CC BY
1475
УДК 615.281.8:615.035.1:615.035.4
ПРЕПАРАТЫ БАКТЕРИОФАГОВ: КРАТКИЙ ОБЗОР СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ И ПЕРСПЕКТИВ РАЗВИТИЯ
И.В. Красильников, КА. Лыско, Е.В. Отрашевская, А.К. Лобастова
ФГУП "НПО "Микроген" Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected]
BACTERIOPHAGE BASED PREPARATIONS: A BRIEF SURVEY OF CURRENT STATE AND FUTURE DEVELOPMENT
I.V. Krasilnikov, K.A. Lysko, E.V. Otrashevskaya, A.K. Lobastova
Federal State Unitary Company "Microgen" Scientific Industrial Company for Immunobiological Medicines" of the Ministry of Health and
Social Development of the Russian Federation, Moscow
В обзорной статье приведены основные черты, характеризующие современное состояние производства и применения лечебно-профилактических препаратов бактериофагов. Обозначены пути развития данной группы препаратов. Представлен перечень выпускаемых препаратов бактериофагов, очерчена область применения, приведены конкретные примеры использования препаратов в клинической практике и в комплексе противоэпидемических мероприятий. Также сформулированы основные преимущества препаратов бактериофагов в сравнении с препаратами антибиотиков.
Ключевые слова: антибактериальные препараты, антибиотики, антибиотикорезистентность, бактериофаги, бактериальные инфекции, фаготерапия.
In the present review the main features characterizing a current state of therapeutic and prophylactic drugs bacteriophages manufacturing and use are described. The development trends of preparations are outlined. The article introduces the list of bacteriophage based products, the main fields of their use and the actual examples of phage usage in clinical practice and in antiepidemic actions in general. The basic advantages of phages compared to antibiotics are also given.
Key words: antibacterial preparations, antibiotics, multi drug resistant strains, bacteriophages, bacterial infections, phage therapy.
Многолетнее применение антибиотиков для лечения Как следствие, количество новых препаратов антибиоти-
различных заболеваний привело к возникновению мно- ков также неуклонно сокращается. Так, в США за период
жественной лекарственной устойчивости бактериальных с 1991 по 1995 гг. Управлением по контролю за продук-
штаммов. В конце 2009 г. в Стокгольме состоялась кон- тами и лекарствами Соединенных Штатов (US Food and
ференция “Инновационные задачи в области эффектив- Drug Administration, FDA) было одобрено 26 препаратов,
ности антибактериальных препаратов”. На данном мероп- в то время как с 2000 по 2003 гг. - всего 3 [24]. Экономи-
риятии специалистами было озвучено, что в странах ЕС ческий ущерб, наносимый возникновением антибиоти-
от инфекций, вызванных бактериями, имеющими мно- корезистентных форм бактерий, исчисляется десятками
жественную лекарственную устойчивость, умирает более и сотнями миллионов долларов. Например, в странах ЕС
25 000 пациентов в год. Разработка нового препарата ан- он составляет, как минимум, 1,5 млрд евро в год [30]. В
тибиотика, его клинические испытания и регистрация сложившейся ситуации достойную альтернативу антиби-
занимают многие годы и обходятся в сотни миллионов отикам в терапии множества заболеваний бактериально-
долларов США. Применение антибиотиков в клиничес- го происхождения способны составить бактериофаги
кой практике, помимо общеизвестных побочных эффек- (фаги), открытые почти столетие назад.
тов, влечет за собой, опять же, возникновение форм бак- Бактериофаги представляют собой вирусы, избира-
терий, устойчивых к вновь синтезированным препара- тельно поражающие бактериальные клетки. Антибакте-
там. В ноябре 2009 г. в Москве в рамках круглого стола риальный эффект препаратов бактериофагов обусловлен
“Эра антибиотиков заканчивается: альтернативные воз- внедрением генома фага в бактериальную клетку с пос-
можности в антибактериальной терапии” представителем ледующим его размножением и лизисом инфицирован-
объединенной рабочей группы Европейского центра по ной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате
контролю и профилактике заболеваний (European Centre лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизиру-
for Disease Prevention and Control, ECDC) и Европейского ют другие бактериальные клетки, действуя до полного
агентства по оценке лекарственных средств (European уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления.
Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) был Бактериофаги широко применялись для лечения раз-
особо отмечен тот факт, что в период с 70-х по 90-е гг. личных заболеваний с 20-х гг. ХХ в. как в СССР, так и в
прошлого века не было открыто ни одного нового клас- зарубежных странах. Однако с 40-50-х гг. производство
са антибиотиков. Лишь в 2000-х гг. появились препараты и применение фагов на Западе прекратилось. Препара-
класса циклических липопептидов и оксазолидинонов. ты бактериофагов на сегодняшний день производятся
лишь в России, Грузии и Польше. Последние данные свидетельствуют о возобновлении интереса к фаготерапии, вследствие чего предпринимаются некоторые усилия, направленные на возрождение практики использования препаратов бактериофагов. К примеру, в 2006 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов разрешило использование бактериофагов Listeria monocytogenes в качестве антибактериального компонента в сырах, а в 2007 г. - во всех готовых к употреблению продуктах. Препарат выпускается компанией Intralytix Inc. (США) и представляет собой смесь из шести фагов, активных в отношении Listeria monocytogenes. По инициативе этой же компании в
2008 г. была завершена фаза I клинических испытаний препарата бактериофагов, содержащего восемь фагов, специфически лизирующих Pseudomonas aeruginosa. Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Показана безопасность препарата при лечении венозных язв. В 2007 г. специалисты Novolytics Limited (Соединенное Королевство) начали работы по созданию интраназальных мази и капель для профилактики и лечения внутригоспитальных инфекций, вызываемых метициллин-резистентными Staphylococcus aureus (MRSA). Проведение клинических исследований данных препаратов планировалось в
2009 г., но на сегодняшний день более подробная информация отсутствует. В 2008 г была завершена фаза II клинических исследований поливалентного препарата бактериофагов BioPhage-PA (Biocontrol Limited, Соединенное Королевство/США), показавшая его эффективность и безопасность. Препарат предназначен для терапии хронических отитов, вызываемых антибиотикорезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa. В марте 2009 г. компания получила разрешение от Управления по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов на проведение фазы III клинических исследований [22, 21, 27-29, 31-33].
Исторически сложилось, что СССР занимал лидирующие позиции в области производства и применения лечебно-профилактических бактериофагов. Так, на филиалах ФГУП “НПО “Микроген” Минздравсоцразвития России в городах Уфа, Пермь и Нижний Новгород бактериофаги производятся с 40-х гг. прошлого века. В России и странах СНГ препараты бактериофагов применяют для профилактики и лечения:
- инфекционных поражений желудочно-кишечного тракта (дизентерия, брюшной тиф, сальмонеллез, дисбактериоз и др.);
- гнойно-воспалительных заболеваний глаз, ушей, носа, ротовой полости, горла, легких (отит, ангина, фарингит, стоматит, пародонтит, конъюнктивит, гайморит, франтит, пневмония и пр.);
- хирургических инфекций (обработка послеоперационных и гноящихся ран, гнойные поражения кожи, перитонит и др.);
- ожоговых ран;
- урогенитальных инфекций (цистит, пиелонефрит, вульвит и пр.) и других заболеваний (табл. 1). Традиционной формой выпуска бактериофагов является жидкий препарат (кроме таблетированных форм
кишечных фагов), поэтому фаги используют для приема через рот, в виде клизм, аппликаций, орошений, введения в полости ран, вагины, матки, носа, а также путем введения в дренированные полости - брюшную, плевральную, мочевого пузыря, почечной лоханки.
