CC BY
42Антиангинальная и антиишемическая эффективность Милдроната в комплексном лечении больных ИБС
^ и о
со стабильнои стенокардией напряжения
И.В. Сергиенко, В.В. Малахов, В.Г. Наумов
Рост числа больных ишемической болезнью сердца (ИБС) диктует необходимость поиска новых фармакологических препаратов (с иным механизмом действия, чем традиционные антиишемические средства), не влияющих на доставку кислорода к миокарду и не обладающих отрицательным хронотропным и инотропным эффектом. К таким препаратам можно отнести метаболические корректоры, вопрос об использовании которых в клинической практике дискутируется в последнее время [1-3]. В экспериментальных и клинических работах показана возможность использования препаратов данной группы в лечении больных с ИБС со стабильной стенокардией напряжения [4-6]. Они позволяют оптимизировать метаболизм миокарда, переключая его с использования жирных кислот на утилизацию глюкозы, а также восполняя недостающие энзимы, дефицит которых приводит к накоплению свободных радикалов. Результатом является уменьшение количества кислорода, необходимого для обеспечения сократительной функции сердца [7, 8]. Следует отметить, что уменьшение количества свободных радикалов предотвращает повреждение митохондрий, что позволяет говорить о кардиопротекторном эффекте [9].
Отдел атеросклероза РКНПК МЗ и СР РФ. Игорь Владимирович Сергиенко - канд. мед. наук, науч. сотр.
Владимир Владимирович Малахов - ординатор. Владимир Геннадьевич Наумов -
профессор, рук. отдела.
Поиск препаратов, тормозящих окисление жирных кислот, привел к появлению и внедрению в клиническую практику таких препаратов, как Мил-дронат и ранолазин [10]. Милдронат -конкурентный ингибитор у-бутиробе-таингидроксилазы, в основе действия которого лежит уменьшение концентрации карнитина в кардиомиоцитах. Наряду с этим ограничивается поток в клетки миокарда жирных кислот и задерживается их внутриклеточное накопление. В отличие от препаратов, блокирующих ферменты, необходимые непосредственно для р-окисле-ния жирных кислот, Милдронат блокирует их поступление в митохондрии, что предотвращает их повреждение, вызванное ацилкарнитином и ацилко-энзимом А, сохраняет возможность транспорта АТФ из митохондрий, а также активизирует гликолиз [11-13].
Цель работы - оценить антианги-нальную и антиишемическую эффективность метаболического корректора Милдроната у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения.
Материал и методы
В исследование было включено 30 пациентов (22 мужчины и 8 женщин) с диагнозом ИБС: стенокардия напряжения 1-111 ФК. Средний возраст пациентов составил 57,87 ± 8,9 лет (от 39 до 70 лет). Длительность стенокардии составила 64,2 ± 63,4 мес. Диагноз ИБС верифицировался на основании данных коронарографии (сужение одной и более коронарных артерий на 70% и более), перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе, положительной нагрузочной пробы.
Базовая терапия (аспирин, мононитраты, р-блокаторы, ингибиторы АПФ) не изменялась на протяжении всего периода исследования, кроме применения короткодействующих нитратов.
Исследование проводилось до и через 6 нед после терапии Милдрона-том в дозе 1000 мг в сутки (500 мг утром и 500 мг вечером) и включало сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, ЭКГ, велоэргометрию (ВЭМ), однофотонную эмиссионную компьютерную томографию миокарда (ОЭКТ) с 99тТс-МИБИ (метоксиизобу-тилизонитрил). Все пациенты заполняли специально разработанный опросник, в котором отмечали частоту ангинозных приступов в неделю, количество используемых короткодействующих нитратов, количество метров, которое они могли пройти до появления болевого синдрома.
ВЭМ проводилась дважды - до включения пациентов в исследование и во время первого визита. При этом включение проводилось только тогда, когда разница между полученными результатами (время нагрузки до появления ишемических изменений на ЭКГ) составляла не более 10%. Проба считалась положительной при депрессии сегмента ЭТ на 1,5 мм и более или при депрессии на 1 мм с характерным болевым приступом. У всех больных, включенных в исследование, нагрузочная проба исходно была положительной.
