CC BY
54Актуальность применения аторвастатина в амбулаторной практике у пациентов со стенокардией напряжения и после перенесенного инфаркта миокарда
М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов
Обзор посвящен анализу литературы по применению статинов у амбулаторных пациентов со стенокардией напряжения, как с перенесенным инфарктом миокарда, так и без него. Приводятся результаты международных клинических исследований по влиянию оптимальных доз оригинального аторвастатина на твердые конечные точки в виде снижения смертности и частоты повторных сердечно-сосудистых осложнений, а также улучшения прогноза пациентов. Обсуждается благоприятный профиль безопасности оригинального аторвастатина.
Ключевые слова: стенокардия, инфаркт миокарда, аторвастатин.
Введение
Нарушения липидного обмена являются одним из важных факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом [1]. Эта концепция, впервые предложенная 100 лет назад, была доказана в многочисленных экспериментальных и проспективных клинических исследованиях. В американском исследовании Horus в останках представителей четырех античных популяций были выявлены признаки атеросклероза [2]. На рубеже XX-XXI веков атеросклероз стали рассматривать в качестве неинфекционной пандемии [3].
Липидология является одним из самых молодых и динамично развивающихся направлений в кардиологии. Разработаны и постоянно обновляются международные рекомендации и руководства по лечению нарушений ли-пидного обмена. В частности, сформированы стандарты по целевым уровням липидов, применению разных доз липидснижающих препаратов, по их безопасности и мониторингу, схемы лечения различных категорий пациентов [4]. Так, согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) выделяют четыре группы пациентов, которым требуется терапия статинами [1, 4]:
1) лица с клинически проявляющимся атеросклерозом (включая пациентов c ишемической болезнью сердца (ИБС) и перенесенным инфарктом миокарда (ИМ));
Отдел профилактики коморбидных состояний ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины", Москва. Мехман Ниязи оглы Мамедов - профессор, рук. лаборатории по разработке междисциплинарного подхода в профилактике хронических неинфекционных заболеваний.
Рафаэль Гегамович Оганов - профессор, академик РАН, рук. отдела.
2) лица с первичным повышением уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) >4,9 ммоль/л (190 мг/дл);
3) лица с сахарным диабетом (СД) в возрасте 40-75 лет с уровнем ХС ЛПНП 1,8-4,9 ммоль/л (70-189 мг/дл) без клинических проявлений атеросклероза;
4) лица без клинических проявлений атеросклероза или СД с уровнем ХС ЛПНП 1,8-4,9 ммоль/л и высоким риском развития клинических проявлений атеросклероза в течение 10 лет.
Взгляды на тактику лечения гиперхолестеринемии и других видов липидных нарушений не являются чем-то застывшим и подвержены изменениям. Последние американские рекомендации по лечению гиперхолестеринемии вызвали большой резонанс и принимаются неоднозначно, так как некоторым образом противоречат сформировавшимся канонам о достижении целевых уровней липидов, в частности ХС ЛПНП [5].
На Европейском конгрессе кардиологов 2015 г., состоявшемся в Лондоне, австрийский ученый H. Drexel отметил, что снижение уровня ХС ЛПНП является одной из главных задач борьбы с атеросклерозом и статины остаются препаратами первого ряда для коррекции гиперхолестеринемии [6].
Эффективность статинов с точки зрения доказательной медицины
Известно, что статины являются основной группой лекарственных средств среди пяти групп липидснижающих препаратов в лечении гиперхолестеринемии [7]. Американский ученый W. Roberts сравнил значение статинов при лечении атеросклероза со значением пенициллина при лечении инфекционных болезней. Существуют следующие препараты из группы статинов: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин. Первые статины (ловастатин, симвастатин и правастатин)
1 б Атм^сферА. Новости кардиологии 3*2015 http://atm-press.ru
были выделены из культуры пенициллиновых грибов и грибов Aspergillus terreus; флувастатин, аторвастатин и розува-статин являются синтетическими препаратами. Основной механизм действия статинов заключается в умеренном снижении содержания ХС в клетках печени за счет обратимого подавления ключевого фермента синтеза ХС - ГМК-КоА-редуктазы, что приводит к увеличению количества рецепторов для ЛПНП и повышению выведения их из кровотока.