Препараты бактериофагов используются в клинической практике наряду с антибиотиками. Интересен тот факт, что в некоторых случаях фаговые препараты превосходят другие антибактериальные препараты по активности в отношении антибиотикорезистентных возбудителей. Бактериофаги не вызывают побочных токсических и аллергических реакций и не имеют противопоказаний. Кроме того, они применяются при лечении ряда заболеваний беременных женщин в сочетании с другими лечебными препаратами [10, 13-15, 20, 22].
Использование препаратов бактериофагов стимулирует активизацию факторов специфического и неспецифического иммунитета [5, 19, 23], поэтому фаготерапия особенно эффективна при лечении хронических воспалительных заболеваний на фоне иммунодепрессивных состояний. Бактериофаги не препятствуют реализации лечебного действия других препаратов (антибиотики, пробиотики, синбиотики) и не чувствительны к их воздействию [1, 7, 19]. Показательны в своей эффективности результаты сочетания фаготерапии и антибиотикоте-рапии при ассоциированных инфекциях, вызванных по-лирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus (MRSA) [11], а также опыт одновременного применения фагов, озонированных растворов и сорбционных повязок в терапии гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей [9], что позволило почти вдвое по сравнению с традиционной терапией сократить сроки лечения.
Бактерии родов Klebsiella, Echerichia, Proteus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus относятся к разряду внутригоспитальных и являются причиной хирургических и кишечных инфекций, урогенитальной патологии, гнойно-септических и энтеральных заболеваний. Летальность при этих инфекциях достигает 3060%. Вместе с тем лечение данных заболеваний затруднено высокой частотой (50-95%) антибиотикорезистен-тности, проявлением токсических и многочисленных аллергических реакций, а также осложнениями в виде явлений дисбактериоза [4, 7, 12, 16]. В то же время многолетняя клиническая практика применения препаратов бактериофагов при данных инфекционных заболеваниях свидетельствует об их эффективности в 77-93% случаев [1, 3, 8, 9, 11, 16-18]. К примеру, использование поливалентного пиобактериофага “Секстафаг” при лечении инфицированного панкреонекроза (Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера) позволило быстрее восстанавливать у больных основные параметры гомеостаза и функции органов и систем. Также значительно снизилось количество послеоперационных осложнений и летальных исходов: в группе больных, получавших стандартную терапию, летальность составила 100%, в то время как в группе, получавшей бактериофаг, - 16,6%.
По данным на 2009 г., приведенным в совместном докладе Детского фонда ООН (ЮНИСЕФ) и Всемирной орга-
Таблица 1
Лечебно-профилактические бактериофаги
Наименование препарата Спектр антибактериальной активности Область применения
Бактериофаг дизентерийный поливалентный Shigella sonnae, flexneri 1,2,3А,6 serotypes Лечение больных дизентерией и профилактика данного заболевания. Санация реконвалесцентов.
Бактериофаг сальмонеллезный гр. АВСРЕ Salmonella Serogroups A,B,C,D,E. Лечение и профилактика сальмонеллезов.
Бактериофаг брюшнотифозный Salmonella typhi Профилактика брюшного тифа.
Бактериофаг стафилококковый Stapyilococcus aureus и ряд других видов коагулазоотрицательных стафилококков Лечение и профилактика гнойных инфекций кожи, слизистых, вызванных стафилококками, а также при дисбактериозах. Применяется для лечения циститов, холециститов, острых тонзиллитов,энтероколитов и др.
Бактериофаг стрептококковый Streptococcus, Enterococcus Лечение и профилактика гнойно-воспалительных и энтеральных заболеваний, а также дисбактериозов. Обработка послеоперационных и свежеинфицированных ран (в т.ч. с профилактической целью).
Бактериофаг протейный Proteus vulgaris, mlrabllis Лечение и профилактика гнойных инфекций, вызванных протейными бактериями, а также при дисбактериозах. Применяется для лечения абсцессов, гнойно-осложненных ран, циститов и др.
