CC BY
49
0 медицинский
совет_ »I 2013
О.М. АНТОНЕНКО, к.м.н., Клинико-диагностический центр «Этерик», Москва
АНТИБИОТИКО-АССОЦИИРОВАННАЯ ДИАРЕЯ
В ПРАКТИКЕ ВРАЧА ПЕДИАТРА. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ
Рациональная антибиотикотерапия является одной из важнейших составляющих в лечении детей с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями. Однако широкое и не всегда обоснованное применение антибиотиков в педиатрической практике нередко приводит к развитию разнообразных осложнений.
Ключевые слова: диарея, антибиотики, кишечник, водно-электролитный баланс, бактериофаги
Среди наиболее часто встречающихся побочных реакций при приеме антибактериальных препаратов у детей является развитие диареи, которая может возникнуть как во время антибио-тикотерапии, так и через некоторое время после окончания курса лечения.
Причины диарей, связанных с применением антибиотиков, можно разделить на 3 группы:
■ аллергические, токсические и фармакологические побочные эффекты самих антибиотиков;
■ осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике;
■ избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интерстинальной микрофлоры.
Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) - это 3 и более эпизодов неоформленного стула в течение 2 или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств или в течение 8 нед. после их отмены, если не выявлена другая причина.
У детей частота встречаемости ААД составляет от 11 до 40%. Причины ААД могут зависеть от вида АБП, его механизма действия, дозы, продолжительности курса. Ряд АБ может оказывать прямое воздействие на структуру кишечного эпителия (неомицин, амоксициллина клавуланат), другие -на кишечный кровоток (пенициллин, сульфанила-
миды), третьи способны стимулировать мотили-новые рецепторы и ускорять моторику кишки (эритромицин), но главной причиной ААД является влияние АБ на экосистему кишечника. Наблюдаемые при ААД качественные и количественные нарушения нормальной микробиоты кишечника могут сопровождаться суперинфекцией и клинически значимой активацией условно-патогенных энтеробактерий с развитием колитов и энтероколитов. Наибольшая вероятность развития ААД возникает при приеме АБ широкого спектра действия (амоксициллина клавулюнат, амокси-циллин), плохо всасываемых из кишечника, секре-тируемых с желчью (клиндамицин, линкомицин, тетрациклин, цефтриаксон, цефиксим). Менее выраженное негативное влияние на микробиоци-ноз кишечника оказывают плохо проникающие обратно в кишечник из крови АБ (пенициллин, аминогликозиды) и АБ узкого спектра. По результатам исследований, ААД встречается у 5-10% пациентов, получавших ампициллин, у 10-25% -амоксициллин/клавуланат, у 15-20% - цефиксим и у 25% - другие антибиотики.
При этом В.Ф. Учайкин и А.А. Новокшенов подчеркивают, что до 20% всех антибиотико-ассоциированных диарей и 90-100% наиболее тяжелой формы ААД - псевдомембранозных колитов обусловлено Clostridium difficile-инфекцией. Риск развития диареи вызванной Clostridium difficile, Clostridium perfringens, возрастает при увеличении длительности антибактериальной терапии и у детей до 5 лет. К другим, наиболее часто встречаемым воз-
ifc
будителям ААД относят: Pseudomonas aerugenosa, Clostridium perfringens, Salmonella species, Klebsiella oxytoca, грибы рода Candidae.
C. difficile-ассоциированная диарея у детей раннего возраста чаще протекает без лихорадки и интоксикации по типу энтероколита. При этом возможно появление болей в животе, но чаще болезненность со стороны кишечника выявляется лишь при его пальпации. Отмечается легкое или умеренное учащение дефекации, как правило, не приводящее к выраженным водно-электролитным нарушениям. Несмотря на высокую частоту инфицирования Cl. difficile новорожденных, симптомы диареи у них наблюдаются редко. Это объясняется незрелостью рецепторов слизистой оболочки кишечника, что обусловливает их нечувствительность к токсинам, недостаточной активностью воспалительного ответа, а также протективным действием материнского молока у детей, находящихся на грудном вскармливании. Могут иметь значение и материнские антитела к Cl. difficile. Наиболее высокая частота клинически манифестного клостридио-за у детей отмечена в возрасте от 6 мес. до 2 лет, поскольку кишечный микробиоценоз, как и барьерные функции кишечника, формируется лишь к концу 2-го года жизни.
