CC BY
88
Вестник СамГУ — Естественнонаучная серия. 2006. №9(49).
ХИМИЯ
УДК 547.583.5
АДАМАНТАНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЭФИРОВ И АМИДОВ 4-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
© 2006 В.А. Ермохин, П.П.Пурыгин, Ю.П. Зарубин1
Синтезирован ряд адамантанзамещенных производных анестезина, прокаина, прокаинамида и метоклопрамида.
Введение
Из литературы известно [1, 2], что производные ^(адамантоил-1)-фенилантраниловой кислоты, а также ^адамантоилпроизводных антранило-вой кислоты проявляют не только противовоспалительную активность, но и заметное анальгезирующее действие. При этом введение адамантильного остатка заметно снижает токсичность этих соединений. Амиды адамантан-карбоновой кислоты оказывают выраженное седативное действие, введение метильных групп в адамантановое ядро приводит к резкому увеличению гидрофобности липидной растворимости и усилению седативной активности. Так, например, в качестве антиаллергического средства предложена 2-(1-адамантилкарбоксамидо)фенилуксусная кислота [3]. Исходя из вышесказанного, с целью получения новых N-адамантоилпроизводных мы осуществили модификацию следующих фармакологически активных соединений: этилового эфира 4-аминобензойной кислоты (анестезин), 4-амино^-[2-(диэтиламино)этил]-бензоата (прокаин), 4-аминов -[2-(диэтиламино)этил]бензамида (прокаинамид) и 4- адамантоиламино- 5-хлор- N-[2- (диэтиламино )этил]-2- метоксибензамида (мето-клопрамид), представляющих собой замещенные сложные эфиры и амиды 4-аминобензойной кислоты.
Анестезин и прокаин используются для инфильтрационной и проводниковой анестезии. По сравнению с современными местными анестетиками (лидокаином, бупивакаином и др.) прокаин обладает менее сильной анестезирующей активностью. Однако в связи с относительно малой токсичностью, большой терапевтической широтой и дополнительными ценными фармакологическими свойствами, позволяющими использовать его в различных областях медицины, он до сих пор имеет широкое применение. В организме новокаин относительно быстро гидролизуется, образуя 4-аминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол. Метокло-прамид является специфическим блокатором дофаминовых ф-2) рецепторов, а также серотониновых (5-НТз) рецепторов, агонистом некоторых периферических
1 Владимир Анатольевич Ермохин, Петp Петрович Пурыгин, Юpий Павлович Зарубин, кафедра органической химии Самарского государственного университета, 443011, Россия, г.Самара, ул.Акад. Павлова, 1.
м-холинорецепторов. Метоклопрамид также обеспечивает некоторую аналгезию при спазме гладкомышечных органов (например, при почечной или печеночной колике) благодаря холиномиметическому и антидофаминергическому эффекту.
По химической структуре применяемые в настоящее время анестетики являются слабыми основаниями, которые плохо растворяются в воде, поэтому для введения в ткани используются их соли, хорошо растворимые в воде и легко диффундирующие в ткани. Для проявления местноанестезирующей активности препарат должен пройти через мембрану нервного волокна, следовательно, в тканях должен произойти гидролиз соли местного анестетика с освобождением анестетика-основания, хорошо растворимого в жирах и проникающего через фосфолипидную мембрану. От растворимости местного анестетика в липидах зависит проникновение его через мембрану клетки, однако и при одинаковой липидорастворимости они могут различаться по силе и продолжительности действия, что обусловлено особенностями химической структуры, определяющими неодинаковое сродство их к рецепторам. Введение адамантанового ядра должно привести к резкому возрастанию гидрофобности полученных соединений и увеличению их липидной растворимости.
но-сн—сн2-ж
ЕЮ№
"Е1
СООЕ1
о
^О
С^н <\~/>~'COOEt
3
С\ ^о
\=/ О—Сн2—Сн—
2 2 Е1
4
Путем введения N-адамантоильной группы ранее было получено производное этилового эфира 4-аминобензойной кислоты (3) [4], далее действием диэтил-аминоэтанола в присутствии этилата натрия в качестве катализатора получают 4-(1-адамантоил)амино N-[2-(диэтиламино)этил]бензоат (4).
