CC BY
317
«ПЕДАГОГИКО-ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ФИЗИЧЕСКОИ КУЛЬТУРЫ И СПОРТА» Электронный журнал Камского государственного института физической культуры Рег.№ Эл №ФС77-27659 от 26 марта 2007г
№1 (1/2006)
УДК 612.17
АЛЬФА1 - АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ СЕРДЦА
Доктор биологических наук, профессор А.С.Чинкин Камский государственный институт физической культуры
г. Набережные Челны
ALPHA IS AN ADRENERGIC HEART RECEPTOR
A.S. Chinkin, Dr. Biological Science, professor Kama State Institute of Physical Culture, Naberezhnye Chelny
Ключевые слова: альфа 1-адренорецепторы (АР) миокарда, катехоламины, адренорецепторы, подтипы альфа1 -АР, альфа1А, альфа1В, альфаю, классификация альфа-адренорецепторов, адреналин, инотропный эффект, эффект бета-адреноагониста изопреналина
Аннотация. В обзоре представлены сведения об особенностях и механизмах реализации эффектов, опосредуемых альфа-адренорецепторами миокарда, о функциональном значении их в организме при различных режимах физических нагрузок и патологических состояниях. Рассматривается классификация альфа 1-адренорецепторов, их идентификация и особенности опосредуемых ими эффектов, механизм передачи этих эффектов на миокард, естественные агонисты альфа—адренорецепторов, а также их влияние при адаптации организма к физическим нагрузкам.
Key words: alpha- adrenoreseptors miokarda, catecholamines, adrenoreseptors, types alpha, alpha 1a, alpha 1b, alpha 1d, alpha classification, adrenalin, inotropic effect, effect of beta isoprenaline arenodyagnostic
Summary: Here there are characteristics and mechanisms of effect realization, up to alpha - adrenoreseptors miokarda, about its functional meaning in organism under the different physical stress and pathological states. There is also alpha - adrenoreseptors, its identifications, and particularity of its effects, mechanism of pushing effects on miokarda, natural agonists of alpha - adrenoreseptors, and its influence on body adaption to physical stress.
Физиологические реакции сердца на катехоламины реализуются их взаимодействием с адренорецепторами (АР) клеток миокарда. На основании фармакологических критериев были выделены два типа АР - альфа и бета (15, 48), которые, однако, оказались неоднородными и в свою очередь подразделяются на подтипы.
Классификация альфа - адренорецепторов Существование двух подтипов альфа-АР, названных альфа1 и альфа2, впервые показано Ланге (71). Эта классификация альфа-АР также основана на фармакологических критериях - на относительном порядке эффективности агонистов и антагонистов. Установлено, что сродство адреналина, норадреналина и нафазолина примерно одинаково к обоим подтипам альфа-АР, тогда как фенилэфрин и метаксамин имеют высокое сродство к альфа1-АР и почти не реагируют с альфа2-АР. Фентоламин в равной степени блокирует оба подтипа альфа-АР, празозин и феноксибензамин обладают выраженной способностью блокировать альфа1-АР. Иохимбин эффективно блокирует альфа2-АР.
Последующие исследования показали, что альфа1 -АР в свою очередь также делятся на подтипы. С использованием фармакологических критериев были выделены 3 подтипа альфа1-АР: альфа1А, альфа1В и альфат , а с использованием молекулярной технологии еще и альфа1С подтип (73,96), который, очевидно, является аналогом фамакологически выделенного альфа1А подтипа АР (55). В предстательной железе человека предполагают наличие также и альфа1ь -АР (63).
Было показано, что альфа1А подтип имеет высокое сродство к WD4101, но слабо реагирует с хлорэтилклонидом, тогда как альфа1В-АР, напротив, имеют высокое сродство к последнему, но слабо взаимодействуют с WD4101 (99). Предполагаемый альфа1ь подтип имеет сходные характеристики с альфа1А и альфат подтипами, но отличается от них низким сродством к празозину.
Альфа1 - АР локализованы преимущественно на эффекторной клетке, то есть постсинаптически, и при взаимодействии с агонистами опосредуют ее физиологическую реакцию. Однако альфа1-АР сердца могут иметь также и пресинаптическую локализацию -на преганглионарных парасимпатических терминалях - и участвовать в регуляции выделения ацетилхолина (34, 115).