И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинически различают 3 формы ААД:
■ простую диарею;
■ геморрагический колит;
■ псевдомембранозный колит.
Клиническая картина антибиотикоассоцииро-ванных поражений толстой кишки чрезвычайно полиморфна - от небольшого малобеспокоящего больных поноса на фоне в целом удовлетворительного самочувствия до тяжелого колита, сопровождающегося тяжелой интоксикацией, многократной диареей, сильнейшей астенизацией, лихорадкой. У детей могут наблюдаться мучительные позывы с выделением крови и слизи из прямой кишки, а также выраженные болевые ощущения. Простая (наиболее частая) форма диареи, характеризуется невыраженным диарейным синдромом, отсутстви-
ем гипертермии, боли в животе носят весьма умеренный характер. При эндоскопическом исследовании слизистая оболочка толстой кишки (СОТК) несколько гиперемирована и отечна, иногда отмечаются единичные петехиальные эрозии. При объективном исследовании живот обычно умеренно вздут, по ходу пальпации толстой кишки отмечается болезненность.
■ Наблюдаемые при ААД качественные и количественные нарушения нормальной микробиоты кишечника могут сопровождаться суперинфекцией и клинически значимой активацией условно-патогенных энтеробактерий с развитием колитов и энтероколитов
Геморрагический колит, вызываемый Cl. difficile или Klebsiella oxytoca, проявляется многократным водянистым стулом, впоследствии с примесью крови, сопровождающимся приступообразными болями в животе, субфибрилитетом. Эндоскопически обнаруживают отечную, гиперемированную СОТК с множественными геморрагическими эрозиями, локализующимися как бы на возвышениях. Гистологическая картина неспецифична и характеризуется воспалительной инфильтрацией lamina propria с примесью нейтрофилов, микроэрозиями, повреждением крипт с уменьшением продукции слизи.
Тяжелое течение заболевания с развитием псевдомембранозного колита сопровождается наличием наряду с кишечными проявлениями внекишечных симптомов: тахикардии, гипотонии, явлений дегидратации и электролитных нарушений. Вследствие экссудативной энтеропатии возникают нарушения белкового обмена. Тяжелыми осложнениями заболевания являются развитие перфорации или токсической дилатации толстой кишки. В 95% случаев ПМК манифестирует тяжелой диареей 4-10 раз в день, стул может быть водянистым, светлым или зеленоватым с большим
ft
количеством слизи и прожилками крови. Особую диагностическую сложность представляют случаи, когда заболевание манифестирует общими симптомами: лихорадкой, коллапсом, а кишечные симптомы присоединяются позже. При эндоскопическом исследовании толстой кишки при псевдо-мембранозном колите на фоне гиперемированной и разрыхленной слизистой оболочки видны белесоватые мембраны диаметром от 2 до 20 мм, плотно спаянные с кишечной стенкой. Гистологически выявляют поверхностный некроз СОТК с экссудатом лейкоцитов и фибрина, перемешанных со слизью. Крипты заполнены слизью, в собственной пластинке - выраженная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами.
В ряде случаев у детей Cl. difficile может стать причиной рецидивирующей или хронической диареи, повторных кишечных колик или других гастроинтестинальных симптомов, которые могут сопровождаться плохим аппетитом и задержкой роста.
■ Важнейшими достоинствами фаготерапии являются высокая чувствительность патогенной микрофлоры к бактериофагу, возможность первоначального
применения небольших доз бактериофага, сочетаемость со всеми видами традиционной антибактериальной терапии, отсутствие противопоказаний к фагопрофилактике и фаготерапии
ЛЕЧЕНИЕ ААД
Тактика ведения детей с выявленной ААД включает этиопатогенетические и симптоматические аспекты терапии. Лечение ААД желательно начинать с отмены или смены ранее принимаемого АБ. Диарея, вызванная неинфекционными причинами, обычно самостоятельно купируется через несколько дней после отмены.