ОЭКТ проводилась по протоколу покой-нагрузка. При этом 99тТс-МИБИ вводился дважды - в покое и на высоте физической нагрузки при ВЭМ. Доза введения радиофармпрепарата составила 15 мКю.
Атм/сферА. Кардиология 2*2005 www.atmosphere-ph.ru
Количество ангинозных приступов 40 35 30 25 20 15 10 5
До
После
Рис. 1. Динамика количества ангинозных приступов в неделю (до и после терапии Милдронатом). 1 -стандартное отклонение, 2 - 95% доверительный интервал, 3 - медиана.
Через 1 ч после введения 99тТс-МИБИ проводилась запись изображений на двухголовочной у-камере с параллельным коллиматором. Последующая реконструкция изображений выполнялась по стандартному пакету программ с построением срезов миокарда левого желудочка по вертикальной и горизонтальной длинным осям и по короткой оси. Оценивались площадь дефекта перфузии (в процентах от общей площади миокарда левого желудочка) и глубина дефекта перфузии (в условных единицах). При вычислении глубины дефектов перфузии использовалась нормализованная база данных. При этом значимой считалась разница на два и более стандартных отклонения.
Результаты
Терапия Милдронатом привела к достоверному уменьшению количества ангинозных приступов с 11 ± 7,6 до 7,1 ± 4,5 (на 26%) в неделю (р < 0,0001), количества используемых мононитратов с 4,6 ± 4,4 до 3,0 ± 3,0 в неделю (р < 0,001). Отмечено снижение функционального класса стенокардии: до лечения у 4 больных был III ФК стенокардии, у 14 - II ФК, у 4 - I ФК. После терапии Милдронатом III ФК стенокардии подтвержден у 5 больных, II ФК - у 19, I ФК - у 6. Изменение ФК было достоверным. Увеличилось расстояние, которое больной мог пройти до появления ангинозного приступа. Полученные данные представлены на рис. 1-4.
Количество нитроглицерина 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2
До
После
Рис. 2. Динамика количества используемых короткодействующих нитратов (доз нитроглицерина) в неделю до и после терапии Мил-дронатом.
Дистанция, м 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
До
После
Рис. 4. Изменение толерантности к физической нагрузке. По оси ординат отложено расстояние (в метрах), которое проходит пациент до появления ангинозного приступа. Показаны значения показателя до терапии Милдронатом и через 6 нед после терапии.
Мощность, Вт 160
140
120
100
80
60
40
20
Р
Р2
Рис. 6. Изменение мощности пороговой нагрузки (в ваттах) до терапии Милдронатом (Р) и после терапии (Р2).
ФК
3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0
До
После
Рис. 3. Изменение функционального класса стенокардии до терапии Милдронатом и через 6 нед после терапии.
Время достижения ишемической динамики по данным ВЭМ, мин 18 16 14 12 10 8 6 4 2
До
После
Рис. 5. Увеличение времени проведения ВЭМ до появления ишеми-ческой динамики. По оси ординат отложено среднее время (в минутах) достижения ишемической динамики по данным ЭКГ (депрессии сегмента БТ) при проведении нагрузочной пробы. Показаны значения показателя до и после терапии Милдронатом (р = 0,01).
Двойное произведение 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100
80
До
После
Рис. 7. Сравнение двойного произведения ЧСС и САД, вычисленного на высоте нагрузки по данным ВЭМ до терапии Милдронатом и через 6 нед после терапии. Достоверные отличия отсутствуют.