Альфах - адренорецепторы миокарда, их идентификация и особенности опосредуемых
ими эффектов
Основоположник концепции о двух типах АР ЛЫдшБ! (15) считал, что в сердце представлены лишь бета-АР, опосредующие положительные ино-, хроно-, батмо- и дромотропные эффекты катехоламинов. В настоящее время хорошо известно, однако, что важную роль в регуляции сердца играют и альфа-АР, в частности альфа1-АР. Доказательства о наличие альфа1-АР в сердце впервые были получены в 1966 году Венцель и Су (114). Они выявили, что стимуляция изолированной полоски желудочка сердца крысы фенилэфрином вызывает положительный инотропный эффект, предотвращаемый добавлением фентоламина. Аналогичные результаты в последующем были получены на препаратах левого предсердия морской свинки (51,52) и кролика (22, 107), а также на изолированных препаратах различных отделов сердца кошки (62, 97, 100), быка (28), обезьяны (40) и человека (14, 27, 81,113). В ряде исследований в мембранных фракциях миокарда и в культуре клеток сердца осуществлена прямая идентификация альфа1-АР с
3т т
использованием техники радиолигандного связывания антагонистов: Н -дигидроэргокриптина (106), 3Н - празозина (59, 88), 1251 - ВЕ 2254 (69), 3Н - WB 4101 (119). С помощью 3Н - дигидроэргокриптина было показано, в частности, что в миокарде кролика число альфа1-адренергических участков связывания вдвое меньше, чем бета-адренергических (101), в сердце крысы (118) и морской свинки (59) число альфа1- и бета-АР по существу одинаково. В миокарде собаки превалируют бета-АР, а число альфа1-адренергических участков связывания на единицу массы белка меньше, чем в миокарде крысы и кролика, где их почти столько же, как и бета-АР (88). Следовательно, в миокарде ряда видов млекопитающих альфа1-АР численно по существу не уступают бета-АР.
В мембране кардиомиоцитов желудочков крыс содержатся в основном альфа1А и альфа1В подтипы в соотношении 20:80 - 25:75 (74,84). У кроликов преобладает альфа1А подтип АР (38). Установлено наличие в сердце крыс также и альфат (101) и альфа1С подтипов АР (73).
Альфа1-АР, в отличие от бета-АР, не обладают широким спектром действия на эффекторную клетку. Согласно данным многих исследований, их стимуляция ограничивается развитием лишь положительной инотропной реакции (38,105,106), которая и в предсердиях, и в желудочках реализуется через альфа1А и альфа1Б подтипы АР (117). На изолированных предсердиях кролика (94), морской свинки (67), крысы (83) и кошки (115) показано, что альфа-адреноблокаторы не влияют существенно на положительный хронотропный эффект адреноагонистов, а стимуляция альфа1-АР фенилэфрином не опосредует его или вызывает даже урежение автоматического ритма (35). Как показали
наши исследования (10), на фоне блокады альфа-АР фенилэфрин в относительно малых концентрациях (6,6.10-8 - 2.10-7 М) по существу также не оказывает заметного однонаправленного влияния на частоту сокращений изолированного правого предсердия крысы, но при увеличении концентрации до 6.10-7 - 2.10-6 М хронотропный эффект становится, как правило, положительным и достигает в среднем 6-8% от исходной частоты (р<0,05-0,01). Положительный хронотропный эффект при стимуляции альфа1-АР наблюдали и другие исследователи (1,46,103). По мнению Кшшига с соавт. (65), этот эффект связан с активацией альфа1В - АР. Однако в условиях целого организма после блокады бета-АР ни катехоламины, ни фенилэфрин на частоту сокращений сердца значительного влияния не оказывают (5), в то время как фентоламин в этих условиях вызывает отрицательный хронотропный эффект (4,7), то есть в отсутствие бета-адренергического контроля положительные хронотропные влияния на сердце могут поддерживаться при участии альфа-АР.
Следовательно, исходя из приведенных данных, полностью исключать функциональную роль альфа1-АР в синоатриальном узле едва ли правомерно, тем более что в узлах проводящей системы сердца плотность альфа1-АР больше, чем в смежном миокарде (103). Вместе с тем очевидно, что хронотропные эффекты стимуляции и блокады этих рецепторов значительно уступают тем, которые имеют место при аналогичных воздействиях на бета-АР, часто непостоянны или даже разнонаправленны и, вероятно, в норме не являются существенно важными.
Значительно большую активность альфа1-АР проявляют в волокнах Пуркинье и в проводящей ткани правого предсердия. В опытах на изолированных волокнах Пуркинье овцы (49) и собаки (95,102) и на волокнах специализированной проводящей ткани правого предсердия человека (81) показано, что при стимуляции альфа1-АР наблюдается отрицательный хронотропный эффект. Это является существенным отличием от бета-адренергических эффектов, имеющих в этих же самых структурах выраженную положительную направленность (50).
