отметить, что выборки во всех исследованиях были недостаточно большими для экстраполяции результатов на популяцию в целом. Необходимо проведение стратифицированных работ для изучения связи содер-
жания АМГ с уровнем других гормонов на широких выборках пациентов.
Выявленная нами корреляция между АМГ и уровнем отношения гонадотропинов в общей группе и у девочек с НП отражает нормальное повышение уровня АМГ при ановуляции. Отсутствие этой закономерности в группе ПП еще раз свидетельствует о многофакторности и сложных гормональных взаимоотношениях при выраженном нарушении выбора и созревании доминантного фолликула.
В заключение необходимо отметить, что ни один из исследованных нами параметров не может применяться непосредственно для дифференциальной диагностики «надпочечниковой» и «овариальной» формы ГА ввиду широкого разброса значений. При статистически значимых различиях между группами большой внутригрупповой разброс уровней АМГ не позволяет определить пороги значений, характерных для того или иного варианта ГА. Выявленные различия в уровне АМГ между группами только подтверждают патогенетическую гетерогенность состояний, приводящих к общей клинической картине. Валидизация АМГ как критерия диагностики СПКЯ требует исследований на более широких выборках.
Выводы
1. При синдроме ГА уровень АМГ и объем яичников у девочек с правильным пубертатом в анамнезе значимо выше, чем у девочек с неправильным пубертатом.
2. Уровень АМГ и объем яичников у девочек с гиперандрогенией и неправильным пубертатом в анамнезе не отличается от соответствующих показателей при ВДКН, что свидетельствует в пользу общих механизмов патогенеза ГА при данных состояниях.
3. Уровень АМГ положительно коррелирует с объемом яичников и отрицательно — с выраженностью олигоменореи.
4. Уровень АМГ не коррелирует с уровнем ан-дрогенов в периферической крови как в общей выборке пациентов с ГА, так и в группах правильного и неправильного пубертата.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: И.И. Дедов, М.А. Карева, П.С. Богданова
Сбор и обработка материала: П.С. Богданова, М.А. Карева, И.С. Яровая, О.А. Злотникова, А.В. Ильин.
Статистическая обработка данных: П.С. Богданова.
Написание текста: П.С. Богданова.
Редактирование: М.А. Карева.
ЛИТЕРАТУРА
1. Azziz R., Carmina E., Dewailly D. The androgen excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete taskforse report. Fertil Steril 2009; 91: 456—488.
2. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2007; 19: 41—47.
3. Kumar A., Woods K., Bartolucci A., Azziz R. Prevalence ofAdrenal Androgen Excess in Patients with PCOS: Discussion. Clin Endocrinol 2005; 62: 6: 644—649.
4. Ibanez L., DiMartino-Nardi J., Potau N. Premature adrenarche — normal variant or forerunner of adult disease? Endocrine Reviews 2000; 21: 671—696.
5. Bern V., Picard J.Y., Dien T., Laur L, Nath J. Production ofAnti-Mullerian Hormone: Another Homology between Sertoli and Granulosa Cells. Endocrinology 1984; 114: 1315—1320.
6. La Marca A., Broekmans F.J., Volpe A., FauserB.C., Macklon N.S. Anti-Mullerian hormone (AMH): what do we still need to know? Human Reproduction 2009; 24: 2264—2275.
7. Piltonen T., Morin-Papunen L., Koivunen R., Perheentupa A., Ruokonen A., Tapanainen J.S. Serum anti-Mullerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome. Human Reprod 2005; 20: 1820—1826.
8. Catteau-Jonard S., Jamin S.P., Leclerc A., Gonzales J., Dewailly D., di Clemente N. Anti-Mullerian Hormone, Its Receptor, FSH Receptor, and Androgen Receptor Genes Are Overexpressed by Granulosa Cells from Stimulated Follicles in Women with Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4456—4461.
9. Pellatt L., Rise S., Mason H. Anti-Mullerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? Reproduction 2010; 39: 5: 825—833.
10. Nardo L.G., Yates A.P., Roberts S.A., Pemberton P., Laing I. The relationships between AMH, androgens, insulin resistance and basal ovarian follicular status in non-obese subfertile women with and without polycystic ovary syndrome. Human Reprod 2009; 24: 2917—2923.
11. Piouka A., Farmakiotis D., Katsikis I., Macut D., Gerou S., Panidis D. Anti-Mullerian hormone levels reflect severity of PCOS but are negatively influenced by obesity: relationship with increased luteinizing hormone levels. Am J Phys Endocrinol Metabol 2009; 296: E238—E243.
12. Carlsen S.M., Vanky E., Fleming R. Anti-Mullerian hormone concentrations in androgen-suppressed women with polycystic ovary syndrome. Human Reprod 2009; 24: 1732—1738.
13. Jayaprakasan K., Campbell B., Hopkisson J., Johnson I., Raine-Fenning N. A prospective, comparative analysis of anti-Mullerian hormone, inhibin-B, and three-dimensional ultrasound determinants of ovarian reserve in the prediction of poor response to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril 2010; 93: 3: 855— 864.
14. Laven J., Mulders A., Visser J., Themmen A., de Jong F., Fauser B. Anti-Mullerian Hormone Serum Concentrations in Normoovulatory and Anovulatory Women of Reproductive Age. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 318—323.
15. Siow Y., Kives S., HertweckP., Perlman S., Fallat M.E. Serum mul-lerian-inhibiting substance levels in adolescent girls with normal menstrual cycles or with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2005; 84: 4: 938—944.
16. Balen A., Laven J., Tan S. Ultrasound assessment of polycystic ovary: international consensus definitions. Human Reprod Update 2003; 9: 6: 505—514.
17. Deplewski D., Rosenfeld R. Role of Hormones in Pilosebaceous Unit Development. Endocrine Reviews 2000; 21: 4: 363—392.
18. Stener-Victorin E., Holm G., Labrie F. Are There Any Sensitive and Specific Sex Steroid Markers for Polycystic Ovary Syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2: 810—819.
19. Legro R.S., SchlaffW.D., DiamondM.P., Coutifaris C., Casson P.R., Brzyski R.G., Christman G.M., Trussell J.C., Krawetz S.A., Snyder P.J., Ohl D., Carson S.A., Steinkampf M.P., Carr B.R., McGovern P.G., CataldoN.A., Gosman G.G., Nestler J.E., MyersE.R., Santoro N., Eisenberg E., Zhang M., Zhang H. for the Reproductive Medicine Network. Total Testosterone Assays in Women with Polycystic Ovary Syndrome: Precision and Correlation with Hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 5305—5313.
20. Гончаров Н.П., Кация Г.В. Современные методы определения тестостерона. Вестн репрод здоровья 2008; 1: 31—37.
21. Rosner W., Vesper H. On behalf of The Endocrine Society the endorsing organizations. Toward Excellence in Testosterone Testing: A Consensus Statement. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4542—4548.
22. Dewailly D., Pigny P., Soudan B., Catteau-Jonard S., Decanter C., Poncelet E., Duhamel A. Reconciling the Definitions of Polycystic Ovary Syndrome: The Ovarian Follicle Number and Serum Anti-M+-llerian Hormone Concentrations Aggregate with the Markers of Hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4399— 4405.
