CC BY
43,5-ДИГИДРО-2Н-ТИАЗОЛО[3,2-А]ПИРИМИДИННЩ СИНТЕЗ1 МЕН Ц¥РЫЛЫМЫ
РЫСБАЕВА АЛЬМИРА ЕРЛАНОВНА
Эбшкдс Сагынов атындагы Караганды техникалык университетшщ магистрi
СЫЗДЬЩОВ АРДАЦ КАНАГАТ¥ЛЫ МЕЦД1БАЕВА ЭНЕЛ ЖАНАТЦЫЗЫ
Караганды индустриялык университетшщ докторанттары
НYРКЕНОВ ОРАЛГАЗЫ АЦТАЙ¥ЛЫ
Еылыми жетекшi, х.г.д., профессор Караганды, ^азакстан
Аннотация. Биджинелли реакциясы арцылы тиокарбамидтщ ацетоЫрке эфиртщ жэне 4-морфолинобензальдегидтщ Yш компоненттi конденсациясы зерттелдi. ДМФА-да цайнатцанда ацетоырке эфиртщ, 4-морфолинобензальдегидтщ жэне тиомочевинаныц МпС1Н20 цатысында эрекеттесуi этил-6-метил-4-(4-морфолинофенил)-2-тиоксо-1 тYзiлуiне экелетш кврсетiлдi. ,2,3,4 -тетрагидропиримидинкарбоксилаты 80% шыгымдылыгымен. Эрi царай, триэтиламиннщ цатысуымен хлорЫрке цышцылыныц метил эфиртщ шамалы артыц мвлшерiмен соцгысын эрекеттестiру арцылы 3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а]пиримидиндi алудыц жаца препараттыц цолжетiмдi эдш жасалды. Синтезделген цосылыстардыц цурылымы ИК- жэне 1НЯМР спектроскопиялыц эдютерт цолдану арцылы аныцталды.
ТYйiн свздер: 4-морфолинобензалдегид, Биджинелли реакциялар, тиомочевина, 3,4-дигидропиримидинетиондар, 3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а]-пиримидин, ИК жэне 1Н ЯМР спектроскопияс ы
Соцгы уакытта Биджинелли реакциясы бойынша Yш компонента конденсация аркылы алынган 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2-он жэне 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2-тиондар химиясы бойынша жарияланымдар саны, айтарльщтай есп, бул олардьщ препараттык колжетсмдшпмен гана емес, сонымен катар олардыц кец аукымды фармакологиялык белсендшгшщ керiнiсiмен - анальгетиктер, бактерияга карсы, гипертензияга карсы жэне т.б. [1-3].
БYгiнгi кYнi Биджинелли реакциясыныц механизмi жаксы зерттелген, эртYрлi функционалды 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2^р жэне 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2-тиондардыц кептеген туындылары. алмастыргыштар синтезделдi, оларды дайындаудыц кептеген эдiстерi эзiрлендi жэне патенттелдi, соныц iшiнде микротолкынды пеште, ерiткiшсiз, ешмдшпнщ айтарлыктай артуына жэне конденсация уакытыныц кыскаруына экелетш тиiмдiлiгi жогары катализаторлар табылды [4-10]. 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2-он жэне 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2-тион туындыларыныц арасында бiрдей кунды фармакологиялык касиеттерi бар косылыстар да табылды, бул 4-де косымша iзденiстер жасайды. арыл-3 сериясы ,4-дигидропиримидин-2-бiр жэне 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2-тиондар ете езектi.
Ж^мыстыц максаты - курылымында морфолин, пиримидин жэне тиазолдыц фармакофор фрагменттерiн бiрiктiретiн жаца кYкiрттi гетероциклдi туындылардыц максатты синтезiн iздеу жэне дамыту. Альдегидтер эртYрлi кластагы косылыстардыц, соныц шшде гетероциклдiлердiц органикалык синтезiнде мацызды синтондар екеш белгiлi [101]. Жумыс [102] сэйкес аминдерден (морфолин, пиперидин) жэне о-фторбензальдегидтерден калийдщ катысуымен ДМФА ерiтiндiсiнде кайнату аркылы амин алмастырылган ароматты бензальдегидтердi алу эдiстерiн сипаттайды. Синтезделген амин алмастырылган ароматты альдегидтер эрi карай мацызды гетероциклдi косылыстардыц
синт^ y™h колданылады. Сипатталган процедурага уксас [102], 6i3 4-фторбензальдегидтегi фтор атомын морфолин калдыгымен ауыстырдык. Зерттеулер нэтижесiнде ДМФА-да калийдщ катысуымен 20 сагат кайнатканда морфолиннщ 4-фторбензальдегидпен эрекеттесуi 54% шыгымдылыгымен 4-морфолинобензальдегидтщ (1) тYзiлуiне экелетiнi аныкталды. Реакция, ец алдымен, «косу-белу» механизмiне сэйкес жYредi.