Однако не только хронотропные, но и инотропные эффекты, связанные со стимуляцией альфа1-АР, качественно отличаются от таковых, вызванных стимуляцией бета-АР. На изолированном перфузируемом сердце крысы и на изолированных препаратах предсердия, папиллярной мышцы и полоски желудочка различных видов теплокровных животных было показано, что при стимуляции альфа1-АР положительные инотропные эффекты развиваются значительно медленнее, чем такой же эффект бета-адреноагониста изопреналина (19, 26, 75,111). Известно также, что в ответ на стимуляцию бета-АР
развивается преимущественно динамическая реакция с уменьшением времени до пика и существенным повышением эффективности расслабления (2, 75, 91), тогда как положительный инотропный эффект стимуляции альфа1-АР характеризуется преобладанием статического компонента реакции миокарда, не сопровождается уменьшением времени до пика и повышением скорости расслабления (20, 26). Общая длительность систолы при этом оказывается заметно увеличенной. Очевидно, отсутствием расслабляющего эффекта стимуляции альфа1-АР объясняется тот факт, что фенилэфрин, как это показано в опытах на папиллярной мышце кошки, не действует как антагонист кальциевой контрактуры (83).
Из электрофизиологических эффектов, связанных с активацией альфа1-АР, необходимо отметить убедительно показанное на препаратах различных отделов сердца удлинение рефрактерного периода (22,51,52) и увеличение длительности потенциала действия (49, 50, 58, 96). Установлено, кроме того, что инотропный эффект активации альфа1-АР в значительно большей мере, чем эффект активации бета-АР, зависит от частоты стимуляции: при увеличении ее положительный инотропный эффект альфа1-адреноагонистов ослабевает (41, 53). Эти данные представляют несомненный интерес для суждения о возможных механизмах положительного инотропного эффекта активации альфа1-АР миокарда.
Механизм передачи альфах- адренергических эффектов
на миокард
Большинство авторов, изучавших этот вопрос, находит, что активация миокардиальных альфа1-АР не сопровождается изменением концентрации цАМФ в ткани серца. Так, Шюманн и соавт. (107) показали, что метаксамин (1.10-4М) на папиллярной мышце кролика вызывает положительный инотропный эффект почти такой же степени выраженности, как и изопреналин (3.10-7М), но, в отличие от него, на уровень цАМФ в миокарде не влияет. Впоследствии эти наблюдения были подтверждены результатами и других исследований (85,90, 91, 97, 111).
Представление о том, что инотропный эффект стимуляции альфа1-АР не зависит от цАМФ, получило и косвенные подтверждения. Установлено, в частности, что ингибиторы фосфодиэстераз, влияющие на механический и на повышающий уровень цАМФ ответ стимуляции бета-АР, не эффективны по отношению к альфа1-адренергическому ответу миокарда (53). Х Параллельная холинергическая стимуляция также не изменяет (39) или изменяет незначительно (57) альфа1-адренергические эффекты, но существенно ослабляет
эффекты, связанные с цАМФ. Аденозин, как и холинэргические агенты, подавляет эффекты, опосредуемые бета-АР сердца (33, 104), но не влияет на положительный инотропный эффект стимуляции альфа1-АР (43).
В качестве возможного механизма, вызывающего положительный инотропный эффект активации альфа1-АР в сердечной мышце млекопитающих, рассматривается независимое от цАМФ увеличение медленного входящего кальциевого тока, который, как предполагают, триггирует выделение Са2+ из СПР для взаимодействия с сократительными белками (28). Эксперименты на мышце желудочков кролика (86) и быка (29) показали, что медленный внутрь направленный ток, о котором судили по эффекту на максимальную скорость деполяризации кальцийзависимых медленных потенциалов действия, при стимуляции альфа1-АР фенилэфрином увеличивается, и это увеличение предотвращается фентоламином.