44
Ат > Кардиология
www.atmosphere-ph.ru
2*2005
0
0
0
По данным велоэргометрии было выявлено достоверное увеличение времени до появления депрессии сегмента ЭТ с 9,6 ± 4,1 до 11,1 ± 3,5 мин (р = 0,01) (рис. 5) и пороговой мощности нагрузки с 91,7 ± 31,7 до 100,8 ± 29 Вт (р < 0,01) (рис. 6). Не было выявлено достоверной динамики двойного произведения ЧСС и САД на высоте нагрузки - исходно 167 ± 44,1, после терапии 171 ± 44,6, р > 0,05 (рис. 7).
При проведении ОЭКТ были получены срезы миокарда левого желудочка с последующим построением изображений в системе полярных координат (рис. 8). Обсчет проводился по результатам, полученным при введении 99тТс-МИБИ во время нагрузочной пробы. При проведении полуколичественной оценки результатов ОЭКТ достоверного уменьшения площади дефекта перфузии выявлено не было (до терапии Милдронатом 28,2 ± 17,5, после 25,4 ± 16,3, р > 0,05) (рис. 9). Глубина дефекта перфузии достоверно уменьшилась с 254,7 ± 125,8 до 231,1 ± 124,1, р < 0,05 (рис. 10).
Обсуждение
На фоне стандартной антианги-нальной терапии добавление Милд-роната привело к улучшению как субъективных, так и объективных показателей. Было отмечено уменьшение ишемии миокарда по данным ОЭКТ и ВЭМ, что позволяет говорить об антиишемическом и антиангиналь-ном эффекте Милдроната. Результаты нашего исследования совпадают с результатами других работ, в которых изучалась эффективность Милдрона-та у больных ИБС [14-17]. В этих работах показано, что выраженный клинический эффект у больных ИБС со стабильной стенокардией 11-111 функционального класса наблюдается после 1-3-недельного курса Милдро-ната при его применении в дозе 0,5-1,0 г/сут [18].
Достоверное улучшение перфузии миокарда, обусловленное применением Милдроната, отмечено только при проведении нагрузочной пробы, т.е. уменьшается стресс-индуцируемая ишемия, в то время как на стабильные дефекты перфузии Милдронат влияние не оказывает. Это позволяет говорить о цитопротективном эффекте
После
Дефект перфузии
Уменьшение дефекта перфузии
Рис. 8. Клинический пример. ОЭКТ - построение изображения миокарда левого желудочка в системе полярных координат. Слева - до терапии Милдронатом, справа - после терапии. Вверху - при проведении ВЭМ, внизу - в покое. Видно уменьшение размеров стресс-индуцированной ишемии.
Рис. 9. Динамика площади дефекта перфузии, измеренного по изображению миокарда ЛЖ в системе полярных координат по данным ОЭКТ миокарда ЛЖ. По оси ординат отложена площадь дефекта перфузии в процентах от общей площади миокарда ЛЖ. Достоверные отличия показателя до терапии Милдронатом и через 6 нед после терапии отсутствуют.
Глубина дефекта перфузии 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
До
После
Рис. 10. Динамика глубины дефекта перфузии, по данным ОЭКТ миокарда ЛЖ. По оси ординат отложена глубина дефекта перфузии (в условных единицах), измеренная по изображению миокарда ЛЖ в системе полярных координат по данным ОЭКТ миокарда ЛЖ. Глубина дефекта перфузии после лечения Милдронатом достоверно меньше (р < 0,05).
Милдроната у больных ИБС при физической активности пациента.
Важный результат настоящей работы - выявление положительного влияния Милдроната на перфузию миокарда. Поскольку Милдронат не усиливает миокардиальный кровоток, то объяснением такого его действия может служить то, что 99тТс-МИБИ включается в кардиомиоциты путем активного захвата, причем этот процесс энергозависим. Увеличение выработки АТФ под влиянием Милдро-
ната приводит к усилению захвата 99тТс-МИБИ кардиомиоцитами.
Таким образом, использование метаболического корректора Милдро-ната у больных со стабильной стенокардией напряжения в комбинации с "традиционной" терапией р-блокато-рами и нитратами позволяет усилить антиишемический эффект. 4
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Атм/сферА. Кардиология 2*2005 www.atmosphere-ph.ru