/ \ /=\ о К2СОз, DMFA,140°с / \ /=\
О™ + r"V>C?H —-V/^X
(1)
(1) косылыстыц 1H ЯМР спектрiнде (DMSO-d6, 500 МГц) морфолин фрагментшщ метилен протондарыныц сигналдары 3,36 жэне 3,72 м.д. центршде орналаскан аймакта екi триплет тYрiнде жазылган. Аймакта екi дублет 7,73 жэне 7,08 м.д. 4-морфолинофенил фрагменттц ароматты орто- жэне мета-протондарына сэйкес келедь Альдегид протоны 9,76 м.д. синглет тYрiнде керiнедi.
4-Аминобензальдегидтер эртYрлi химиялык трансформациялар Yшiн реактивтi синтондар екеш 6елгiлi. Осылайша, Бигинелли реакциясын пайдаланып, тиокарбамидтщ, ацетосiрке эфиршщ жэне 4-морфолинобензальдегидтщ (1) Yш компоненттi конденсациясын зерттедiк. Стандартты жагдайларда ацетосiрке эфир^ альдегид жэне тиомочевина катысатын типтш Бигинелли реакциясы тузды немесе ^юрт кышкылдарыныц катысуымен жYзеге асырылады, бейорганикалык туздарды, Льюис кышкылдарын колданган дурыс [103]; Стандартты жагдайларда ДМФА-да кайнатканда, MnClH2O катысында ацетосiрке эфирi, 4-морфолинобензальдегид (1) жэне тиомочевина эрекеттесуi этил-6-метил-4-(4-морфолинофенил)-2- тYзiлуiне экелдi. тиоксо-1,2, 3,4-тетрагидропиримидинкарбоксилат (2) шыгымы 80%.
,NH2 /—\ /Г-\ ?\ и _
S=< + О N-f >СЧ + СН3-С-СН2-С-ОС2Н5—►
(2.1)
EtOH, МпС1^4Н20
(2)
1H ЯМР спектршде косылыстыц (2) жогары ерю аймагында d1,12 м.д. Этокси тобындагы метил тобыныц протондары триплет тYрiнде резонанс жасайды, ал бул топтыц метилен протондары d4,02 м.д. аймагында квартет, ал синглет d2,28 м.д. аймагында жазылган. метил тобыныц протондарына жатады. Аймакта 3,72 промилле/мин хош шсп сакинаныц метокси тобына тэн интенсивт синглет тагайындалады. Морфолин фрагментЫц метилен протондарыныц сигналдары 3,08 жэне 3,72 м.д. ортада орналаскан аймакта ею триплет тYрiнде жазылады. Аймактагы екi дублет 6,90 жэне 7,08 м.д. 4-морфолинофенил фрагментiнiц ароматты орто- жэне жета-протондарына сэйкес келедь C(4)-H протоныныц сигналы 5,08 м.д. аймагында. дублет тYрiнде. N(1)-H жэне N(3)-H протондары 10,25 жэне 9,55 м.д. жылдамдыкта жазылган. тиiсiнше ею сингл тYрiнде.
4-морфолинобензальдегид (1) непзвдеп 3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин туындысын алу Yшiн толуол ерiтiндiсiн кайнатудан туратын препараттыц негурлым KOлжетiмдi жаца эдiсi жасалды. этил-6-метил-4-(4-морфолинофенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинкарбоксилаттыц (2) триэтиламин катысуымен метилхлорсiрке кышкылыныц шамалы артык мeлшерi.
Реакцияны жYргiзген кезде реакция S- немесе ^алкилденудщ аралык ешмдершщ бiреуiнiц тYзiлу сатысында токтайды деп болжанган, оныц тYзiлуi колданылатын ер^юштер мен акцепторларга байланысты, бул процеске эсер етуi мYмкiн. тион-тиол ауысуы. Дегенмен, максатты циклизация eнiмi (3) 56% кiрiстiлiкпен окшауланды.