В зависимости от дозы и химической структуры стати-ны снижают уровень общего ХС на 22-48% и ХС ЛПНП на 27-60%. Было установлено, что удвоение дозы статинов способствует дополнительному снижению уровня ХС на 6%. В литературе это называется "правилом шести". На фоне статинотерапии уровень триглицеридов снижается в зависимости от исходной концентрации на 10-30%, тогда как уровень ХС липопротеидов высокой плотности увеличивается на 6-12%. В экспериментальных исследованиях было выявлено, что статины способствуют стабилизации атероскле-ротической бляшки за счет уменьшения объема липидного ядра, укрепления оболочки бляшки (противовоспалительный эффект) и улучшения локальной функции эндотелия. Существует мнение, что плейотропные эффекты статинов наступают при снижении уровня ХС ЛПНП на 25% [7].
Благодаря первым масштабным клиническим исследованиям, проведенным в 1990-х годах, было доказано воздействие статинов на различные конечные точки, характеризующие ССЗ и смертность, обусловленные атеросклерозом. В метаанализе результатов пяти крупных проспективных исследований (4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), CARE (Cholesterol and Recurrent Events), LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study)) было продемонстрировано, что применение статинов у больных с умеренной и выраженной ги-перхолестеринемией приводит к достоверному снижению сердечно-сосудистой и общей смертности [3].
Лица с ИБС, стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертонией (АГ) среди кардиологических пациентов встречаются довольно часто, и проведение адекватной липидснижающей терапии, направленной прежде всего на снижение высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, является актуальной задачей для врачей амбулаторного звена.
С появлением новых статинов, в первую очередь атор-вастатина, проводились десятки исследований, в которых оценивалась их эффективность на различных этапах сердечно-сосудистого континуума:
1) при АГ без ИБС;
2) при СД 2-го типа без ИБС;
3) при остром коронарном синдроме;
4) при стенокардии напряжения и после ИМ;
5) после инсульта.
В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) изучалось влияние аторвастатина (Лип-римар, "Пфайзер") у лиц с АГ в сочетании с умеренной гиперлипидемией (общий ХС <6,5 ммоль/л и триглицери-ды <4,5 ммоль/л) без ИБС. Систематический прием аторвастатина в суточной дозе 10 мг на протяжении 3,5 года приводил к снижению числа несмертельных случаев ИМ и смерти от ИБС на 36%, при этом отмечалось уменьшение количества случаев инсульта на 27% [8].
Известно, что 2/3 больных СД 2-го типа умирают от ССЗ, включая ИМ и инсульт. По данным британского исследования по СД (UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study), ХС ЛПНП является наиболее сильным предиктором риска ИБС при СД, так как увеличение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л повышает риск развития ИБС на 57%. В двух исследованиях (HPS (Heart Protection Study), симвастатин 40 мг, и CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), аторвастатин 10 мг) изучалась эффективность статинов в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений у больных СД в сочетании с мягкой гиперхолестеринемией [9]. У большинства больных (>70%) имелись различные факторы риска, и у 1/3 были диагностированы микрососудистые осложнения (ретинопатия, микроальбуминурия). На фоне терапии аторвастатином 10 мг у 80% больных были достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП, что ассоциировалось со снижением риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 37% и инсульта на 48%, а также с уменьшением общей смертности на 27%. В исследовании HPS отмечалось снижение частоты тяжелых сосудистых осложнений на 22%, инсульта на 24% и необходимости в реваскуляри-зации (коронарная ангиопластика и аортокоронарное шунтирование) на 17%.
Снижение риска развития
сердечно-сосудистых осложнений у лиц
со стенокардией напряжения и/или после ИМ
В проведенном греческими учеными исследовании GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation) изучалась взаимосвязь достижения целевых уровней ХС с развитием смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт) [8]. Оказалось, что у больных с умеренной гиперхолестеринемией и ИБС для достижения целевых уровней ХС ЛПНП в среднем достаточно 24 мг аторвастатина в сутки. В результате 3-летней терапии аторвастатин (в сравнении с контрольной группой, в которой статины не применялись) способствовал снижению риска несмертельного ИМ на 59% и смертности от ИБС на 47%, что в итоге снизило общую смертность на 43%.
Согласно международным рекомендациям, если ранее статины не применялись, их прием целесообразно начинать уже в ранний период госпитализации по поводу острого коронарного синдрома. В двух исследованиях (MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol
с
АтмлсферА. Новости кардиологии 3*2015 1 7
http://atm-press.ru
Совместные рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по атеросклерозу для формирования потребности у пациента в изменении образа жизни и улучшения его приверженности к лекарственной терапии
Советы врачу по формированию у пациента потребности в изменении образа жизни
Наладить хороший контакт с пациентом
Удостовериться, что пациент правильно понял, как именно образ жизни влияет на развитие ССЗ, и использовать это для изменения его поведения Попытаться вместе с пациентом понять имеющиеся препятствия к изменениям Сформулировать совместно с пациентом реальный и понятный план изменения образа жизни Поддерживать любые усилия пациента по соблюдению врачебных предписаний
Привлекать других специалистов, если необходимо Планировать расписание последующих визитов
Советы по улучшению приверженности пациента к лекарственной терапии
Упростить режим дозирования препарата; по возможности назначить минимально оптимальное количество препаратов в день
Подобрать более дешевый вариант препарата
Подробно и просто объяснить или написать инструкцию по применению препарата
Оптимизировать режим приема препаратов под распорядок жизни пациента
Активно вовлекать пациента в лечебный процесс
Использовать любые вспомогательные приемы (расписание, электронные напоминания о времени приема, дневники самоконтроля и т.д.)