Бактериофаг коли Энтеропатогенная Echerichia coll Лечение и профилактика инфекций кожи и внутренних органов: гнойно-осложненные раны, ожоги, абсцессы, плевриты. Применяется для лечения циститов, энтероколитов, токсико-инфекций, а также для профилактики колиинфекций.
Бактериофаг синегнойный Pseudomonas aeruginosa Лечение заболеваний различных органов и гнойных инфекций кожи. Применяется для лечения абсцессов, хирургических инфекций, гнойно-осложненных ран, циститов и др.
Бактериофаг клебсиелл пневмонии очищенный Klebsiella pneumoniae Лечение хирургических инфекций, заболеваний урогенитальной сферы и желудочно-кишечного тракта, гнойно-воспалительных заболеваний уха, горла и носа, а также при сепсисе новорожденных и детей грудного возраста. Применяется также для селективной деконтаминации кишечника.
Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный Klebsiella rhinoscleromatis, pneumoniae, ozaenae Лечение озены, риносклеромы и гнойно-воспалительных заболеваний. Применяется для лечения отитов, воспалений пазух носа и для других гнойно-воспалительных заболеваний уха, горла и носа.
Бактериофаг коли-протейный Энтеропатогенная E. coli, P. vulgaris, mirabllis Лечение и профилактика энтероколитов и лечение кольпитов колипротейной этиологии.
Пиобактериофаг поливалентный Пиобактериофаг комплексный (Секстафаг) P. aeruginosa, P. mlrabllis, vulgaris, K. pneumoniae, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогенная E. coll P.aeruginosa, P. mlrabllis, vulgaris, K. pneumoniae, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогенная E. coli, K. oxytoca Лечение и профилактика различных форм гнойно-воспалительных и энтеральных заболеваний. Применяется для лечения хирургических инфекций, ожогов, гнойных поражений кожи, циститов и пиелонефритов, гастроэнтероколитов, холециститов, дисбактериоза кишечника, а также энтеритов и дисбактериоза кишечника новорожденных и детей грудного возраста.
Интести-бактериофаг S. sonnae, flexneri 1,2,3,4,6, Salmonella ABCDE, энтеропатогенная E. coli, P.vulgaris, mirabllis, S. aureus, P. aeruginosa, Enterococcus. Лечение острых и хронических заболеваний: дизентерии, сальмонеллеза, диспепсии, колита, энтероколита.
низации здравоохранения (ВОЗ), от кишечных инфекций, вызывающих диарею, ежегодно умирают около 1,5 миллиона детей в возрасте до 5 лет. В августе 2009 г. корпорацией Nestle Nutrition (Швейцария) в Бангладеше были инициированы клинические исследования по изучению безопасности и эффективности применения бактериофага Escherichia coli в терапии кишечных инфекций детей в возрасте от 6 до 60 мес. [25, 26, 34]. Вследствие безвредности и ареактогенности препаратов бактериофагов возможно их применение в педиатрической практике, в т.ч. и у новорожденных детей [3, 6, 18]. Интересен опыт Нижегородской детской областной клиничес-
кой больницы, где в период осложнения эпидемиологической ситуации наряду с обычными противоэпидемическими мероприятиями были использованы и бактериофаги - “Интести-бактериофаг” и бактериофаг Pseudomonas aeruginosa. Снижение заболеваемости вну-тибольничной инфекцией синегнойной этиологии в 11 раз показало высокую эффективность применения бактериофагов.
Препараты бактериофагов могут назначаться как для лечения дисбактериоза и расстройств пищеварительной системы, так и для предотвращения колонизации слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта условно-
патогенными бактериями. Поликомпонентные препараты бактериофагов позволяют немедленно купировать первые признаки расстройства желудочно-кишечного тракта.