Для выяснения механизмов реализации положительного инотропного эффекта стимуляции альфа1-АР изучалось также и влияние антагониста Са2+ Д 600 (42). Последний в концентрации 1.10-7 и 3.10-7 оказывал резко выраженный отрицательный инотропный эффект на папиллярную мышцу кролика и заметно подавлял положительный инотропный эффект фенилэфрина. Действие Д 600 было дозозависимым, и максимальный эффект фенилэфрина при этом существенно снижался. Между тем положительный инотропный эффект изопреналина под действием тех же доз Д 600 в этих опытах снижался в значительно меньшей степени, при этом максимальный его эффект сохранялся без изменений. Авторы приходят к заключению, что эффекты, обусловленные активацией альфа1- и бета-АР, имеют в своей основе различные механизмы: стимуляция альфа1-АР увеличивает приток Са 2+ через мембрану клетки, в то время как стимуляция бета-АР, по-видимому, связана с дополнительным выделением Са2+ из внутриклеточных запасов. Аналогично трактуемые результаты были получены и с использованием верапамила (78).
На тесную связь альфа1-АР с функционированием кальциевых каналов указывает и то, что блокаторы последних типа верапамил и Д600 взаимодействуют с альфа1-АР (56) и способны выступать как конкурентные ингибиторы их связывания в мембранных препаратах желудочка крысы (60). Антагонисты альфа1-АР, в свою очередь, также проявляют свойства возможных ингибиторов Са-каналов (17).
Уже указывалось, что инотропный эффект, реализуемый через альфа1-АР, в значительно большей мере, чем эффект активации бета-АР, зависит от частоты стимуляции. Так, по данным Хамакава с соавт. (53), инотропный эффект фенилэфрина на предсердиях крыс был больше при частоте 2 Гц, чем 3 Гц, а при частоте 4 Гц он исчезал совсем, в то
время как эффект изопреналина при всех этих частотах был одинаковым. Показано также, что положительный инотропный эффект фенилэфрина при частоте стимуляции 1-2 ГЦ предотвращается фентоламином, а при большей частоте сохраняется (23). На основании этих результатов авторы предполагают, что увеличение частоты стимуляции и активация альфа1-АР миокарда имеют общий механизм действия, а именно - повышение внутриклеточного уровня Са2+, вызванное увеличением его притока.
Результаты других электрофизиологических исследований также согласуются с этим предположением. Так, увеличение длительности потенциала действия, вызываемое стимуляцией альфа1-АР на волокнах Пуркинье (49, 50, 76, 102) и на препаратах различных отделов сердца (93), могло быть обусловлено подавлением К+-тока, повлиявшего в свою очередь на входящий кальциевой ток. Однако прямое определение эффекта стимуляции альфа1-АР на медленный внутрь направленный кальциевый ток с помощью техники фиксации потенциалов позволило выявить, что фенилэфрин увеличивает максимальный входящий ток и замедляет последующее его падение, не изменяя величины выходящего К+-тока (29). Следовательно, увеличение количества Са2+, входящего в клетку через медленные каналы, может служить прямой причиной опосредуемого альфа1-АР положительного инотропного эффекта адреноагонистов.
Общеизвестно, однако, что вызванное активацией бета-АР увеличение сократительной функции миокарда также связано с ростом входящего Са2+ -тока. В этом случае, как известно, происходит увеличение содержания цАМФ с последующей активацией протеинкиназ и фосфорилизацией белков медленных каналов сарколеммы (61). Положительные инотропные реакции, опосредуемые альфа1-АР и происходящие без увеличения содержания цАМФ, очевидно, являются следствием прямого открывания медленных каналов через неизвестный механизм (28). Однако связь альфа1-АР с функционированием миокардиальной клетки, очевидно, не ограничивается изменеием лишь проницаемости кальциевых каналов в ответ на активацию указанных рецепторов. Во-первых, установлено, что увеличение медленного входящего Са-тока, вызываемое фенилэфрином, заметно меньше, чем при одинаковой по эффективности концентрации изопреналина (29). Отсюда предполагалось, а прямыми экспериментами с использованием биолюминесцентного белка экворина подтвердилось, что положительный инотропный эффект стимуляции альфа1-АР сопровождается увеличением кальциевой чувствительности миофибрилл. Данные о повышении чувствительности миофиламентов к данному катиону в ответ на стимуляцию альфа1-АР сердца были получены и в других исследованиях (70). При бета-стимуляции кальциевая чувствительность, как известно, снижается.
Во-вторых, альфа1-стимулируемый инотропизм миокарда, возможно, обусловливается не только Са2+, входящим в клетку через соответствующие каналы сарколлемы, но и Са2+, высвобождаемым из СПР (84). Так, рианодин, ингибирующий выделение Са2+ из СПР, но не влияющий на кальциевый ток, блокировал положительный инотропный эффект метаксамина, то есть действовал так же, как и блокатор кальциевого тока низолдипин или снижение Са2+ в растворе в 2 раза (47). Показано также, что активация альфа1-АР незначительно влияет или вовсе не влияет на Са2+-ток, но существенно подавляет выходящий ток (79). Полагают, что именно ингибированием тока калия через сарколемму модулируются увеличение длительности фазы реполяризации и положительный инотропный эффект стимуляции альфа1-АР (76).