Lowering) и PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy)) изучали эффективность высоких доз аторвастатина (Липримар) у больных с острым коронарным синдромом. Применение 80 мг аторвастатина по сравнению с плацебо и правастатином 40 мг способствовало снижению риска развития смертельного и несмертельного ИМ на 16%. Одним из важных аспектов оценки эффективности липидснижающей терапии является ее влияние на ангио-графически документированные стенозы и развитие клинических проявлений ИБС. По данным внутрисосудистой эхографии (исследование ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome)), аторвастатин в дозе 20 мг останавливает прогрессирование атеросклероза и позволяет значительно уменьшить размер бляшки уже через 6 мес терапии [10].
Установлено, что ранние клинические эффекты стати-нов у больных с острым коронарным синдромом связаны с влиянием на процессы воспаления, происходящие в ате-росклеротической бляшке и проявляющиеся выраженным снижением уровня С-реактивного белка. Еще одним звеном эффективности статинов является первичная и вторичная профилактика инсульта. Метаанализ пяти исследований (4S, ASCOT, HPS, GREACE, CARDS) свидетельствует о том, что у пациентов с ИБС или с высоким коронарным риском систематический прием статинов способствует снижению
риска развития инсульта на 27-50%. Согласно результатам исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) по изучению эффективности липидснижающей терапии, у 4731 больного, перенесшего инсульт или транзиторную ишемическую атаку с атеросклерозом сонных артерий, но без признаков ИБС, аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо снижает риск развития повторного ишемического инсульта на 25% [11].
Улучшение приверженности пациентов к липидснижающей терапии в амбулаторных условиях
Одним из важных вопросов терапии нарушений липид-ного обмена является приверженность к липидснижаю-щей терапии. В реальной практике в большинстве случаев возникают проблемы с проведением длительной липид-снижающей терапии. Ведущие международные эксперты предлагают несколько путей по изменению образа жизни пациентов и улучшению их приверженности к длительной липидснижающей фармакотерапии [3].
При мониторинге реализации вторичной профилактики ИБС в пяти автономных республиках РФ было продемонстрировано, что в 2013-2015 годах доля пациентов с ИБС, регулярно принимавших статины, составляла не более 31%, хотя согласно национальным рекомендациям и стандартам все пациенты с ИБС должны принимать статины. Одной из важных причин сложившейся ситуации является недостаточная приверженность пациентов к длительному лечению статинами, что влияет на продолжительность жизни пациентов с ИБС [12]. Европейское общество кардиологов и Европейское общество по атеросклерозу (European Atherosclerosis Society) предлагают ряд рекомендаций врачам для формирования потребности у пациентов в изменении образа жизни и улучшения приверженности к приему липидснижающей терапии (таблица) [4].
Профиль безопасности аторвастатина
В целом переносимость статинов оценивается как хорошая. Профиль безопасности статинов изучен в крупных клинических исследованиях при широком спектре кардиологических заболеваний, связанных с атеросклерозом.
Повышение уровня печеночных ферментов (аланин-ами но трансферазы, аспартатаминотрансферазы более чем в 3 раза и креатинфосфокиназы более чем в 10 раз) при приеме статинов наблюдается у 0,5-1,5% больных, но часто носит транзиторный характер и далеко не всегда требует отмены препарата. Учитывая невысокую частоту повреждения печени, связанного с приемом статинов, эксперты FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) не рекомендуют рутинный мониторинг функции печени [13].
Редко (0,1-0,5% случаев) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, не сопровождающимися повыше-
1 8 Атм«сферА. Новости кардиологии 3*2015 http://atm-press.ru
нием уровня креатинфосфокиназы. Рабдомиолиз (распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев) - еще более редкое осложнение, по статистике встречающееся в 0,1% случаев на 1 млн. назначений [14]. Конечно же, следует помнить о возможности таких нежелательных явлений, но вероятность встретить их в реальной клинической практике крайне невысока.