Соединение 4 было получено также прямым ацилированием соответствующего амина действием хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты. Аналогично были получены 4-(1-адамантоил)амино^-[2-(диэтиламино)этил]-бензамид (5) и 4-(1-адамантоил)амино5-хлор^-[2-(диэтиламино)этил]-2-метоксибензамид (6).
Я'
<нн-
о
-Х-СН2—сн2-ж
Я"
"Е1
4: 1Г=ЬГ=Н, Х=0; 5: ЬГ=1Г=Н, Х=ГШ; 6: Ы'=С1, Я"=ОМе, Х=Ш
1
2
Взаимодействие в-диэтиламиноэтиламида 4-аминобензойной кислоты с 1-ада-мантоилхлоридом осуществляли по методу Айнхорна в пиридине при 115°С в течение 5 часов, что привело к образованию 1-адамантоилпроизводного (5) с выхо-
дом 41%. Синтез соединений 4 и 6 проводили в абсолютном ДМФА при 153°С в течение 4-5 часов с выходами 20 и 71% соответственно.
При использовании в качестве акцептора триэтиламина и проведении реакции непосредственно с гидрохлоридом прокаина в ДМСО или хлороформе при нагревании, а с гидрохлоридом метоклопрамида в пиридине также при нагревании реакцию адамантоилирования провести не удалось, выделяются исходные соединения.
При замене сложноэфирной группы на бензамидную, т. е. при переходе от прокаина к прокаинамиду и 4-амино5-хлор^ -(2-диэтил-аминозтил)-2-метоксибензамиду (от синтеза 4 к 5 и 6) выход целевого продукта возрастает, что можно объяснить изменением нуклеофильности атома азота в исходных аминах. Аминогруппа играет роль нуклеофила. В ходе реакции нуклеофильного замещения протон аминогруппы можно отщепить более сильным основанием с образованием соответствующего амида. Далее в отрыве протона конкурируют третичный атом азота и азот аминогруппы соответствующего амина и протонируется либо следующая молекула амина, либо третичный атом азота. При замене сложноэфирной группы в прокаине на бензамидную группу в прокаинамиде выход продукта увеличивается (таблица).
Таблица
Время реакции, температуры плавления, И и выходы синтезированных соединений
Соединение Время реакции, ч Т. пл., °С этилацетат Выход, %
3 1 186-188 0,84 (гексан) 90
4 4 158 0,68 20
5 5 155-157 0,51 41
6 4 146-148 0,64 71
В ИК-спектрах соединений для ариламидов 1-адамантанкарбоновой кислоты (4-6) наблюдается поглощение сильной интенсивности 1728-1693 см-1 и 2912-2851 см-1, отвечающей валентным колебаниям связей С=0 амидных групп и С—Н связей, соответствующих адамантановому ядру. Поглощение арильного кольца проявляется в области 1404-1450 см-1. Также наблюдаются полосы поглощения V ^-Н) в области 3410-3198 см-1 и 5 ^-Н) в области 1285-1253 см-1.
В 1Н ЯМР спектрах 1-адамантоилариламидов протоны имеют характерную величину химического сдвига и константу спин-спинового взаимодействия. В спектрах характерны три сигнала протонов каркаса адамантана в области 1.70-2.21 м.д. Также характерен сигнал протона амидной группы 9.4-8.69 м.д. (1Н).
В случае 4-(1-адамантоил)амино^ -[2-(диэтиламино)этил]бензоата фениль-ное кольцо представлено квартетом 7.84 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия, равной 8 Гц. В спектре 4-(1-адамантоил)амино-5-хлор^-[2-(ди-этиламино)этил]-2-метоксибензамида и 4-( 1-адамантоил)амино- N - [2-(диэтил-
амино)этил]бензамида присутствует сигнал протона бензамидной группы в интервале 7.59-7.84 м.д.
Экспериментальная часть
Структуры синтезированных соединений подтверждали методами ИК и ЯМР 1Н спектроскопии. Инфракрасный спектр синтезированных соединений регистрировали на спектрофотометре ИКС-29 в таблетках из KBr. Спектры ЯМР получены на приборе Bruker WP-200 SY (рабочая частота 200.13 МГц). В качестве растворителя применяли ДМСО-de.