В-третьих, стимуляция альфа1-АР, очевидно, не обходится без влияния на фосфолипидный обмен миокардиальной клетки, в частности, через увеличение оборота фосфатидилинозитола (28, 44). Установлено, что в различных тканях (гладкая мышца, слюнная железа, легкие, поджелудочная железа) активация кальциймобилизующих рецепторов сопровождается увеличением распада фосфоинозитидов (24, 45), в частности, фосфатидилинозитола 4,5 бифосфата с образованием инозитол трифосфата и диаглицерола, способных действовать в качестве вторичных посредников: диаглицерол активирует протеинкиназу С, а инозитол трифосфат потенцирует выделение Са2+ из СПР. Кроме того, образование этих вторичных посредников приводит к активации Са-каналов. В соответствии с темой нашего обзора важно отметить, что активация альфа1-АР миокарда и развивающийся при этом положительный инотропный эффект также сопровождаются ускорением гидролиза фосфоинозитола и образованием инозитолтрифосфата и диаглицерола (38).
В увеличении силы сокращения сердечной мышцы при стимуляции альфа1-АР вероятным представляется участие и ряда других механизмов, включая энергообеспечение сердца, поскольку альфа1-АР контролируют энергообразование в миокарде, в частности, фосфофруктокиназную активность (30) и транспорт глюкозы (64). Кроме того, эффект стимуляции альфа1-АР удается имитировать и вызывая защелачивание содержимого клетки. Показано, что подавление Ка+/И+-обмена в клетках полностью устраняет не только инотропный эффект фенилэфрина, но и вызываемое фенилэфрином защелачивание содержимого клетки (70)
Естественные агонисты альфах-адренорецепторов
По данным ряда исследователей (105, 113), норадреналин вызывает положительный инотропный эффект только через бета-АР, тогда как адреналин и дофамин действуют как через бета-, так и альфа1-АР. С этим представлением хорошо согласуются данные о том, что блокада бета-АР пропранололом предотвращает положительное влияние малых доз норадреналина на ударный объем крови, а аналогичный эффект адреналина в этих условиях не только не снижается, но и существенно возрастает (5). Вместе с тем на изолированных препаратах сердца крысы (114), кошки (62, 98, 105), морской свинки (51, 52) и человека (14) показано, что норадреналин в присутствии бета-блокаторов вызывает медленно развивающийся положительный инотропный эффект, снижаемый празозином, фентоламином или феноксибензамином. Более того, введение норадреналина вызывает не только инотропный эффект, но в сущности такие же электрофизиологические (84) и биохимические (84) эффекты в миокарде, как и другие альфа1-адреноагонисты.
В соответствии с результатами наших исследований, выполненных на изолированных препаратах правого предсердия крысы, блокада бета-АР (обзидан 1,10-6М) существенно (в 4-5 раз) ослабляет положительный инотропный эффект норадреналина, сохраняя аналогичный эффект адреналина по существу без изменений (10). Очевидно, что норадреналин через взаимодействие с альфа1-АР все же способен оказывать на миокард положительный инотропный эффект, который, однако, несомненно слабее эффекта адреналина.
Функциональное значение альфах-адренорецепторов при некоторых состояниях
организма и патологических ситуациях
Общеизвестно, что в обычных условиях работы сердца бета-адренергический компонент реакции на эндогенные катехоламины является доминирующим. Это обеспечивает быстроту и разносторонность реакции сердца, включающей положительные ино-, хроно-, батмо- и дромотропные эффекты, в то время как при участии альфа1-АР реализуется в основном инотропный эффект катехоламинов. Предполагают, однако, что активация альфа1-АР служит резервным механизмом для поддержания реактивности миокарда к катехоламинам при состояниях, ведущих к ослаблению бета-адренергических влияний (90). Это хорошо согласуется с данными о том, что при хронической инъекции пропранолола количество миокардиальных альфа1-АР увеличивается (87). Такая направленность изменений, имеющих компенсаторный характер, при некоторых
состояниях организма, по-видимому, может оказаться весьма важной. Действительно, повышение инотропных альфа1-адренергических вляний на сердечную мышцу наблюдается при гипотиреоидизме (68, 82) или брадикардиях (66), то есть при состояниях, связанных с ослаблением бета-адренергической регуляции сердца.