Широко обсуждается применение статинов у больных с нарушением функции почек. Аторвастатин имеет явные преимущества у этой группы пациентов, ведь его метаболизм практически полностью происходит за счет печени. Почками выводится менее 2% аторвастатина. Недавно опубликованные данные исследования PLANET I (Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Diabetic Patients With Progressive Renal Disease) показали, что применение аторвастатина не способствует снижению скорости клубочковой фильтрации и сопровождается снижением протеинурии в отличие от розувастатина, прием которого, наоборот, сопровождался снижением функции почек [15].
Метаанализ 44 клинических исследований с участием 9416 пациентов подтвердил высокий профиль безопасности аторвастатина. Количество нежелательных явлений во всем диапазоне доз, от 10 до 80 мг, было сопоставимо с таковым у плацебо [16].
Заключение
Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов и Европейского общества кардиологов выделены четыре группы пациентов, которым требуется терапия статинами. Применение статинов у этих групп пациентов имеет наивысший уровень доказательности рекомендаций (Ia). Это означает, что неназначение статинов является тактической ошибкой (за исключением случаев наличия противопоказаний и непереносимости). Однако частота применения статинов по-прежнему остается недостаточной. Польза от применения статинов в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений значительно превосходит риск потенциальных нежелательных явлений.
Высокая приверженность к длительной липидснижаю-щей терапии и достижение целевых уровней липидов - залог успеха в комплексной терапии и профилактике ССЗ и их осложнений.
Обзор клинических исследований с твердыми конечными точками убедительно показывает, что статины являются препаратами выбора для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, в частности у пациентов со стенокардией напряжения, как с перенесенным ИМ, так и без него. Применение статинов с целью первичной профилактики ССЗ также имеет большое значение. Липримар является наиболее изученным статином, доказавшим свою высокую клиническую эффективность и безопасность.
Список литературы
1. Eckel R.H., Jakicic J.M., Ard J.D. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guide-
lines. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. V. 63. № 25. Pt. B. P. 2960-2984.
2. Thompson R.C., Allam A.H., Lombardi G.P. et al. Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations // Lancet. 2013. V. 381. № 9873. P. 1211-1222.
3. Stone N.J., Robinson J., Lichtenstein A.H. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2014. V. 129. № 25. Suppl. 2. P. S1-45.
4. Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS); Catapano A.L., Reiner Z., De Backer G. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipi-daemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Atherosclerosis. 2011. V. 217. Suppl. 1. P. S1-44.
5. Карпов Ю.А. Сравнительный анализ европейских и американских рекомендаций по борьбе с гиперлипидемией: как поступать практическому врачу? // Атмосфера. Новости кардиологии. 2014. № 2. С. 14-19.
6. Low-density lipoprotein cholesterol: how low do we go, and how do we do it? ESC Congress News 2015. London 29 Aug 2015 // http://www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/ESC-Congress/Congress-news/low-density-lipoprotein-cholesterol
7. Emerging Risk Factors Collaboration; Di Angelantonio E., Sarwar N., Perry P. et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease // JAMA. 2009. V. 302. № 18. P. 1993-2000.
8. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomized trials // Lancet. 2010. V. 376. № 9753. P. 1670-1681.
9. Charlton-Menys V., Betteridge D.J., Colhoun H. et al. Targets of statin therapy: LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipo-protein B in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) // Clin. Chem. 2009. V. 55. № 3. P. 473-480.
10. Okazaki S., Yokoyama T., Miyauchi K. et al. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome: demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event: the ESTABLISH Study // Circulation. 2004. V. 110. № 9. P. 1061-1068.
11. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. 3rd. et al.; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N. Engl. J. Med. 2006. V. 355. № 6. P. 549-559.
12. Карпов Ю.А. Статины в профилактике и лечении связанных с атеросклерозом заболеваний: эффективность и безопасность // Рац. фармакотер. в кардиол. 2005. № 2. С. 48-53.
13. FDA Expands Advice on statin risks. FDA Consumer Health Information. U.S. Food and Drug Administration (January 2014) // http://www.fda.gov/consumer
14. Zlatohlavek L. Statin myopathy as a clinical problem. Can we help? // Int. Heart Vasc. Dis. J. 2014. V. 2. № 3. P. 30-34.
15. de Zeeuw D., Anzalone D.A., Cain V.A. et al. Renal effects of atorvastatin and rosuvastatin in patients with diabetes who have progressive renal disease (PLANET I): a randomised clinical trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. V. 3. № 3. P. 181-190.
16. Newman C.B., Palmer G., Silbershatz H., Szarek M. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients//Am. J. Cardiol. 2003. V. 92. № 6. P. 670-676. é
с
АтмлсферА. Новости кардиологии 3*2015 1 9
http://atm-press.ru