На сегодняшний день на предприятии намечен целый ряд приоритетных направлений разработки и производства лечебно-профилактических бактериофагов, которые коррелируют с вновь зарождающимися общемировыми тенденциями. Создаются и внедряются новые препараты: разработаны бактериофаги против серраций и энте-робакетрий, ведутся работы по созданию фагового препарата против Acinetobacter spp. и Helicobacter pylori.
Поскольку при приеме жидких препаратов через рот происходит частичная инактивация бактериофагов кислой средой желудка, целесообразно выпускать препараты бактериофагов в таблетках и суппозиториях. К примеру, неоднократное изучение применения бактериофагов в форме ректальных суппозиториев в клинической практике показало, что ректальный способ введения препарата обладает целым рядом преимуществ перед перо-ральным.
Ведутся разработки принципиально новых препаратов на основе бактериофагов и полимеров. Активные полимеры сами по себе применяются в терапии различных заболеваний, а в сочетании с препаратами бактериофагов представляется возможным значительно расширить область применения подобных комбинированных препаратов и повысить эффективность терапевтического воздействия. Планируется выпуск препаратов в виде мазей, гелей, линиментов и активных пленок с бактериофагами.
Одно из главных требований, которое предъявляется к бакетриофагам, используемым в составе лечебно-профилактических препаратов, является наличие у них ли-тического цикла развития, вследствие которого происходит гибель бактериальной клетки-мишени. По определенным участкам генов, кодирующим белок капсида бактериофага, можно быстро и с известной долей вероятности определить его принадлежность к семействам ли-тических фагов. В связи с этим совместно с лабораторией молекулярной биоинженерии ИБХ им. Шемякина и
Таблица 2
Принадлежность групп бактериофагов Pseudomonas aeruginosa к различным семействам
№ Группа фагов P.aeruginosa Семейство Жизненный цикл
1 фKZ-like Myoviridae Литический
2 PB1-like Myoviridae Литический
3 KMV-like Podoviridae Литический
4 N4-like Podoviridae Литический
5 YuA-like Siphoviridae Литический
6 LUZ24-like Podoviridae Варьирует
7 P2-like Myoviridae Умеренный
8 119X-like Podoviridae Умеренный
9 Lambdoid Siphoviridae Умеренный
10 D3-like Siphoviridae Умеренный
11 F10-like Siphoviridae Умеренный
12 F116-like Siphoviridae Умеренный
13 Transposons Siphoviridae Умеренный
Y2Jj£r7J0 10 11
Рис. 1. Электрофорез в агарозном геле препарата “Бактериофаг псевдомонас аэругиноза (синегнойный)”: 1 - MWM, 2 -PB1, 3 - YuA, 4 - N4, 5 - 119X, 6 - KMV, 7 - D3, 8 - F10, 9 - LUZ, 10 - P2, 11 - 9KZ
Ю.А. Овчинникова РАН под руководством К.А. Мирошни-кова была разработана универсальная система ПЦР-оп-ределения принадлежности бактериофагов Pseudomonas aeruginosa к различным генетическим группам (табл. 2).
На рисунке 1 показан электрофорез в агарозном геле препарата “Бактериофаг псевдомонас аэругиноза (синегнойный)”, из которого видно, что в лечебно-профилактическом препарате находятся бактериофаги, развивающиеся по литическому циклу: KMV и фК2-подобные.
В настоящее время ведутся работы по разработке аналогичных ПЦР-диагностических систем для определения принадлежности бактериофагов других групп к семействам литических фагов.