Косылыс (3) - ашык коцыр тYCтi кристалды зат, ыстык бензолда, этилацетатта, этанолда жак;сы ерщц, балку температурасы бастагщы тионнан (2) темен.
(3)
5-(4-морфолинофенил)-7-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбон кышкылы этил эфиршщ тYзiлуi оныц курамында жок екеш дэлелдендi. Бастапкымен (2) салыстырганда 3290 см-1 аймагындагы N-H амин топтарыныц созылу тербелiстерiнiц ИК спектрiнiц жутылу жолактары жэне 1730 см-1 аймагында циклдiк тиазол жYЙесiнде карбонил С=0 тербелiстерiнiц пайда болуы.
(3) косылыстыц 1Н ЯМР спектрiнде бастапкы косылыстарда пайда болатын метокси эфир тобыныц жэне N(3)-H протондарыныц сигналдары жок.
Эксперименттж бел1м
ИК-спектрлер КВг бар таблеткалардагы NICOLET фирмасыныц «АВАТАР-320» Фурье тYрлендiргiшi бар спектрометрде жазылды. 1Н ЯМР спектрлерi Вгикег DRX500 спектрометршде 500 МГц жиiлiктегi CDClз, ДФМА^6 ерiтiндiлерiндегi iшкi стандартты TMS (елшеу катесi ±0,05 м.д.) катысты жазылды. Балку температурасы Воейш курылгысыныц кемепмен аныкталды (елшеу катесi ±0,1°С). ЖКХ талдауы «^^Ш ЦУ-254» жэне «Сорбфил» пластиналарында жYргiзiлдi, йод буымен ецдеу. Жука кабатты хроматографияга арналган жYЙе (элюент): изопропил спиртi -бензол-аммиак = 10:5:2
4-морфолинбензальдегид (1). 0,02 моль 4-фторбензальдегидтщ 15 мл ДМФА-дагы ерiтiндiсiне 0,022 моль морфолин жэне 0,025 моль калий косылды. Реакция коспасы глицерин ваннасында 140-1500С температурада 20 сагат кайнатылды, содан кешн реакциялык массага 100 мл су косылды жэне ешм эркайсысы 60 мл-ден Yш рет этилацетатпен экстракцияланды. Бiрiктiрiлген ерiтiндi сусыз Na2SO4 Yстiнде кептiрiлген жэне кургак болганша буланган. Алынган тунба 2-пропанолдан кайта кристалданды. Шыгым 54%, балку температурасы 69-700С. Щ-спектр, v,см"1: 1674 (С=О). ЯМР 1Н, d, м.
д.: 3.36 т (4Н, N(№2)2, JНН4.0 Гц), 3.72 т (4Н, 0(С№)2, JНН4.3 Гц), 7.08 д (1Н, СНаром, JНН 7.8 Гц), 7.73 д (1Н, СНаром), 9.76 с (1Н, С(О)Н). Табылды, %: С 69.39; Н 7.05; N 7.37. СпНв^. Есептелген, %: С 69.09; Н 6.85; N 7.32
Этил 6-метил-4-(4-морфолинофенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин карбоксилат (2). 5,7 г (0,03) моль 4-морфолинобензалдегид, 3,9 г (0,03 моль) ацетоарке эфир^ 2,46 г (0,041 моль) тиомочевина, 6,5 г (0,032 моль) катализатор МпС14Н20 жэне 50 мл. ДМФА. Реакциялык коспаны 8-10 сагат кайнатады, реакциялык коспаны суык суга куйып ецдед^ пайда болган тунбаны CYзедi, сумен жуады, кептiрдi жэне этанолдан кайта кристалданды. Соцгы енiмнiц (2) шыгымы 8,6 г (80%) курайды. Балку температурасы 263 -2640С.