Важным моментом при тяжелых и средне-тяжелых формах ААД является проведение ораль-
ной регидратационной терапии, направленной на восстановление водно-электролитного баланса (ОРС-глюкосолан, Цитроглюкосолан, Регидрон). При тяжелом состоянии пациента показана парентеральная регидратация полиионными кристалло-идными растворами (трисоль, кватрасоль и др.). Недопустимо применение противодиарейных средств, угнетающих моторику кишечника. Так, прием Лоперамида или дифеноксида гидрохлорида может вызвать стаз кишечного содержимого, что приводит к увеличению длительности контакта токсинов C. difficile со слизистой оболочкой толстого кишечника, дальнейшему прогрессированию воспалительно-деструктивного процесса и усилению размножения возбудителя. У больных ААД и ПМК противодиарейные препараты провоцируют развитие тяжелого осложнения - токсического мегаколона.
При легких вариантах C. Difficile-ассоциирован-ных диарей, развившихся у детей с благополучным преморбидным фоном, назначение этио-тропного лечения не требуется. В то же время у детей раннего возраста, у пациентов с нейтропе-нией, тяжелыми хроническими заболеваниями и пороками развития (особенно желудочно-кишечного тракта) даже при легких формах инфекции использование антиклостридиальных препаратов считается обоснованным. Абсолютными показаниями для специфической этио-тропной терапии являются тяжелые формы заболевания, продолжающаяся диарея после отмены антибиотиков, а также рецидив инфекции на фоне повторного курса их применения. Базовые мероприятия, включающие отмену антибиотиков и регидратацию, приводят к исчезновению диареи лишь у 15-25% пациентов, поэтому большинство больных нуждаются в проведении этиотропной антибактериальной терапии. Основными препаратами при ААД, ассоциированной с C. difficile, являются метронидазол и ванкомицин.
Несмотря на достигнутые успехи в профилактике и лечении клостридиальных инфекций, остается ряд проблем. Метронидазол и ванкомицин обычно применяются для терапии C. difficile-инфекции. Однако существует потенциально
высокий риск формирования резистентности микроорганизмов к антибиотикам, и этот риск увеличивается необходимостью длительного лечения антибиотиками. Антибиотики вызывают и другие побочные эффекты, в том числе серьезные аллергические реакции. К тому же ни одна из применяемых схем этиотропной терапии не гарантирует полную санацию кишечника от спор кло-стридий, в связи с чем довольно часто регистрируются рецидивы болезни, в том числе и множественные, а лечение таких пациентов представляет еще большую сложность.
Перспективным направлением в терапии ААД в качестве средств селективной деконтаминации является применение препаратов бактериофагов (рис. 1).
Внутриклеточно репродуцирующиеся бактериальные вирусы (фаги) вызывают лизис патогенных и условно-патогенных микробных клеток, в связи с чем отличаются высокой антибактериальной активностью. В отличие от химиотерапев-тических лекарственных средств бактериофаги оказывают специфическое направленное действие строго в отношении соответствующих микроорганизмов, не причиняя вреда нормальной микрофлоре. Важнейшими достоинствами фаготерапии являются высокая чувствительность патогенной микрофлоры к бактериофагу, возможность первоначального применения небольших доз бактериофага, сочетаемость со всеми видами традицион-
Рисунок. Анатомия бактериофага
ной антибактериальной терапии, отсутствие противопоказаний к фагопрофилактике и фаготерапии. Доказано стимулирующее действие стафилококкового бактериофага на бифидобактерии -важнейший компонент микробиоценоза кишечника. Использование бактериофагов для лечения инфекционных заболеваний стимулирует факторы специфического и неспецифического иммунитета. Важно, что размножение бактериофага возможно лишь в присутствии чувствительных к нему бактерий. После гибели последней микробной клетки в очаге инфекционного поражения он прекращает свою активную деятельность и бесследно выводится из организма. Эффективность применения бактериофагов состоит в активном воздействии на антибиотико-устойчивые микробы.