Не является исключением в этом отношении и брадикардия тренированности. Так, снижение частоты сокращений сердца в условиях целостного организма (8), а также и автоматических сокращений изолированного правого предсердия (12) в результате долговременной адаптации к режиму умеренных физических нагрузок сочетается с существенным повышением положительного инотропного эффекта фенилэфрина (9,13). Изменения противоположной направленности наблюдаются при режиме гипокинезии (6)
Способность эндогенных катехоламинов стимулировать сократимость миокарда через альфа1-АР возрастает, по-видимому, и в таких критических ситуациях, как инфаркт миокарда. Так, Бауманн с соавт. (18) наблюдали на морских свинках, что через 72 часа после хирургического вмешательства, вызвавшего острый инфаркт миокарда, положительный инотропный эффект изопреналина на правом, неишемизированном, желудочке был существенно ослаблен, что, в свою очередь, сопровождалось уменьшением участков связывания Н-дигидроальпреналола на 74%, а сродства их к лиганду - в 10 раз. Эти изменения, сопутствующие острому инфаркту миокарда, были истолкованы как результат снижения бета-адренореактивности сердца вследствие чрезмерного высвобождения катехоламинов, поскольку предварительная блокада бета-АР способствовала их предупреждению.
В контексте обсуждаемого вопроса важно подчеркнуть, что при той же экспериментальной модели инфаркта миокарда положительный инотропный эффект адреналина, хорошо взаимодействующего с альфа1-АР, в период от 6 до 72 часов после операции не только не ослабевает, но и усиливается (105). Увеличение плотности альфа1-АР при ишемии миокарда удалось установить и с помощью техники радиолигандного связывания (31, 89).
В то же время нельзя не отметить, что активация альфа1-АР миокарда наряду с усилением сократительной функции сердца может способствовать развитию дизаритмий, связанных с ишемией (31, 32, 80). Так, во время постишемической реперфузии пропранолол на сердце кошки не имел антиаритмического эффекта, а блокаторы альфа1-АР празозин и фентоламин значительно снижали частоту наблюдаемых при этом экстрасистол и фибрилляции желудочков (109). Показано также, что аритмии реперфузии в ишемическом сердце кошки сопровождаются предупреждаемым прозазином и фентоламином
увеличением содержания Са2+ в миокарде, тогда как блокада бета-АР только частично тормозила этот эффект накопления Са2+ (108). Данные об антиаритмическом действии бета-адреноблокаторов получены и на других млекопитающих (36).
Однако возможная роль альфа1-АР в возникновении желудочковых аритмий до конца не выяснена. Оказалось, например, что в сердце собаки альфа-адреноблокаторы для предупреждения аритмий, связанных с реперфузией, не всегда эффективны (25), а пропранолол эффективен по крайней мере в такой же степени, как и празозин (21). В эксперименте на анестезированных собаках и на изолированных препаратах волокон Пуркинье кролика выявлено, что в происхождении аритмий доминирующая роль принадлежит стимуляции бета-АР, а не альфа1-АР (112). По данным этих авторов, фенилэфрин вызывал экстрасистолы желудочков лишь в концентрации 1. 10-2М, тогда как изопреналин - в концентрации 1.10-5М, то есть в 1000 раз меньшей. Следовательно, возможно, очень важная для профилактики и терапии желудочковых аритмий роль агонистов и антагонистов альфа1-АР остается пока недостаточно изученной.
Альфах-адренорецепторы миокарда при адаптации к физическим нагрузкам
Роль альфа1-АР в механизмах нарушения ритма сердца и в изменениях его сократительной функции при различных режимах физических нагрузок изучена недостаточно. Некоторые сведения об изменениях в альфа1-АР миокарда, развивающихся под влиянием физических нагрузок, получены лишь в единичных работах. В частности, осуществлена прямая идентификация альфа1-АР миокарда адаптированных к физической нагрузке животных с использованием меченого антагониста Н-празозина. Из результатов этих исследований следует, что число альфа1-АР миокарда при адаптации не изменяется (77) или даже снижается на 14-23% (116), а сродство их к антагонисту сохраняется на уровне контроля. Однако изучение физиологической реакции сердца и изолированных препаратов правого предсердия на действие агонистов дало иные результаты. Так, после блокады бета-АР пропранололом прирост ударного объема крови в ответ на введение стандартной дозы адреналина (0,5 мкг/кг) у животных, адаптированных к физическим нагрузкам, значительно больше, чем контрольных (5). Исследования, выполненные на изолированных препаратах правого предсердия, дают основание считать, что эти различия обусловлены повышением в результате адаптации функциональной роли альфа1-АР миокарда, поскольку в присутствии обзидана инотропный эффект фенилэфрина (мезатона) на препаратах, выделенных из сердца адаптированных животных, также выше, чем в контроле (13).