5-(4-морфолинофенил)-7-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а|пиримидин-6-карбон кышкылы этил эфир1 (3). 0,74 г (0,02 моль) этил 6-метил-4-(4-морфолинофенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинкарбоксилат (2), 0,23 г (0,021 моль) метил эфиршщ коспасы хлорсiрке кышкылы жэне 0,4 г (0,04 моль) триэтиламин 8 сагат бойы 10 мл абс. Толуолда кайнатты. Триэтиламин гидрохлоридiнiц тунбага тYCкен кристалдары CYзiлiп, аз мелшерде бензолмен жуылды, содан кейiн ол фильтратпен бiрiктiрiлiп, коспа буландырылды. ^алдык 0,75 г (56%) косылыс (3,23) алу Yшiн гексаннан кристалданды, ол бiрнеше кайта кристалданганнан кейiн алдымен 2-пропанол-гексан (1:1), содан кейiн таза 2-пропанол коспасынан тYзiледi. ашык коцыр тYCтi кристалды балку температурасы 146-147 °С.
^орытынды. 4-морфолинобензальдегид негiзiнде пиримидин жэне тиазол фрагменттерi бар биологиялык тургыдан ете перспективалы гетероциклдi косылыстар алынды.
ПАЙДАНЫЛГАН ЭДЕБИЕТТЕР Т1З1М1
1. Wipf P., Cunningham V. A solid phase protocol of the Biginellidihydropyrimidine synthesis suitable for combinatorial chemistry // Tetrahedron Lett. - 1995. - № 36.-Р. 7819.
2. Gupta R., Gupta A.K., Paul S., Kachroo P.L. Synthesis of 3,4-dihidropyrimidin-2(1H)-ones // Ind. Journal of Chem. Sect. B. - 1995. - № 34.- Р. 151.
3. Grover G.J., Dzwonczyk S., McMulltn D.M., Normadinam C.S., Moreland S.J. Pharmacologic Profile of the Dihydropyrimidine Calcium Channel Blockers SQ 32,547 and SQ 32,946 // Journal Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - № 26.- Р. 289.
4. Deshmukh M.B., Anbhule P.V., Jadhav S.D., Mali A.R., Jagtap S.S., Deshmukh S.A. An efficient, simple, one pot synthesis of dihidropyrimidine-2(1H)-ones using phosphorus pentoxide // Ind. Journal of Chem. Sect. B. -2007. - Vol. 46, № 9. - Р. 1545-1548.
5. Saini A., Kumar S., Sandhu J.S. Aluminium (III) halides mediated synthesis of 5-unsustituted 3,4-dihidropyrimidin-2(1H)-ones via three component Biginelli-like reaction // Ind. Journal of Chem. Sect. B. - 2007. - Vol.46, № 10. - Р. 1690-1694.
6. Ma J.J., Zang X.H., Zhou X., Wang C., Jing C.L., Li Q. One-pot synthesis of 3,4-dihidropyrimidin-2(1H)-ones catalyzed by acidic ionic liquid // Ind. Journal of Chem. Sect. B. - 2007. - Vol.46, № 12. - Р. 2045-2048.
7. Макаев Ф., Стынгач Е., Мунтяну В., Погребной С., Рыбковская З., Барба А. Новые катализаторы реакции Биджинелли // Журн. орган.химии. - 2007. - Т.43, Вып.№10. -С.1518-1520.
8. Pathak V.N., Gupta R., Varshney B. An efficient, inexpensive "Green Chemistry" route to multicomponent Biginelli condensation catalyzed by CuCl2.2H2O-HCl // Ind. Journal of Chem. Sect. B. - 2008. -Vol.47, № 3.-Р. 434-438.
9. Kundu S.K., Majee A., Hajra A. Environmentally benign aqueous zinc tetrafluoroborate-catalyzed one-pot Biginelli condensation at room temperature // Ind. Journal of Chem. Sect. B. -2009. - Vol.48B, № 3. - Р. 408-412.
10. Ramatchandiran N., Sumathi S., Buvaneswari G. Study of catalytic of ammonium dihydrogen orthophosphate in the synthesis of 3,4-dihidropyrimidin-2(1H)-one // Ind. Journal of Chem. Sect. B. - 2009. -Vol.48, № 6. - Р. 865-867.
11. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.:Химия, 1968. -820 с.
12. Дьяченко Е.В., Глухарева Т.В., Николаенко Е.Ф., Ткачев А.В., Моржерин Ю.Ю. трет-Амино-эффект в гетероциклической химии. Синтез гидрированных спиропроизводных хинолинов // Известия АН. Серия химическая. - 2004. - №6. - С. 1191-1193.
13. Фазылов С.Д., Хрусталев Д.П., Мулдахметов З.М., Болдашевский А.В. Реакции органического синтеза в условиях микроволнового облучения. - Караганда-Павлодар, 2010. - 304 с.