■ Бактериофаги изготавливаются с соблюдением высоких требований к асептике и представляют собой высокоочищенные препараты, поэтому их можно назначать как взрослым, так и детям
Создание высокоэффективных препаратов бактериофагов достигается их постоянной адаптацией к циркулирующим штаммам за счет обновления фаговых рас и производственных бактериальных штампов. Эта особенность выгодно отличает фаги от других антимикробных препаратов - антибиотиков, эубиотиков или вакцин, где производственные штаммы или штаммы-продуценты, или синтезированное вещество не подлежат каким-либо модификациям. Такая пластичность бактериофаговых препаратов обеспечивает продолжение первичной фагоустойчивости возбудителей.
По составу различают поливалентные (активные по отношению к различным видам и сероварам одного возбудителя) и комбинированные (с содержанием фагов к нескольким возбудителям) бактериофаги, что позволяет получить лечебный эффект при наличии микробных ассоциаций. В настоящее время применяют следующие виды бактериофагов: стафилококковый бактериофаг, клебсиеллезный
бактериофаг, колипротейный бактериофаг, синег-нойный бактериофаг, интести-бактериофаг, Пиобактериофаг и Секстафаг (табл. 1). Последние объединяют несколько видов бактериофагов, активных в отношении стафилококков, стрептококков, клебсиелл, эшерихий, протеев и псевдомонад . Россия обладает огромным опытом в производстве препаратов бактериофагов. ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России производит препараты бактериофагов в виде безрецептурных лекарственных средств, которые находятся в свободном для пациентов доступе в аптеке. Бактериофаги изготавливаются с соблюдением высоких требований к асептике и представляют собой высокоочищенные препараты, поэтому их можно назначать как взрослым, так и детям (табл. 2).
1 Таблица 1. Схема выбора бактериофагов
| Название микроорганизма Бактериофаг
| При избыточном росте одного из условно-патогенных микроорганизмов
- Кишечная палочка гемолитическая, кишечная полочка с измененными свойствами - Бактериофаг коли жидкий - Бактериофаг колипротейный жидкий - Пиобактериофаг комбинированный жидкий - Пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий - Интести-бактериофаг жидкий
- Протей (мирабилис, вульгарис) - Бактериофаг протейный жидкий - Бактериофаг колипротейный жидкий - Колипротеофаг в таблетках - Пиобактериофаг комбинированный жидкий - Пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий - Интести-бактериофаг жидкий
- Стафилококк - Бактериофаг стафилококковый жидкий - Пиобактериофаг комбинированный жидкий - Пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий - Интести-бактериофаг жидкий
- Синегнойная палочка - Бактериофаг псевдомонас аэругиноза жидкий - Пиобактериофаг комбинированный жидкий - Пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий - Интести-бактериофаг жидкий
- Стрептококк - Бактериофаг стрептококковый жидкий - Пиобактериофаг комбинированный жидкий - Пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий
- Клебсиелла пневмонии - Бактериофаг клебсиелл пневмонии - Пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий - Бактериофаг клебсиелл поливалентный
- Энтерококки - Интести-бактериофаг жидкий
| При наличии ассоциаций условно-патогенных микроорганизмов
- Энтеропатогенная кишечная палочка - Протей видов вульгарис и мирабилис - Бактериофаг колипротейный жидкий
- Энтеропатогенная кишечная палочка - Протей видов вульгарис и мирабилис - Стафилококк - Псевдомонас аэругиноза - Стрептококк - Пиобактериофаг комбинированный жидкий
- Энтеропатогенная кишечная палочка - Протей видов вульгарис и мирабилис - Стафилококк - Псевдомонас аэругиноза - Энтерококки - Интести-бактериофаг жидкий
ТОЧНОЕ
ПОПАДАНИЕ
В ЦЕЛЬ
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ
Per. удостоверения №№ ЛС-001361, Р N002560/01, ЛС- 001297, Р N001977/01, ЛС-001998, ЛС-000624,
ЛС-002206, Р N001973/01, ЛС- 000700, Р N001494/01, ЛС-001049, ЛС- 002031, Р N001974/01.
