Анализ противовоспалительных эффектов статинов, макролидов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: роль в модуляции воспалительной реакции Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

АНАЛИЗ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ СТАТИНОВ, МАКРОЛИДОВ И ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕЮИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА: РОЛЬ В МОДУЛЯЦИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ

A.B. ПАСЕЧНИК, М.З. КАПЛАН, В.А. ФРОЛОВ, Г.А. ДРОЗДОВА, Н.Г. ГВОЗДЬ, Е.В. ТЕРЕНТЬЕВА, Ф.Ю. ДАУРОВА, Д.К. ЛЬЯНОВА, A.A. ПАСЕЧНИК

Кафедра патологической физиологии РУДН. Москва. /17/98. ул. Миклухо-Маклая, 0.8.

Медицинский факультет

Начиная со второй половины XX века, растет число болезней хронической неинфекционной природы (болезни цивилизации), развиваемых в условиях дополнительного воздействия модифицированных стрессорных факторов, и которые мы относим к имму-норегуляторным [3]. Параметры распространенности субклинического воспаления как маркера этиопатогенеза метаболической основы современных нозологий среди различных групп населения, тяжелый проатерогенный характер течения, недостаточная эффективность применяемых лечебных средств ставят эту проблему в ряд общемедицинских, что требует проведения дополнительного анализа ее теоретических и патофизиологических аспектов. Как уже отмечалось, персистенция субклинических воспалительных проявлений (белки острой фазы и цитокины) является элементом системной реакции защиты и приспособления организма к иммунодефицитным условиям второй половины XX века [1,2,3]. При таком понимании в генезе гипертензии, метаболического синдрома, инсулиннезависимого диабета и атеросклероза выявляются общие патогенетические механизмы, в частности, идентичные по характеру нарушения обмена липопротеидов, сочетающиеся с выраженной активацией воспалительных клеток крови, печени и адипо-цитов [3,4]. В современном лечении хронической патологии все большее распространение приобретают те терапевтические воздействия, которые обладают иммуномодулирующим эффектом и одновременно благоприятствуют или не нарушают параметры гомеостатической функции. При адаптации к стрессу и в динамике развития субклинического воспалении происходит активация клеток, синтезирующих воспалительные цитокины (морфологические изменения полиморфонуклеарных нейтрофилов и макрофагов, характеризующие генетически детерминируемую смерть (апоптоз) фагоцитарных клеток, изменяющийся спектр образующихся интерлейкинов, характеризующий провоспа-лительную направленность изменений иммунной функции). В настоящем исследовании рассмотрены и проанализированы механизмы модуляции провоспалительного каскада, иммунной реактивности, закономерности и их анализ при применении различных типов препаратов в динамике воспаления (периодонтит, феномен Артюса-Сахарова, феномен Санарелли-Щварцмапа) и дополнительного воздействия стрессорного фактора (обездвиживание кроликов). Ультраструкгурный анализ изменений в полиморфонуклеарах и макрофагах при воспалении и стрессе выявил морфологические изменения в ядрах, подтверждающий вхождение воспалительных клеток в апоптозный процесс, модифицируемый использованными современными терапевтическими воздействиями (ускоренный апоптоз нейтрофилов и перитонеальных макрофагов-резидентов при использовании ингибиторов АПФ, макролидов и статинов). Кроме того, мы провели патофизиологический анализ различных параметров и механизмов-эффекторов иммунной системы (образование кислородных радикалов и инициирующих апоптоз лизосомальных ферментов) при воспалении и воздействии различных по своей структуре представителей класса макролидов, статинов, ингибиторов АПФ (эритромицин, азитромицин, спирамицин, праваста-тин, эналаприл). Этот анализ подтвердил, что при применении современных антибиотиков, гипотензивных и гиполипидемических препаратов, помимо влияния на базисные функции, они оказывают влияние на регуляцию воспалительного ответа, модулируя на-

чальные механизмы инициации и поддержания воспалительной реакции. Морфологический анализ апоптоза воспалительных клеток являтся дополнительным тестом (к анализу методом проточной цитометрией с анализом апоптозных клеток, расположенных в субдиплоидном пике ДНК-гистограммы), удостоверяющим провоспалительную активность фагоцитарных клеток, которая модифицируется (ускоренный апоптоз) специфической и неснецифической терапией, примененной в настоящем исследовании. Дополнительный анализ паттерна воспалительных иммунорегуляторных цитокинов выявил сдвиг в сторону Т- хелперов 2 (избыточное образование ИЛ-4). Мы предполагаем, что именно обнаруженное изменение спектра цитокинов в сторону иммунорегуляторной функции (снижение образования интерферонов) и определяет противовоспалительные эффекты тестируемых препаратов, подтвержденное анализом цитокинов, проточной цитометрией и электронномикроскопическим анализом макрофагов и полиморфонуклеаров. В ходе экспериментов выявился парадоксальный эффект аспирина на соотношение цитокинов, продуцируемых ТЫ и Th2 (снижение продукции ИЛ-4). Важным результам также было обнаружение противовоспалительного эффекта совместного применения статинов, ингибиторов АПФ и макролидов, применяемых в минимальных дозировках.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пасечник A.B., Фролов В.А., Моисеева Е.Г. и др. Анализ воспалительного процесса в параметрах функции нейтрофилов. Вестник РУДН. 2001; 3:33-37.

2. Пасечник A.B. Артериальная гипертензия альтернативный взгляд на природу событий. Материалы IV Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии кардиологии XXI века». Москва. 2002:297-300.

3. Пасечник A.B. Первичная артериальная гипертензия как хронический воспалительный процесс. Конференция «Артериальная гипертензия: Экспериментальные и клинические аспекты». Тезисы докладов. СПб. 1995:70-71,

4. Lindmark E. Siegbahn A.. Tissue factor regulation and cytokine expression in monocyte-endothelial cell cocultures. Effects of a statin, an ACF.-inhibitor and a low-molecular-weight heparin. Thromb Res. 2002 Oct

I; 108(1 ):77-84.

COMPARATIVE ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS OF STATINS, MACROLIDES AND ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME (ACE) INHIBITORS: THE ROLE OF MODULATING INFLAMMATION

A.V. PASECHNIK, M.Z. KAPLAN, V.A. FROLOV, G.A. DROZDOVA, E.V. TERENTIEVA, N.G. GVOZD, F.J. DAUROVA, D.K. LIANOVA, A.A. PASECHNIK

Department of pathological physiology RPFU. Moscow. 117198. M-Maklaya st., 8.

MEDICAL faculty

Mounting evidence implies beneficial properties of macrolides, statins and angiotensin converting enzyme (ACE)-inhibitors beyond those of their original indications in the treatment of chronic diseases. It is time to discard the view that risk factors need to be measured and treated individually if found to be "abnormal." Instead it should be recognized that in Western society the rtsk factors are high in us all, so everyone is at risk, that the diseases they cause are common and often fatal; and that there is much to gain and little to lose by the widespread use of these drugs. In the article the experimental analysis and idealized substantiation of the concept of an inflammatory genesis of metabolic disturbance basing a chronic noninfective pathology is given. Is shown, that both in conditions of a local subclinical inflammation, and in conditions of system inflammatory reacting there is a development of the "standard" forms shapes of the unbalance of exchange of lipoproteins, glucose and insulin, appearance modified atherogenous lipoproteins and glycosilative proteins. In this study, we demonstrated for the first time that a statin, an ACE-inhibitor and macrolides ail suppress inflammation factor up-regulation in monocyte-PMN cell, thus adding new information regarding the cellular effects of these drugs that may be of importance in the treatment of inflammation.