4-Адамантоиламино-^-[2-(диэтиламино)этил]бензоат (4). К 0,4 г
(1,7 ммоль) 4-амино-Ж-[2-(диэтиламино)этил]бензоата, растворенного в ДМФА, добавляли 0,335 г (1.7 ммоль) хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты, растворенного в 10 мл ДМФА, и нагревали в течение 4 часов. Раствор упаривали. Полученное соединение выделяли флаш-хроматографией. Подвижная фаза — этилацетат. ИК-спектр, см-1: v(C-H) Ad: 2904, 2851; v(N-H), v(C=O) и прочие: 3410, 3198, 1728, 1670. 1H ЯМР, м. д.: 1,70-2,01 м (15H, Ad), 1,30 м (6H, CH3), 2,48 с (6H, CH2), 3,27 с (2H, CH2), 7,84 к (4H, Ar) J=8, 9,36 с (1H, NH).
4-Адамантоиламино-^-[2-(диэтиламино)этил]бензамид (5). К 0,360 г (1,7 ммоль) 4-амино-Ж-[2-(диэтиламино)этил]бензамида, растворенного в пиридине, добавляли 0,303 г (1,5 ммоль) хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты, растворенного в 10 мл пиридина и нагревали в течение 5 часов. Раствор упаривали. Полученное соединение выделяли флаш-хроматографией. Подвижная фаза — этилацетат. ИК-спектр, см-1: v(C-H) Ad: 2912, v(N-H), v(C=O), прочие: 2851, 3394-3213 уш., 1693, 1605. 1H ЯМР, м. д.: 1,76-2,21 м (15H, Ad), 1,00 м (6H, СНз), 2,47 м (6H, CH2), 3,47 м (2H, CH2), 7,21 д (2H, Ar) J=8, 7,65 д (2H, Ar) J=8, 7,84 c (1H, NH), 9,4 с (1H, NH).
4-Адамантоиламино-5-хлор-^-[2-(диэтиламино)этил]-2-метокси-бензамида гидрохлорид (6). К 0.5 г (1.5 ммоль) 4-амино-5-хлор-Ж-[2-(диэти-ламино)этил]-2-метоксибензамида, растворенному в ДМФА, добавляли 0,330 г (1,5 ммоль) хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты, растворенного в 10 мл ДМФА и нагревали в течение 5 часов. Упаривали растворитель. Полученное соединение выделяли флаш-хроматографией. Подвижная фаза — этилацетат. ИК спектр, см-1: v(C-H) Ad: 2912, 2854, v(N-H), v(C=O), прочие: 3350-3317 уш., 1693, 1605. 1H ЯМР, м. д.: 1,70-2,08 м (15H, Ad), 1,24 c (6H, CH3), 2,50 м (6H, CH2), 3,3 м (2H, CH2), 7,16 c (H, Ar), 7,25 c (H, Ar), 7,59 д (1H, NH), J=2, 8,69 с (1H, NH).
Литература
[1] Даниленко, Г.И. Синтез и биологическая активность производных адамантана. II. N-(адамантоил-1)антраниловые кислоты / Г.И. Даниленко, М.А. Мохорт, Ф.П. Триус // Хим.-фарм. журн. - 1973. - №10. - С. 15-17.
[2] Синтез и биологическая активность некоторых производных N-[(адамантил-1)фенил]антраниловой кислоты / Ф.Н. Степанов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1971. - №10. - С. 9-10.
[3] Wasley, J.W.F. / Medicinal Chemistry Advances. - London, 1981. - P. 329-343.
[4] Ермохин, В.А. Синтез амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты / В.А. Ермо-хин, П.П. Пурыгин, В.В. Вишняков // Вестник Самарского госуниверситета. Естественнонаучная серия. 2000. - №2(16). - С. 146-148.
Поступила в редакцию 21/XI/2006; в окончательном варианте — 21/XI/2006.
SYNTHESIS OF 1-ADAMANTOYL DERIVATIVES OF ESTERS AND AMIDES OF 4-AMINOBENZOIC ACID
© 2006 V.A. Ermokhin, P.P. Purygin, Y.P. Zarubin2
A series of 1-adamantanecarboxamides are synthesized from anestezin, pro-cain, procainamid, metoclopramid. Prepared derivatives will be tested on a biological activity.
Paper received 21/XI/2006. Paper accepted 21/XI/2006.
2Ermokhin Vladimir Anatolievich, Purygin Pyotr Petrovich, Zarubin Yury Pavlovich, Dept. of Organic Chemistry, Samara State University, Samara, 443011, Russia.