Существенное влияние на выраженность альфа1-адренергических инотропных эффектов на сердце оказывает режим физических нагрузок. Так, положительный инотропный эффект различных доз мезатона на изолированных предсердиях животных, адаптированных к режиму умеренных физических нагрузок, существенно выше, чем в контроле, а при режиме чрезмерных (истощающих) физических нагрузок (плавание с грузом 2.5-5% по 4-5 часов в день) различие с контролем не выявляется. При длительной гипокинезии, в отличие от режима умеренных физических нагрузок, эффективность стимуляции альфа1-АР миокарда существенно снижена (10).
Режим физических нагрузок оказывает влияние и на соотношение параметров сократительной функции и электрической стабильности сердца. Опыты показали (10), что электрический порог фибрилляции желудочков под влиянием режима умеренных физических нагрузок существенно повышается, а параметры сократительной функции сердца в условиях пережатия аорты по существу не изменяются. При истощающем режиме нагрузок, напротив, увеличенными оказались параметры сократительной функции сердца, а порог фибрилляции желудочков не изменился. И, наконец, в результате гипокинезии снизились параметры как сократительной функции, так и электрической стабильности сердца. Сопоставление этих данных с данными о выраженности альфа1-адренергических инотропных эффектов при этих режимах позволяет полагать, что нарушения ритма сердца, которые развиваются у спортсменов под влиянием больших физических нагрузок (37, 92), едва ли в своей основе имеют альфа1-адренергические механизмы.
Повышение альфа1-адренергических инотропных эффектов, наблюдающееся при долговременной адаптации к умеренным физическим нагрузкам, очевидно, в значительной мере способствует развитию характерной для тренированного организма преимущественно инотропной ориентации сердца при физической нагрузке (2, 9), вызывающей многократное повышение активности симпато-адреналовой системы (11). Основанием для такого предположения служат данные о том, что положительный инотропный эффект бета-адреноагониста изопреналина на препаратах правого предсердия крыс при адаптации к умеренным нагрузкам не изменяется, а инотропный эффект мезатона и катехоламинов, способных взаимодействовать с альфа1-АР, при адаптации значительно выше, чем в контроле (9). Хронотропный же эффект как изопреналина, так и катехоламинов, напротив, выше на предсердиях контрольных животных. На этом фоне вполне закономерными представляются данные о том, что после блокады альфа1-АР инотропные эффекты катехоламинов на препаратах адаптированных и контрольных животных практически не различаются.
Еще одна функция альфа1-АР, имеющая непосредственную связь с адаптацией к физическим нагрузкам, - передача влияний катехоламинов, вызывающих гипертрофию миокарда. Показано (110), что норадреналин стимулирует рост изолированных мышечных клеток желудочков новорожденных крыс (до 150 % от контроля), тогда как селективный бета-адреноагонист изопротеренол не оказывает такого влияния на размеры клеток миокарда, а пропранолол, как и иохимбин, не предотвращает стимулируемую норадреналином гипертрофию этих клеток. Эффективными для этих целей оказались селективные антагонисты альфа1-АР празозин и теразозин и неселективный антагонист фентоламин, что и послужило основанием рассматривать действие норадреналина как альфа1-адренергический ответ.
При длительной инъекции норадреналина гипертрофия миокарда, также не блокируемая антагонистами бета-АР, наблюдается и в условиях целостного организма (54). Антагонисты альфа1-АР задерживают гипертрофию желудочков и в этих условиях (120). Следовательно, увеличение массы миокарда как результат адаптации к умеренным физическим нагрузкам, вероятно, также связано с активацией альфа1-АР миокарда. В полном соответствии с этим представлением, при длительной гипокинезии параллельно с существенной атрофией миокарда (3) альфа1-адренергические положительные инотропные влияния на сердце также оказались ослабленными (6).
Касаясь механизмов, обеспечивающих участие альфа1-АР в реализации эффектов норадреналина на размеры кардиомиоцитов, следует иметь в виду указанную выше зависимость процессов энергообразования в миокарде и транспорта глюкозы от альфа1-адренергических влияний (30,64), а также данные, показывающие важную роль активации этих процессов в гиперплазии клеток (16). По данным БпёоЬ (38), при активации альфа1-АР миокарда не только увеличение сократимости, но и гипертрофия клеток миокарда обусловлена ускорением гидролиза фосфоинозитола с образованием инозитолтрифосфата и диаглицерола. Для гидролиза фосфоинозитола и, следовательно, для развития гипертрофии миокарда используются Gq-зависимые пути (72).