В качестве резюме хотелось бы выделить основной ряд преимуществ бактериофагов перед антибиотиками:
- бактериофаги высоко специфичны при лечении инфекций, не подавляют нормальную микрофлору и не нарушают естественный баланс внутренней среды организма, т.е. фаготерапия является этиотропной, специфической;
- бактериофаги не имеют противопоказаний к применению: их можно назначать беременным, кормящим матерям и детям любого возраста, включая недоношенных;
- бактериофаги могут использоваться не только для лечения, но и для профилактики бактериальных инфекций;
- бактериофаги не вызывают развития резистентности микроорганизмов;
- бактериофаги оказывают стимулирующее влияние на гуморальное и клеточное звенья иммунитета;
- бактериофаги не обладают токсическим, аллергическим и тератогенным эффектами;
- бактериофаги эффективны в монотерапии, но также могут применяться в комбинации с другими препаратами, в т.ч. с антибиотиками и пробиотиками.
Литература
1. Акимкин В.Г., Ефименко Н.А. Использование бактериофагов в практике лечения различных нозологий хирургичес-
кого и терапевтического профиля : методические рекомендации. - М., 1998. - С. 32.
2. Акимкин В.Г., Трунилина Р.А., Шахлин Е.В. Клинико-эпидемиологические особенности нозокомиального сальмонне-леза у больных с хирургической патологией. - Магнитогорск : АС, 2008. - 172 с.
3. Аникина ТА., Рязанова С.Х., Сергеева Е.Н. и др. Свежевыделенные штаммы возбудителей - важнейший компонент производства адаптированных лечебно-профилактических бактериофагов // Предприятие по производству бактериальных препаратов “ИмБио”, Вакцинология. - Нижний Новгород, 2006. - С. 3.
4. Бактериофаги - антибактериальные препараты будущего: сб. статей. - М., 2009. - 66 с.
5. Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Туйгунов М.М. Биопрепараты и ведущие направления их лечебно-профилактического применения: монография. - Уфа : РИО филиала “Иммунопрепарат” ФГУП “НПО “Микроген” МЗ РФ, 2008. -100 с.
6. Воротынцева Н.В., Солодовников Ю.П., Милютина Л.Н. и др. Фаготерапия и фагопрофилактика острых кишечных инфекций у детей : методические рекомендации. - М., 1991. -С. 11.
7. Ворошилова Н.Н., Боговазова Г.Г., Казакова Т.Б. и др. Изучение клинической эффективности препаратов бактериофагов при лечении энтеральных и гнойно-воспалительных заболеваний // Актуальные вопросы разработки и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов : материалы Всероссийской конф. - Уфа, 2000. - С.87-94.
8. Грищук В.В., Заривчацкий М.Ф. Применение поливалентного бактериофага “Секстафаг” в комплексном лечении инфицированного панкреонекроза // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов : материалы Всероссийской научно-практической конф. 18-19 июня 2008 г. - Пермь, 2008. - С. 100-102.
9. Заривчацкий М.Ф., Мугатаров И.Н., Швецова Ю.А. Использование препаратов бактериофагов для лечения гнойновоспалительных заболеваний мягких тканей // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов : материалы Всероссийской научнопрактической конф. - Пермь, 2008. - С. 104-106.
10. Захарова Ю.А. Использование бактериофагов у беременных с пиелонефритом : автореф. дис. ... канд. мед. - Пермь, 2004.
- 19 с.
11. Захарова Ю.А., Белокрылов Н.М. Клинический случай лечения пациента с остеомиелитом, вызванным полирезистен-тными штаммами Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus с использованием метода фаготерапии // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: материалы Всероссийской научнопрактической конф. - Пермь, 2008. - С. 96-97.
12. Карабелеш Е.Е., Ткаченко С.А., Панкратов С.М. и др. Применение бактериофагов, как концепция лечебного и профилактического направления в медицине // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2008. - № 1 (11). -С. 135-139.
13. Кисина В.И., Перепанова Т.С., Забиров К.И. и др. Фаготерапия воспалительных урогенитальных заболеваний у женщин // Вестник дерматологии и венерологии. - 1996. -№ 5. - С. 45-48.