Лицензия №12226 ЛС-П от 19.02.2013. „ „ _
ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России 127473, г. Москва, 2-й Волконский пер., д. 10 тал.: (485) 790-77-73; факс: (485) 783-88-04 www.mlcrogan.ru
0 медицинский
совет_ »1 2013
Таблица 2. Дозы бактериофагов
Название препарата
Дозы
Бактериофаг коли жидкий
- Бактериофаг протейный жидкий
- Бактериофаг стрептококковый жидкий
- Бактериофаг псевдомонас аэругиноза (синегнойный) жидкий
- Бактериофаг клебсиелл пневмонии очищенный жидкий
- Бактериофаг стафилококковый жидкий
- Бактериофаг колипротейный жидкий
- Пиобактериофаг комбинированный жидкий
- Пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий
- Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный жидкий
Через рот до 6 мес. - 5 мл, 6-12 мес. - 10 мл, 1-3 года - 15 мл, от 3 до 7 лет - 20 мл, от 8 лет и старше - 30 мл 3 раза в сутки натощак за 1 час до еды;
в клизме 1 раз в день вместо одного приема через рот жидкого бактериофага: до 6 мес. - 10 мл, 6-12 мес. - 20 мл, от 1 года до 3 лет - 30 мл, от 3 до 7 лет - 40 мл, от 8 лет и старше - 50 мл
- Интести-бактериофаг жидкий
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нарушение микроэкологии кишечника, связанное с применением антибиотиков, является серьезной проблемой педиатрии. ААД является в настоящее время одной из распространенных в развитых странах бактериальных диарей, а роль С. ШШеПе-ассоциированной диареи в формировании заболеваемости и смертности детского населения, вероятно, будет возрастать в ближайшие годы.
Через рот дают 4 раза в сутки натощак, за 1-1,5 часа до приема пищи. Детям до 6 мес. - 10 мл, от 6 мес. до 1 года - 10-15 мл, от 1 года до 3 лет 15-20 мл, старше 3 лет - 20-30 мл на один прием. Детям первых месяцев жизни препарат в первые 2 дня приема разводят кипяченой водой два раза, в случае отсутствия побочных реакций (срыгивания, высыпаний на коже) в дальнейшем можно применять бактериофаг неразведенным. Перед приемом бактериофага детям старше 3 лет следует принимать раствор питьевой соды 1/2 чайной ложки на 1/2 стакана воды или щелочную минеральную воду. В клизме 1 раз в день: до 6 мес. - 10 мл, от 6 мес. до 1 года - 20 мл, от 1 года до 3 лет - 30 мл, старше 3 лет - 40-60 мл
Перспективными направлениями борьбы с ААД являются рациональная антибактериальная терапия, применение бактериофагов, современных пробиотических препаратов. Дальнейшие исследования в этой области должны быть направлены как на более детальное изучение этиопатогенетиче-ских аспектов ААД у детей, так и на разработку эффективных путей профилактики и коррекции данного состояния.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 304 с.
2. Клинико-иммунологическая эффективность иммунобиологических препаратов / под ред. М.П. Костинова и И.В. Медуницына. М.: Миклош, 2004. С. 195-206.
3. Микрофлора пищеварительного тракта / под ред. А.И. Хавкина. М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. С. 195-196, 351-355.
4. Методы нормализации пищеварения у детей с дисбактериозом: пособие для врачей / под ред. академика РАМН А.А. Баранова. М., 2005. С. 38-39.
5. Заболевания кишечника: справочник для практических врачей «Ремедиум-врач». М.: ООО «Издательство «Ремедиум». С. 74-76.
6. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / под ред. В.Т. Ивашкина, ТЛ. Лапиной. М.: Литтерра, 2006.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