В целом анализ имеющихся к настоящему времени данных позволяет заключить, что функции альфа1-АР сердца достаточно разнообразны. Разнообразны и механизмы реализации альфа1-адренергических влияний на сердце. Несмотря на то, что стимуляция альфа1-АР эндогенными катехоламинами может служить лишь как резервный механизм, при некоторых состояниях организма их активность может стать весьма важным дополнением к ослабленным бета-адренергическим влияниям. Несомненно, что функциональная роль альфа1-АР при адаптации к различным факторам окружающей среды
и при различных патологических состояниях сердца и сердечно-сосудистой системы нуждается в дальнейшем изучении.
ЛИТЕРАТУРА
1.Караваев, Г.М. Реакция сердца на физическую нагрузку у собак при блокаде альфа- и бета-адренорецепторов // Межвуз. сб. науч. трудов Яросл. гос. пед. ин-та. - Ярославль, 1982. - Т. 197. -С. 30-34.
2.Влияние адаптации к физической нагрузке в процессе сокращения и расслабления массы левого желудочка сердца / Ф.З.Меерсон, Н.М.Мухарлямов, Ю.Н.Беленков Ю.Н., Гибер Л.М., Коробова А.А. // Физиология человека. -1979. -Т.5, № 4. - С. 650-659.
3.Непомнящих, Л.М., Колесникова Л.В., Непомнящих Г.И. Тканевая организация миокарда крыс при гипокинезии / Л.М.Непомнящих, Л. В. Колесникова, Г.И.Непомнящих // Арх. анатомии, гистол. и эмбриол.-1985. -Т. 88. - № 1. -С. 57-62.
4.Нигматуллина, Р.Р. Насосная функция сердца развивающегося организма и ее регуляция при мышечных тренировках: дис. ... докт. биол. наук / Р.Р. Нигматуллина. - Казань, 1999. - 455 с.
5.Чинкин, А.С. Влияние блокады и стимуляции адренорецепторов на насосную функцию сердца у адаптированных и неадаптированных к физической нагрузке животных / А.С.Чинкин // Физиол. журнал СССР - 1987. -Т. 73. -С. 389-495.
б.Чинкин, А.С. Состояние о^-адренергической регуляции ударного объема крови при гипокинезии крыс / А.С.Чинкин // Космич. биол. и авиакосмич. мед. -1987. -№ 2. - С. 52-55.
7.Чинкин, А.С. Особенности и механизмы влияния адреналина и норадреналина на насосную функцию сердца при гипокинезии / А.С.Чинкин // Космич. биол. и авиакосмич. мед. -1987. -№ 3. -С. 49-52.
8.Чинкин, А.С. Механизмы брадикардии тренированности / А.С.Чинкин // Успехи физиол. наук. -1991. -Т. 22. - № 2. -С. 134-140.
9.Чинкин, А.С. Соотношение адреналин:норадреналин и альфа-:бета-адренорецепторы в миокарде и адренергические хроно- и инотропные реакции при экстремальных состояниях и адаптации / А.С.Чинкин // Успехи физиол. наук. -1992. -Т. 23. - № 3. -С. 97-106.
10. Чинкин, А.С. Сократительная функция сердца и ее регуляция при различных режимах физических нагрузок: дис. ... докт. биол. Наук / / А.С.Чинкин. - Казань, 1988. - 346 с.
11. Чинкин, А.С. Экскреция катехоламинов с мочой у лыжников в условиях соревнований / А.С.Чинкин, З.З. Сунгатуллин, Н.С. Тимеров // Актуальные вопросы теории и методики физич. восп. школьников. -Казань, 1980. - С. 126-128.
12. Чинкин, А.С., Шимкович М.В. Влияние адаптации к физическим нагрузкам на адренореактивность изолированного предсердия крысы / А.С.Чинкин, М.В.Шимкович // Бюл. эксперим. биол. и медицины. -1987. - № 7. - С. 23-26.
13. Чинкин, А.С. Влияние адаптации к умеренным и чрезмерным физическим нагрузкам на сократительную функцию, холино- и адренореактивность предсердия / А.С.Чинкин, М.В.Шимкович, М.Г.Пшеннникова // Кардиология. -1988. -Т. 28. - № 9. - С. 108.