14. Падруль М.М., Макарова Е.Л., Терехина Н.А. Изучение влияния секстафага на показатели обмена меди при лечении беременных с пиелонефритом // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов : материалы Всероссийской научно-практической конф.
- Пермь, 2008. - С. 102-104.
15. Падруль М.М., Захарова Ю.А., Николаева А.М. и др. Микробиологическая диагностика инфекций мочевых путей у
женщин при беременности и использование препаратов бактериофагов при данной патологии : методич. рекомендации. - Пермь, 2007. - С. 29.
16. Парфенюк Р.Л. Микробиологические основы пероральной фаготерапии гнойно-воспалительных заболеваний : авто-реф. дис. ... канд. биол. наук. - М., 2004. - 24 с.
17. Перепанова Т.С., Дарбеева О.С., Майская Л.М. и др. Бактери-офаготерапия урологических инфекций : методич. рекомендации. - М., 2007. - С. 9.
18. Сенцова Т.Б., Сергеева Т.В., Яцык С.П. и др. Алгоритм диагностики и лечения инфекции мочевой системы у детей : методич. рекомендации (№ 41). - М., 2003. - 21 с.
19. Султанов Н.М. Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита : дис. . канд. мед. - Уфа : Башкирский гос. мед. ун-т, 2007. - 113 с.
20. Трушков А.Г. Фагопрофилактика как метод предупреждения инфекционно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении : автореф. дис. ... канд. мед. наук.
- Пермь, 2003. - 21 с.
21. Sulakvelidze A., Alavidze Z., Morris J.G.Jr. Bacteriophage therapy // Antimicrobal Agents and Chemotherapy. - 2001. - Vol. 45, No. 3. - P. 649-659.
22. Wright, C.H. Hawkins et al. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy // Clinical Otolaryngology. - 2009. - Vol. 34, Issue 4. - Р. 349-357.
23. Weber-Dabrowska, Zimecki M., Kruzel M. et al. Alternative therapies in antibiotic-resistant infection // Advances in Medical Sciences. - 2006. - Vol. 51. - P. 242-244.
24. Veiga-Crespo P., Barros-Vetezquez J. et al. What can bacteriophages do for us? // Communicating current research and educational topics and trends in applied microbiology / Ed.: A. Mendez-Vilas. - Spain : Formatex, 2007. - Vol. 2. - P. 885-893.
25. A service of the U.S. National Institutes of Health [Электронный ресурс]. - URL: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00663091?term=bacteriophage&rank=2.
26. A service of the U.S. National Institutes of Health [Электронный ресурс]. - URL: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00937274?term=nestle+phage&rank=1.
27. A service of the U.S. National Institutes of Health [Электронный ресурс]. - URL: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00945087?term=bacteriophage+preparation&rank=1.
28. Angel Biotechnology [Электронный ресурс]. - URL: http:// www.angelbio.com/news.asp?id=151.
29. Biocontrol Limited [Электронный ресурс]. - URL: http:// www.biocontrol-ltd.com/PressNews/tabid/61/articleType/ ArticleView/articleId/18/Default.aspx.
30. European Centre for Disease Prevention and Control [Электронный ресурс]. - URL: http://www.ecdc.europa.eu/en/ publications/Publications/0909_TER_ The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf.
31. Intralytix Inc. [Электронный ресурс]. - URL: http:// www.intralytix.com/Intral_Products_ListShield.htm
32. Novolytics Limited [Электронный ресурс]. - URL: http:// www.novolytics.co.uk/technology.html.
33. U.S. Food and Drug Administration [Электронный ресурс]. -URL: http://www.fda.gov/Food/FoodIngredientsPackaging/ GenerallyRecognizedasSafeGRAS/GRASListings/ ucm154675.htm
34. Unite for Children [Электронный ресурс]. - URL: http:// www.unicef.org/media/files/Final_Diarrhoea_ Report_0ctober_2009_final.pdf.
Поступила 21.04.2011
